对替加环素疗效及安全性评估的系统综述及荟萃分析-注解

1、为了进一步验证以上结果，本研究对所有替加环素相为了进一步验证以上结果，本研究对所有替加环素相关的随机临床对照研究进行荟萃分析关的随机临床对照研究进行荟萃分析警告警告FDA基于基于13项临床研究的汇总分析结果，提出了替项临床研究的汇总分析结果，提出了替加环素增加患者死亡风险的警告加环素增加患者死亡风险的警告该汇总研究纳入的患者共该汇总研究纳入的患者共7434例，患者感染类型包括复杂皮肤软组织例，患者感染类型包括复杂皮肤软组织感染感染(cSSSI)、复杂腹腔感染、复杂腹腔感染(cIAI)、社区获得性肺炎、社区获得性肺炎(CAP)、医院获、医院获得性肺炎得性肺炎(HAP)、呼吸机相关性肺炎、呼吸机相

2、关性肺炎(VAP)、耐药菌感染、耐药菌感染(RP)和糖尿和糖尿病足感染病足感染(DFI)研究显示，采用替加环素治疗的患者其死亡率高于对照组研究显示，采用替加环素治疗的患者其死亡率高于对照组(4.0%vs3.0%),而这种差异在而这种差异在HAP尤其是尤其是VAP患者中更为突出患者中更为突出(分别为分别为14.1%vs12.2%;19.1%vs12.3%)Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971研究目的：研究目的：对所有替加环素相关的随机临床对照研究的荟萃分析，对比替加环素治疗各种感染性疾对所有替加环素相关的随机临床对照研究

3、的荟萃分析，对比替加环素治疗各种感染性疾病的疗效和安全性病的疗效和安全性研究方法：研究方法：入选替加环素与其他抗菌药物治疗成人或儿童感染性疾病的随机对照研究，研究无语言入选替加环素与其他抗菌药物治疗成人或儿童感染性疾病的随机对照研究，研究无语言及时间限制，最后一次检索时间为及时间限制，最后一次检索时间为2010年年9月月主要研究终点：主要研究终点：30天死亡率天死亡率次要研究终点：临床治疗失败率、微生物学失败率、所有二重感染及细菌性二重感染的次要研究终点：临床治疗失败率、微生物学失败率、所有二重感染及细菌性二重感染的比例、导致细菌耐药的比例、不良事件发生率比例、导致细菌耐药的比例、不良事件发生

4、率(包括胰腺炎、凝血功能障碍、腹泻、艰包括胰腺炎、凝血功能障碍、腹泻、艰难梭菌相关性腹泻、肾脏和肝脏毒性难梭菌相关性腹泻、肾脏和肝脏毒性)以及因不良事件而停药的比例以及因不良事件而停药的比例统计分析：采用统计分析：采用X2和和I2检验对多个独立研究进行异质性检验，若异质性检验结果无统计检验对多个独立研究进行异质性检验，若异质性检验结果无统计学差异，则表示多个研究具有同质性。继而采用学差异，则表示多个研究具有同质性。继而采用MantelHaenszel固定效应模型进行合固定效应模型进行合并效应检验并效应检验Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 6

5、6: 19631971检索可能相关的研究检索可能相关的研究(n=565)研究待进一步评估研究待进一步评估(n=57)纳入荟萃分析的研究纳入荟萃分析的研究(14篇已发表文献，共篇已发表文献，共15项研究项研究)排除排除508项研究项研究非随机设计非随机设计无对照无对照研究内容不相关研究内容不相关排除排除43项研究项研究已发表的全文为非随机设计已发表的全文为非随机设计研究研究(n=4),会议记录摘要会议记录摘要(n=3)多次发表的文献多次发表的文献(n=11),仅仅发表摘要发表摘要(n=24)对比不合理对比不合理(n=1)Yahav D et al. J Antimicrob Chemother

6、2011; 66: 19631971研究研究感染类型感染类型对比药物对比药物患者例患者例数数医疗中医疗中心数心数治疗时间治疗时间(天天)随访时间随访时间(天天)加用其他抗加用其他抗菌药物菌药物Tanaseanu 2009CAP左氧氟沙星左氧氟沙星4346210.5 (714)15.5 (1021)5.6%, NSBergallo 2009CAP左氧氟沙星左氧氟沙星425548.5 (314)15 (723)5.6%, NSFomin 2005cIAI亚胺培南亚胺培南824949.5 (514)15.5 (130)3.4% , NSOliva 2005cIAI亚胺培南亚胺培南834969.5 (

7、514)15.5 (130)未报道未报道Babinchak 2009cIAI头孢曲松头孢曲松/甲甲硝唑硝唑473689 (414)19 (1028)未报道未报道Chen 2010cIAI亚胺培南亚胺培南203未知未知1424.5 (1237)未报道未报道Towfigh 2010cIAI头孢曲松头孢曲松/甲甲硝唑硝唑473539 (414)15.5 (1021)26.3%, NSBreedt 2005cSSSI万古霉素万古霉素/氨氨曲南曲南546659.5 (514)51 (1092)4.7%, NSCAP:社区获得性肺炎社区获得性肺炎; cIAI:复杂腹腔感染复杂腹腔感染;cSSSI:复杂皮肤

8、软组织感染；复杂皮肤软组织感染；NS:无指定药物无指定药物Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971研究研究感染类型感染类型对比药物对比药物患者患者例数例数医疗中医疗中心数心数治疗时间治疗时间(天天)随访时间随访时间(天天)加用其他抗加用其他抗菌药物菌药物SacXdanand 2005cSSSI万古霉素万古霉素/氨氨曲南曲南583899.5 (514)51 (1092)10.3%内内酰胺类，喹酰胺类，喹诺酮类诺酮类ORiordan 2009cSSSIdelafloxacin150149.5 (514)17.5 (1421)未

9、报道未报道McGovern2010cSSSI氨苄西林氨苄西林/舒舒巴坦或氨苄巴坦或氨苄西林西林/克拉维克拉维酸钾酸钾53119个国个国家家9 (414)19 (1028)未报道未报道Sabol 2009DFI骨髓炎骨髓炎厄他培南厄他培南1061未知未知2812未报道未报道Freire 2010HAP亚胺培南亚胺培南94513810.5 (714)15.5 (1021)39.6%头孢头孢他啶他啶Florescu 2008MRSA感染感染万古霉素万古霉素1575017.5 (728)24.5 (1237)未报道未报道Florescu 2008VRE感染感染利奈唑胺利奈唑胺155017.5 (728

10、)24.5 (1237)未报道未报道MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌; VRE:耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌;DFI:糖尿病足感染糖尿病足感染;HAP:医院获得性肺炎医院获得性肺炎Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971研究研究替加环素替加环素对照组对照组权重权重RR, 95% CIcSSSIBreedt 20051/2740/2690.4%2.95 0.12, 71.99McGovern 20106/2685/2634.5%1.18 0.36, 3.81ORiordan 2009_未评估未评

11、估SacXdanand 20055/2921/2810.9%4.81 0.57, 40.93亚群分析亚群分析(95% CI)12/8346/8135.8%1.88 0.73, 4.82异质性检验：异质性检验：X2 = 1.42, df = 2 (P = 0.49); I2 = 0%;合并效应检验：合并效应检验：Z = 1.31 (P = 0.19)cIAIBabinchak 200913/23211/2359.7%1.20 0.55, 2.62Chen 20101/970/1020.4%3.15 0.13, 76.48Fomin 20057/4045/4134.4%1.43 0.46, 4.4

12、7Oliva 200517/41312/41210.6%1.41 0.68, 2.92Towfigh 20104/2363/2312.7%1.31 0.30, 5.77亚群分析亚群分析(95% CI)42/138231/139327.8%1.36 0.86, 2.13异质性检验：异质性检验：X2 = 0.39, df = 4 (P = 0.98); I2 = 0%;合并效应检验：合并效应检验：Z = 1.32 (P = 0.19)利于对照组利于对照组利于替加环素利于替加环素Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971研究研究替

13、加环素替加环素对照组对照组权重权重RR, 95% CIDFISabol 20097/5533/5082.8%2.14 0.56, 8.24亚群分析亚群分析(95% CI)7/5533/5082.8%2.14 0.56, 8.24异质性检验：不适用异质性检验：不适用;合并效应检验：合并效应检验：合并效应检验：合并效应检验： Z = 1.11 (P = 0.27)CAPBergallo 20095/2086/2105.3%0.84 0.26, 2.71Tanaseanu 20097/2165/2124.5%1.37 0.44, 4.26亚群分析亚群分析(95% CI)12/42411/4229.8

14、%1.09 0.48, 2.43异质性检验：异质性检验：X2 = 0.35, df = 1 (P = 0.56); I2 = 0%；合并效应检验：；合并效应检验： Z = 0.20 (P = 0.84)HAPFreire 201066/46757/46750.5%1.16 0.83, 1.61亚群分析亚群分析(95% CI)66/467 57/46750.5%1.16 0.83, 1.61异质性检验：不适用异质性检验：不适用;合并效应检验：合并效应检验： Z = 0.87 (P = 0.38)利于对照组利于对照组利于替加环素利于替加环素Yahav D et al. J Antimicrob C

15、hemother 2011; 66: 19631971研究研究替加环素替加环素对照组对照组RR, 95% CIMRSA/VRE感染感染Florescu 20085/110/40.6%4.58 0.31, 68.24Florescu 20086/1172/392.7%1.00 0.21, 4.75亚群分析亚群分析(95% CI)11/1282/433.3%1.68 0.46, 6.12异质性检验：异质性检验：X2 = 0.96, df = 1 (P = 0.33); I2 = 0%；合并效应检验：；合并效应检验： Z = 0.79 (P = 0.43)利于对照组利于对照组利于替加环素利于替加环素

16、Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971感染类型感染类型替加环素替加环素对照组对照组权重权重RR, 95% CIcSSSI12/8346/8135.8%1.88 0.73, 4.82cIAI42/138231/139327.8%1.36 0.86, 2.13DFI7/5533/5082.8%2.14 0.56, 8.24CAP12/42411/4229.8%1.09 0.48, 2.43HAP66/467 57/46750.5%1.16 0.83, 1.61MRSA/VRE感染感染11/1282/433.3%1.68 0.

17、46, 6.12汇总分析汇总分析150/3788110/3646100.0%1.29 1.02, 1.64异质性检验：异质性检验：X2 = 4.60, df =13(P = 0.98); I2 = 0%；合并效应检验：合并效应检验： Z = 2.13 (P = 0.03)利于对照组利于对照组利于替加环素利于替加环素汇总分析显示：与对照组相比，替加环素显著增加患者死亡风险汇总分析显示：与对照组相比，替加环素显著增加患者死亡风险Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971 研究显示，与对照组相比，替加环素显著增加患者死亡风险。此研

18、究显示，与对照组相比，替加环素显著增加患者死亡风险。此研究结果与研究结果与FDA发表的数据一致发表的数据一致 研究者认为，替加环素显著增加患者死亡率的原因主要为其较低研究者认为，替加环素显著增加患者死亡率的原因主要为其较低的临床疗效而不是致死性不良事件的发生率的临床疗效而不是致死性不良事件的发生率Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971研究数研究数患者人群患者人群患者例数患者例数RR(95%CI)12项研究项研究c-mITT人群人群6157例例1.16(1.06-1.27)异质性检验：异质性检验：X2 = 8.42, df

19、 = 11 (P = 0.68); I2 = 0%；13项研究项研究CE人群人群5554例例1.13(1.01-1.27)异质性检验：异质性检验：X2 = 15.04, df = 12 (P = 0.24); I2 = 20%；c-mITT人群人群:临床修订意向治疗人群，即符合疾病入选标准且至少接受一次受试药物治疗的患者；临床修订意向治疗人群，即符合疾病入选标准且至少接受一次受试药物治疗的患者；CE:临床可评估人群临床可评估人群对对c-mITT和和CE人群分析显示：替加环素显著增加患者临床治疗失败率人群分析显示：替加环素显著增加患者临床治疗失败率Yahav D et al. J Antimic

20、rob Chemother 2011; 66: 19631971感染类型感染类型研究数研究数患者人群患者人群RR(95%CI)cIAIs4项研究项研究c-mITT人群人群1.19(1.021.39)DFI1项研究项研究c-mITT人群人群1.29(1.041.61)cSSSIs2项研究项研究c-mITT人群人群1.11(0.871.2)CAP2项研究项研究c-mITT人群人群0.94(0.711.24)HAP1项研究项研究c-mITT人群人群1.17(0.971.41)对对c-mITT人群分析显示，替加环素显著增加人群分析显示，替加环素显著增加cIAIs和和DFI患者治疗失败率患者治疗失败率Y

21、ahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971患者亚群患者亚群研究数研究数RR(95%CI)菌血症菌血症11项研究项研究0.83(0.501.39)APACHE II评分评分155项研究项研究1.26(0.891.77)G-菌感染菌感染9项研究项研究1.21(1.01.47)G+菌感染菌感染2项研究项研究1.22(0.692.16)替加环素显著增加替加环素显著增加G-菌感染患者治疗失败率菌感染患者治疗失败率Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971 研究显示，与

22、对照组相比，替加环素显著增加患者治疗失败率研究显示，与对照组相比，替加环素显著增加患者治疗失败率 研究者认为，影响替加环素临床疗效的原因包括：研究者认为，影响替加环素临床疗效的原因包括：替加环素的抗菌活性主要显示为抑制细菌生长替加环素的抗菌活性主要显示为抑制细菌生长替加环素在体内的分布容积大，从而影响了药物在组织中的分布浓度。有报道显替加环素在体内的分布容积大，从而影响了药物在组织中的分布浓度。有报道显示，替加环素在血液、肺上皮细胞衬液以及骨组织中的浓度较低。因此，替加环示，替加环素在血液、肺上皮细胞衬液以及骨组织中的浓度较低。因此，替加环素治疗肺炎以及素治疗肺炎以及DFI的疗效可能不佳的疗效

23、可能不佳替加环素对部分替加环素对部分G-菌天然耐药，因此，替加环素能否有效治疗多重耐药菌天然耐药，因此，替加环素能否有效治疗多重耐药G-菌感染菌感染一直存在争议一直存在争议Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971研究数研究数nRR(95%CI)3项研究项研究2576例患者例患者7.01(1.2738.66)Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971与对照组相比，替加环素组患者出现败血性休克的比例明显增加与对照组相比，替加环素组患者出现败血性休克的比例明显

24、增加 由于替加环素在血液中的浓度较低，对于替加环素由于替加环素在血液中的浓度较低，对于替加环素能否有效治疗菌血症一直存在争议能否有效治疗菌血症一直存在争议 本研究中虽然未显示替加环素增加菌血症患者死亡本研究中虽然未显示替加环素增加菌血症患者死亡率，但败血性休克患者的比例却明显增加率，但败血性休克患者的比例却明显增加异质性检验：无显著差异异质性检验：无显著差异研究数研究数nRR(95%CI)12项研究项研究3313例患者例患者1.13(0.991.30)9项研究项研究3627株病原体株病原体1.11(0.971.27)对患者或病原体微生物学评估显示：替加环素增加微生物学治疗失败率对患者或病原体微

25、生物学评估显示：替加环素增加微生物学治疗失败率Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971异质性检验：均无显著差异异质性检验：均无显著差异感染类型感染类型RR(95%CI)二重感染二重感染1.41(1.191.66)细菌性二重感染细菌性二重感染2.61(1.225.59)随访期间，替加环素组患者出现二重感染的比例显著增加随访期间，替加环素组患者出现二重感染的比例显著增加Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971异质性检验：均无显著差异异质性检验：均无显著差异

26、二重感染是抗菌药物应用过程中出现的新感染。在正常情况下，人体寄殖菌群维持平衡二重感染是抗菌药物应用过程中出现的新感染。在正常情况下，人体寄殖菌群维持平衡状态，当较长时间应用广谱抗菌药物后，敏感菌群受到抑制而未被抑制的菌群则大量繁状态，当较长时间应用广谱抗菌药物后，敏感菌群受到抑制而未被抑制的菌群则大量繁殖，从而引发二重感染殖，从而引发二重感染本研究显示，相比其他广谱抗菌药物，替加环素引发的二重感染更高本研究显示，相比其他广谱抗菌药物，替加环素引发的二重感染更高感染类型感染类型研究数研究数患者例数患者例数RR(95%CI)异质性检验异质性检验不良事件发不良事件发生率生率14项研究项研究7053例

27、患者例患者1.11(1.081.14)差异具有显著性差异具有显著性严重不良事严重不良事件发生率件发生率13项研究项研究6480例患者例患者1.11(0.991.24)，差异无显著性差异无显著性无显著差异无显著差异因不良事件因不良事件而停药而停药14项研究项研究7053例患者例患者1.31(1.091.58)无显著差异无显著差异Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971异质性检验：不良事件发生率的异质性分析具有显著差异，其他无显著差异异质性检验：不良事件发生率的异质性分析具有显著差异，其他无显著差异不良事件不良事件替加环素替加环素对照组对照组RR (95% CI)急性胰腺炎急性胰腺炎未报道未报道未报道未报道淀粉酶升高淀粉酶升高42/181420/17702.07 (1.233.45)静脉血栓形成静脉血栓形成20/11886/11132.88 (1.246.68)动脉血栓形成动脉血栓形成9/10216/9741.42 (0.513.99)出血出血9/127914/12840.71 (0.331.53)肝