血液科IA流行病学和诊疗面临的挑战

1、12021/4/26侵袭性曲霉病（IA）概述 侵袭性曲霉病（IA）属于侵袭性真菌病（IFD）的一种，系指曲霉菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致组织损伤及炎症反应的疾病。 IA是一种严重的感染性疾病，主要累及肺，且也可侵犯其他器官。 IA的患者人群：急性白血病/骨髓增生异常综合征患者、异基因造血干细胞移植（HSCT）受者等1. 中华内科杂志. 2013;52(8):704-709.2. 胡炯. 上海医药. 2014;35(9):11-14.3. 陈晨, 等. 医学研究生学报. 2015;28(9):944-948高发性危重性隐蔽性22021/4/26血液科IA发病率高达58%，死

2、亡率高达42%*IFI：侵袭性真菌感染恶性血液病患者中IFI的发病率和IFI相关死亡率（538例确诊或临床诊断IFI患者的致病菌分析及相关死亡率）1990-2003年在意大利18个血液中心进行的回顾性队列研究，其包括11802名新诊断的恶性血液病患者：急性白血病（髓性：n=3012，淋巴性：n=1173）、慢性白血病（髓性：n=596，淋巴性：n=1104 ）、淋巴瘤（霍奇金氏：n=844，非霍奇金氏：n=3457）、多发性骨髓瘤（n=1616）曲霉菌曲霉菌 10 20 30 40 50 60 70 706050403020100百分比（%所有 IFI*）发病率 58%死亡率 42%念珠菌发病

3、率 33%死亡率 33%归因死亡率（%）镰刀菌接合菌4. Pagano L, Haematologica. 2006 Aug;91(8):1068-75.32021/4/26IA在血液系统疾病中的发生率逐年增加来自美国MD Anderson医院1989-2003年恶性血液病患者IFD的1027例尸检结果显示，2003年曲霉菌的感染发生率由10年前的16%增加至19%。（1989-1993：n=466；1994-1998：n=283；1999-2003：n=268）1989-1993年, 曲霉菌, 16%1989-1993年, 念珠菌, 13%1994-1998年, 曲霉菌, 19%1994-1

4、998年, 念珠菌, 10%1999-2003年, 曲霉菌, 19%1999-2003年, 念珠菌, 9%0%2%4%6%8%10%12%14%16%18%20%曲霉菌念珠菌1989-1993年1994-1998年1999-2003年19%16%19%13%10%9%感染发生率5. Chamilos G, et al. Haematologica. 2006;91(7):986-9.42021/4/26但临床中IA的治疗常常面临“两难”晚早低高及时性精准性目标治疗精准度高不够及时l 真菌培养耗时较长，敏感性和特异性也不够1l 组织病理活检也因病情危重，难以广泛开展1经验治疗治疗提前但缺乏精准l

5、 经验性治疗是在缺乏有效诊断工具及治疗药物情况下产生的2l 以缺乏特异性的持续发热作为起始标志26. 翁心华, 等. 中华内科杂志. 2013;52(8):634-635.7. Aqrawal S, et al. J Antimicrob Chemother. 2011;66.52021/4/26诊断驱动治疗可同时兼顾精准性和及时性1. 中华内科杂志. 2013;52(8):704-709.驱动诊断 治疗精准性及时性62021/4/262017年血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准和治疗原则（第五次修订版）进一步明确了诊断驱动治疗的概念1,2血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准和治

6、疗原则（第五次修订版）无临床感染症状或广谱抗菌药物治疗无效的持续性粒缺发热+IFD微生物学标志：如GM/G试验阳性IFD影像学标志：如肺部影像学检查提示IFD相关影像学改变+尚未达到确诊或临床诊断诊断驱动治疗优点：避免单纯依据发热而进行的经验性抗真菌治疗的 过度应用、尽早开展抗真菌治疗以保证疗效1IFD：侵袭性真菌病或1. 中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志, 2017;56(6): 453-459.2. 胡炯. 上海医药. 2014;35(9):11-1472021/4/26诊断驱动治疗同时兼顾及时性与精准性1,3晚早低高及时性精准性l 根据微生物学相关敏感标志（如GM/G试验阳性等）

7、可尽早开展抗真菌治疗以保证疗效1l 诊断驱动治疗启动抗真菌治疗的时机早于目标治疗1l 诊断驱动治疗策略的原理是精准和快速的评估侵袭性霉菌病的可能性，只有存在疾病证据 （发热以外）的患者给予治疗3诊断驱动治疗目标治疗经验治疗GM试验：半乳甘露聚糖抗原检测；G试验：1-3-D葡聚糖检测1. 中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志, 2017;56(6): 453-459.3. Aqrawal S, et al. J Antimicrob Chemother. 2011;66 Suppl 1: i4553.82021/4/26肺部CT是诊断驱动治疗策略中重要的诊断手段4l 肺部是侵袭性曲霉病最主要

8、的感染部位，占所有感染部位的80%以上6l 高分辨率CT（HRCT）能够显示次级肺小叶水平的病变，因此被认为在病变细节的识别上几乎接近病理学7l 肺部CT征象是中性粒细胞减少患者感染的最早表现，拟诊、临床诊断或确诊侵袭性曲霉病的首个征象是早期CT扫描新出现的浸润影8l HRCT检查应整合入持续性发热待查患者的管理流程4l 在疑似侵袭性霉菌病诊断中，肺部CT检查已被广泛应用3肺部CT同时具有可靠性和可行性53. Aqrawal S, et al. J Antimicrob Chemother. 2011;66 Suppl 1: i45534. Morrissey CO. Intern Med J

9、. 2008;38(6b):477-95.5. de Pauw BE. Clin Infect Dis. 2005;41(9):1251-1253.6. Steinbach WJ. J Infect. 2012;65(5):453-64.7. 何礼贤. 临床肺科杂志. 2010;15(1):1-48. Weisser M. Clin Infect Dis. 2005;41(8):1143-992021/4/26CT的特征和非特征性改变均可提示罹患曲霉感染的可能9销售额, 第一季度, 33.60%销售额, 第二季度, 66.40%66.4%33.6%CT的特征性改变 致密、边界清楚病灶，伴或不伴

10、晕征 空气新月征 空洞形成CT的非特征性改变 实变 毛玻璃浸润 胸腔积液非特征性改变的患者中有26例后续复查了肺部CT，其中42.3%患者变为特征性改变2003年1月-2009年12月，巴西某转诊癌症研究所的125例侵袭性曲霉病感染病理评估：根据EORTC-MSG诊断标准，分为确诊或临床诊断的侵袭性曲霉感染（对照组，N=83）及非特征性临床或影像学表现的临床诊断侵袭性曲霉感染（病例组，N=42）。后者与前者不同，尽管存在肺浸润，有浸润性曲霉菌感染的表现，但不满足EORTC-MSG的侵袭性曲霉病诊断标准。9. Nucci M. Clin Infect Dis. 2010 Dec 1;51(11)

11、:1273-80.102021/4/269、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。22.3.2822.3.28Monday, March 28, 202210、低头要有勇气，抬头要有低气。21:10:5021:10:5021:103/28/2022 9:10:50 PM11、人总是珍惜为得到。22.3.2821:10:5021:10Mar-2228-Mar-2212、人乱于心，不宽余请。21:10:5021:10:5021:10Monday, March 28, 202213、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。22.3.2822.3.2821:10:5021:10:50March 28, 202

12、214、抱最大的希望，作最大的努力。2022年3月28日星期一下午9时10分50秒21:10:5022.3.2815、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。2022年3月下午9时10分22.3.2821:10March 28, 202216、业余生活要有意义，不要越轨。2022年3月28日星期一21时10分50秒21:10:5028 March 202217、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。下午9时10分50秒下午9时10分21:10:5022.3.282017中国指南（血液病/恶性肿瘤患者IFD的诊断标准和治疗原则）CT的特征和非特异性改变均可驱动临床抗真菌治疗2,10无或非特征性临床或

13、影像学改变特征性临床或影像学改变（如胸部CT：致密、边界清楚病灶、伴或不伴晕症；空气新月征和空洞形成）临床、影像学特征GM/G试验阴性阴性或阳性阴性阳性未确定拟诊临床诊断诊断级别抗真菌治疗诊断驱动治疗目标治疗PCR：聚合酶链反应1. 中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志, 2017;56(6): 453-459.2. 胡炯. 上海医药. 2014;35(9):11-1410. 胡炯. 中华内科杂志. 2013;52(8):710-7112宿主因素阳性阴性确诊IFD微生物学标准122021/4/26早期常规进行CT检查显著缩短IPA诊断时间，降低死亡率11法国某医院对37名血液病患者进行的回

14、顾性研究：其中23名组织学证实，另有14名临床诊断为侵袭性肺曲霉病。该医院在1991年10月以后，对肺部X线检查有浸润表现的中性粒细胞缺乏伴发热患者全部早期进行肺部CT检查，比较不同诊断策略对患者生存率的影响。86420首次诊断IPA的时间（天）非常规进行CT检查（1991年前）常规进行CT检查（1991年后）7天1.9天早期常规进行CT检查显著缩短IPA的诊断时间6050403020100因IPA死亡的患者比例（%）非常规进行CT检查（1991年前）常规进行CT检查（1991年后）50%16.7%早期常规进行CT检查显著降低IPA的死亡率*IPA（Invasive pulmonary asp

15、ergillosis）：侵袭性肺曲霉病P=0.01P=0.0411. Caillot BD. J Clin Oncol. 1997 Jan;15(1):139-47.132021/4/26伏立康唑：国内外指南一致推荐的治疗IA的首选用药1-81. 中华内科杂志. 2013;52(8):704-709.2. Mousset S, et al. Ann Hematol. 2014;93(1):13-32. 3. Walsh TJ, et al. Clin Infect Dis. 2008;46(3):327-60.4. ECIL-3. Herbrecht R, et al. 2009.2008 2

16、009 2013 2014 2016 2017 IDSA曲霉病治疗临床实践指南3热病抗微生物治疗指南（第43版）5IDSA曲霉病治疗临床实践指南6德国血液病和肿瘤协会感染性疾病工作组癌症患者侵袭性真菌感染治疗指南2欧洲白血病感染会议ECIL-3白血病患者抗真菌治疗指南更新4中国侵袭性真菌感染工作组白血病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准和治疗原则（第4次修订版）15. 桑福德. 抗微生物治疗指南（第43版）.6. IDSA. Patterson TF, et al. Clin Infect Dis. 2016;63(4):e1-e60.7.中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志, 2017

17、;56(6): 453-459.8. ECIL-6. Tissot F, et al. Haematologica. 2017;102(3): 433-444.欧洲白血病感染会议ECIL-6白血病患者抗真菌治疗指南更新8中国侵袭性真菌感染工作组血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第五次修订版）7142021/4/26威凡：在肺泡上皮衬液有较高的穿透率9肺组织的药物浓度/血浆药物浓度（穿透率）威凡911*伊曲康唑100.92.4卡泊芬净111*：肺泡上皮衬液药物浓度/血浆药物浓度9. Capitano B, et al. Antimicrob Agents Chemother.

18、 2006;50(5):1878-80.10. Grant SM, et al. Drugs. 1989;37(3):310-44.11 Keating GM, et al. Drugs. 2001;61(8):1121-9.12. Crandon JL, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(12):5102-7. 肺泡上皮衬液穿透率=肺泡上皮衬液药物浓度/血浆药物浓度12152021/4/26伏立康唑：有效治疗恶性血液病患者侵袭性真菌感染一项在中国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所血液病医院进行的研究：69例血液病（其中17例接受过造血

19、干细胞移植治疗）并发IFI的患者，给予伏立康唑为主的抗真菌治疗，从临床表现、影像学和病原学等三方面综合评价疗效。伏立康唑治疗中国血液病患者IFI有效率高达67.3%1313. 黄勇, 等. 中国感染与化疗杂志. 2008;8(3):190-194.806040200治疗有效率（%）伏立康唑67.3%162021/4/26伏立康唑：有效治疗恶性血液病患者侵袭性曲霉病一项全球多中心随机、非盲法研究，共计纳入277名侵袭性曲霉病患者，伏立康唑组144名，恶性血液病患者占82%；两性霉素B组133名，恶性血液病患者占85.7%，比较两组治疗侵袭性曲霉病的临床疗效及耐受性。伏立康唑组与两性霉素B组相比显

20、著提高临床治疗有效率1414. Herbrecht R, et al. N Engl J Med. 2002;347(6):408-15.6040200治疗有效率（%）伏立康唑组两性霉素B组52.8%31.6%P0.05172021/4/26伏立康唑：显著提高恶性血液病患者侵袭性曲霉病的生存率15. Nivoix Y. et al. Clin Infect Dis. 2008;47(9):1176-84.法国一项回顾性研究：分析了1997年2月至2006年4月，在肿瘤-血液科住院或因癌症在ICU住院的385名临床诊断或确诊的侵袭性曲霉病患者，应用抗真菌药物治疗12周的总体生存率。Amb d：两

21、性霉素B-脱氧胆酸L-AmB：两性霉素B脂质体生存率（%）时间（周）P=0.016伏立康唑69.4%其他49%Amb d 47.2%L-Amb 47.1%182021/4/26总结国内外指南推荐伏立康唑为IA的初始治疗首选用药1-8伏立康唑具有较高的肺泡上皮衬液穿透率9-12伏立康唑可有效治疗恶性血液病患者侵袭性曲霉病，并显著提高生存率13-151. 中华内科杂志. 2013;52(8):704-709.2. Mousset S, et al. Ann Hematol. 2014;93(1):13-32. 3. Walsh TJ, et al. Clin Infect Dis. 2008;46

22、(3):327-60.4. ECIL3. Herbrecht R, et al. 2009.5. 桑福德. 抗微生物治疗指南（第43版）.6. IDSA. Patterson TF, et al. Clin Infect Dis. 2016;63(4):e1-e60.7.中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志, 2017;56(6): 453-459.8. ECIL-6. Tissot F, et al. Haematologica. 2017;102(3): 433-444.9. Capitano B, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50(5):1878-80.10. Grant SM, et al. Drugs. 1989;37(3):310-44.11. Keating GM, et al. Drugs. 2001;61(8):1121-9.12. Crandon JL, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(12):5102-7. 13. 黄勇, 等. 中国感染与化疗杂志. 2008;8(3):190-194.14. Herbrec