重视非PCI冠心病患者的他汀治疗

1、重视非重视非PCI冠心病患者的他汀治疗冠心病患者的他汀治疗 浙江大学附属第一医院浙江大学附属第一医院 张芙荣张芙荣尽管尽管PCI广泛用于冠心病治疗，广泛用于冠心病治疗，仍有很多冠心病患者无法接受仍有很多冠心病患者无法接受PCIn病变严重或弥漫，无法手术病变严重或弥漫，无法手术n存在手术禁忌症存在手术禁忌症n顽固性心绞痛顽固性心绞痛n冠心病晚期患者冠心病晚期患者n病人拒绝病人拒绝PCIn他汀在非他汀在非PCI冠心病患者中发挥重要作用冠心病患者中发挥重要作用n他汀治疗有助于控制缺血症状他汀治疗有助于控制缺血症状n他汀治疗有助于改善远期预后他汀治疗有助于改善远期预后心肌缺血症状：心肌缺血症状：困扰非

2、困扰非PCI冠心病患者的常见问题冠心病患者的常见问题nPCI可以帮助可以帮助CHD患者解除心绞痛和患者解除心绞痛和活动受限等心肌缺血症状活动受限等心肌缺血症状n非非PCI CHD患者虽然有多种抗心肌缺患者虽然有多种抗心肌缺血药物帮助缓解症状，但依然经常受血药物帮助缓解症状，但依然经常受到心绞痛等缺血症状困扰到心绞痛等缺血症状困扰早期随机对照研究，评估早期随机对照研究，评估短期强化阿托伐他汀短期强化阿托伐他汀治疗能否缓解非治疗能否缓解非PCI冠心病患者心肌缺血症状冠心病患者心肌缺血症状Am J Med. 2003;114:445453入选患者（入选患者（n=60）非非PCI CHD患者患者常规治

3、疗组常规治疗组(LDL-C116mg/dl)强化治疗组强化治疗组(阿托伐他汀阿托伐他汀20mg/日为起始剂量，日为起始剂量，滴定至滴定至LDL-C77mg/dl，最大可，最大可用至用至80mg/日日)开放、随机、对照研究开放、随机、对照研究12周周评估多巴酚丁胺超声心动图测得的心肌评估多巴酚丁胺超声心动图测得的心肌缺血、血管功能（肱动脉反应）、动粥缺血、血管功能（肱动脉反应）、动粥负担（负担（CIMT）和问卷测得的症状状态）和问卷测得的症状状态短期阿托伐他汀强化治疗短期阿托伐他汀强化治疗显著减少非显著减少非PCI CHD患者平均心肌缺血节段数目患者平均心肌缺血节段数目平均心肌缺血节段数目平均心

4、肌缺血节段数目*P=0.04Am J Med. 2003;114:445453*多巴酚丁胺诱导的超声心动图测得的心肌缺血节段短期阿托伐他汀强化治疗短期阿托伐他汀强化治疗使患者自述的体力活动受限得到显著改善使患者自述的体力活动受限得到显著改善体力活动受限问卷得分体力活动受限问卷得分*P=0.03* 分值在0100之间，分值越高代表功能水平越高Am J Med. 2003;114:445453European Heart Journal Advance Access published May 21, 20102010最新最新DUAAL研究再次以研究再次以严谨的严谨的对照设计对照设计评估评估强化阿

5、托伐他汀强化阿托伐他汀治疗对治疗对心肌缺血心肌缺血的影响的影响入选患者：入选患者：稳定型心绞痛稳定型心绞痛N=331 主要终点：治疗主要终点：治疗26周周48小时小时AECG（动态心电图）监测的（动态心电图）监测的短暂性心肌缺血发作次数短暂性心肌缺血发作次数10505.00.00.0缺血性事件次数缺血性事件次数(中位数中位数, 25-75%百分位百分位)*P0.001，与基线相比基线18周26周DUAAL主要结果主要结果(客观依据客观依据:AECG监测结果监测结果)：阿托伐他汀组比用药前显著减少缺血事件次数阿托伐他汀组比用药前显著减少缺血事件次数European Heart Journal A

6、dvance Access published May 21, 20105平均缺血事件次数平均缺血事件次数总缺血持续时间总缺血持续时间缺血事件消失患者比例缺血事件消失患者比例75%66%50%European Heart Journal Advance Access published May 21, 2010阿托伐他汀在常规抗缺血治疗基础上阿托伐他汀在常规抗缺血治疗基础上辅助减少短暂性心肌缺血发作辅助减少短暂性心肌缺血发作(AECG监测结果监测结果)加用阿托伐他汀加用阿托伐他汀更好地改善患者更好地改善患者生活质量生活质量平均每周心绞痛发作次数02345614.61.61.2*基线18周26周

7、*P0.001，与基线相比DUAAL研究随机双盲的患者日记（主观症状）：研究随机双盲的患者日记（主观症状）：阿托伐他汀显著减少患者自述的心绞痛发作次数阿托伐他汀显著减少患者自述的心绞痛发作次数European Heart Journal Advance Access published May 21, 20102010年年SFDA批准立普妥批准立普妥可直接用于冠心病患者以可直接用于冠心病患者以降低心绞痛风险降低心绞痛风险冠心病患者心肌缺血发作的主要机制：冠心病患者心肌缺血发作的主要机制：动脉粥样硬化基础上的冠脉痉挛收缩动脉粥样硬化基础上的冠脉痉挛收缩European Heart Journal

8、 (1997) 18, 1853-1859Circulation 1986; 73: 865-76.p 正常血管，运动后和服用硝酸甘油后，管腔容积增大l 狭窄血管，运动后管腔容积缩小，服用硝酸甘油后，管腔容积得到恢复12名典型心绞痛患者，心导管过程中进行仰卧位踏车试验，运动达最大负荷后名典型心绞痛患者，心导管过程中进行仰卧位踏车试验，运动达最大负荷后给予舌下含服硝酸甘油，进行双源冠脉冠脉造影评估血管反应给予舌下含服硝酸甘油，进行双源冠脉冠脉造影评估血管反应这提示冠脉狭窄基础上的血管收缩这提示冠脉狭窄基础上的血管收缩是心绞痛患者活动过程中出血心肌缺血的重要机制。是心绞痛患者活动过程中出血心肌缺血

9、的重要机制。17515012510075管腔容积变化百分比管腔容积变化百分比(%)50静息静息运动运动2 min 最大运动量最大运动量硝酸甘油舌下含服硝酸甘油舌下含服阿托伐他汀抗心肌缺血：阿托伐他汀抗心肌缺血：与多效性作用有关与多效性作用有关如此快速的获益似乎如此快速的获益似乎不是依赖于动脉狭窄的良不是依赖于动脉狭窄的良性重建性重建，同时，同时与与 LDL-C 的降低程度也无关的降低程度也无关European Heart Journal Advance Access published May 21, 2010已知他汀能够已知他汀能够降低血管炎症和氧化应激降低血管炎症和氧化应激，改善内改善内皮

10、功能皮功能。这些作用可能有助于调整冠脉血流，因。这些作用可能有助于调整冠脉血流，因为冠脉血流异常会引起短暂性心肌缺血。为冠脉血流异常会引起短暂性心肌缺血。早期随机对照研究中，短期阿托伐他汀治疗早期随机对照研究中，短期阿托伐他汀治疗改善心肌缺血与其改善内皮功能有关改善心肌缺血与其改善内皮功能有关阿托伐他汀使血流介导的血管舒张得到显著改善阿托伐他汀使血流介导的血管舒张得到显著改善P=0.004血流介导的血管舒张百分比血流介导的血管舒张百分比* 正常为7%Am J Med. 2003;114:445453DUAAL证实：证实：阿托伐他汀抗缺血作用与抗炎作用有关阿托伐他汀抗缺血作用与抗炎作用有关阿托伐

11、他汀减少阿托伐他汀减少TMI与与CRP降低正相关降低正相关European Heart Journal Advance Access published May 21, 2010TMI发作次数自基线改变发作次数自基线改变Hs-CRP 水平自基线改变水平自基线改变(mg/L)Fichtlscherer S. et al. Circulation 2000;102;1000r=-0.46P=0.001012345020406080CRP水平（mg/dL）乙酰胆碱诱导的前臂血流（乙酰胆碱诱导的前臂血流（AUC）男性男性 (N=60)：稳定性心绞痛：稳定性心绞痛 (N=26)ACS发作发作5天内的患者

12、天内的患者(N=34)CRP水平增高可抑制血管舒张，降低血流量水平增高可抑制血管舒张，降低血流量 他汀多种多效性作用的获益，是他汀多种多效性作用的获益，是改善内皮改善内皮功能功能和和降低炎症反应降低炎症反应的共同结果。的共同结果。Vascular Health and Risk Management 2007:3(5);567-577综上所述：他汀改善心肌缺血，抗炎症和改善综上所述：他汀改善心肌缺血，抗炎症和改善内皮功能可能同时参与内皮功能可能同时参与他汀在非他汀在非PCI冠心病患者中发挥重要作用冠心病患者中发挥重要作用n他汀治疗有助于控制缺血症状他汀治疗有助于控制缺血症状n他汀治疗有助于改善

13、远期预后他汀治疗有助于改善远期预后他汀改善冠心病患者远期预后他汀改善冠心病患者远期预后已是不争的事实已是不争的事实美国美国Cleveland Clinic中心心脏病学专家中心心脏病学专家Topol EJ. N Engl J Med , 2004: April 8；350：1562-1564 现有证据支持现有证据支持冠心病患者他汀治疗要早、严、长冠心病患者他汀治疗要早、严、长早严长MIRACLPROVE ITTNTIDEALPROVE ITTNTIDEAL冠心病患者强化他汀治疗已成潮流冠心病患者强化他汀治疗已成潮流多项研究一致证实：多项研究一致证实：强化他汀强化他汀 vs. 标准他汀更多获益标准

14、他汀更多获益2006荟萃分析：入选CHD或ACS至少1000例以上病例，评估强化他汀 vs. 标准他汀治疗的研究共4项，患者数27,548国内外指南一致推荐国内外指南一致推荐冠心病患者应强化他汀治疗冠心病患者应强化他汀治疗中国成人血脂异常防治指南中国成人血脂异常防治指南(2007)中国稳定性心绞痛防治指南中国稳定性心绞痛防治指南(2007)中国急性中国急性ST段抬高型心肌梗死诊断段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南（和治疗指南（2010）不稳定性心绞痛和非不稳定性心绞痛和非ST 段抬高心肌段抬高心肌梗死诊断与治疗指南（梗死诊断与治疗指南（2007）NCEP ATPIIIACC/AHASTE和和NST

15、E的的MI患者执患者执行概要行概要(2008)ACC/AHA冠心病二级预防指南冠心病二级预防指南（2006）欧洲稳定性心绞痛防治指南（欧洲稳定性心绞痛防治指南（2006）J Am Coll Cardiol 2006;48:43845风险降低风险降低高剂量更好高剂量更好高剂量更差高剂量更差非非PCI冠心病患者强化他汀治疗冠心病患者强化他汀治疗究竟要多究竟要多“早早”？The sooner，the better！ACS患者常常有多个不稳定斑块患者常常有多个不稳定斑块血管造影和IVUS显示的典型的多个不稳定斑块。罪犯血管为左前降支的堵塞部分（A. 箭头所指为管腔）；IVUS 在（B）和（ C）又发现

16、2个破裂斑块。 Rioufol et al, Circulation 2002; 106: 804-808.ACS患者需要尽早强化他汀治疗，患者需要尽早强化他汀治疗，以以“冷却斑块冷却斑块” ACS患者患者30天死亡率、心梗复发或心绞痛加重的发天死亡率、心梗复发或心绞痛加重的发生率高生率高 ACS患者常常有多个不稳定斑块，斑块不稳定状态患者常常有多个不稳定斑块，斑块不稳定状态会持续较长时间会持续较长时间ACS患者需要尽早他汀治疗，患者需要尽早他汀治疗，以稳定、逆转斑块，降低心血管事件和死亡风险以稳定、逆转斑块，降低心血管事件和死亡风险MIRACL: ACS后后3天启动阿托伐他汀天启动阿托伐他汀

17、80mg治疗治疗显著降低近期缺血事件再发率显著降低近期缺血事件再发率P=.04820151050安慰剂n=1548随机后时间（周）随机后时间（周）4812160累积发生率累积发生率 (%)阿托伐他汀(80 mg) n=1538 Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.*主要终点：死亡、非致死性AMI，心脏骤停复苏，需紧急主要治疗的再发症状性心肌缺血主要终点发生率主要终点发生率*曲线在曲线在1个月就分离个月就分离16% 2010最新证据：非最新证据：非PCI NSTE-MI患者患者入院后入院后1天内开始强化他汀治疗天内开始强化他汀治疗显著改善远期预

18、后显著改善远期预后Current Medical Research & Opinion Vol. 26, No. 6, 2010, 12771284随机、对照、开放、盲终点研究随机、对照、开放、盲终点研究NSTE-MI患者，冠脉造影证实为严重或复杂患者，冠脉造影证实为严重或复杂CHD，无法行无法行PCI，n=290入院后随机给予阿托伐他汀入院后随机给予阿托伐他汀80mg或常规治疗，开始治疗时间平均为发病后或常规治疗，开始治疗时间平均为发病后23.6小时小时随访随访12个月，主要终点：心血管死亡，非致死性个月，主要终点：心血管死亡，非致死性MI，阻塞性卒中，阻塞性卒中44% 0.00.1

19、0.2P=0.027030 60 90 120150180 210240270330300360420390时间（天）时间（天）0.40.3死主要心血管事件死主要心血管事件 (%)阿托伐他汀阿托伐他汀80mg常规治疗常规治疗指南强调：指南强调：心梗患者要于心梗患者要于出院前尽早出院前尽早给予较大剂量他汀治疗给予较大剂量他汀治疗中国急性中国急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南（段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南（2010）除调脂作用外，他汀类药物还具有抗炎、改善内皮功能、抑制除调脂作用外，他汀类药物还具有抗炎、改善内皮功能、抑制血小板聚集的多效性，因此，血小板聚集的多效性，因此，所有所有无禁忌证的

20、无禁忌证的STEMI患者人院患者人院后应后应尽早开始他汀类药物治疗尽早开始他汀类药物治疗，且，且无需考虑胆固醇水平无需考虑胆固醇水平(I,A)。中国中国UA和和NSTE-MI诊断与治疗指南（诊断与治疗指南（2007）目前已有较多的证据显示，目前已有较多的证据显示，在在ACS 早期给予他汀类药物，可以早期给予他汀类药物，可以改善预后，降低终点事件改善预后，降低终点事件，这可能和他汀类药物抗炎症及稳定，这可能和他汀类药物抗炎症及稳定斑块作用有关。因此斑块作用有关。因此ACS 患者应在患者应在24h 内检查血脂，内检查血脂，在出院前在出院前尽早给予较大剂量他汀类药物。尽早给予较大剂量他汀类药物。非非

21、PCI冠心病患者强化他汀治疗冠心病患者强化他汀治疗究竟要多究竟要多“长长”？The longer，the better！至少至少2年年P=.005PROVE IT：阿托伐他汀：阿托伐他汀80mg强化治疗强化治疗2年年，显著降低显著降低ACS患者心血管事件患者心血管事件Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.主要复合终点发生情况主要复合终点发生情况 (死亡，心梗，不稳定心绞痛住院，血管重建术，卒中死亡，心梗，不稳定心绞痛住院，血管重建术，卒中)随访（月）随访（月）普伐他汀 (40 mg)n=2063阿托伐他汀 (80 mg)n=2099

22、死亡和主要心血管事件死亡和主要心血管事件 (%)02430272196318151205101520253016% 由于炎症和不稳定状态会持续一段时间由于炎症和不稳定状态会持续一段时间，因，因此，对于绝大多数此，对于绝大多数ACS患者，这种患者，这种强化他汀强化他汀治疗应该考虑在事件发生后治疗应该考虑在事件发生后坚持坚持2年年。 即使不使用最高剂量即使不使用最高剂量(阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/日日)，阿托伐他汀阿托伐他汀40mg/日日也已经是一种较强的也已经是一种较强的强强化治疗化治疗Am Heart J. 2005;149:377-380Schwartz GG：强化他汀治疗应该在事件发生

23、后坚持强化他汀治疗应该在事件发生后坚持2年年Schwartz GGMIRACL主要研究者主要研究者指南强调：指南强调：ACS患者出院后要患者出院后要坚持强化他汀治疗坚持强化他汀治疗中国急性中国急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南（段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南（2010）STEMI患者出院后应坚持使用他汀类药物，将低密度脂蛋白胆患者出院后应坚持使用他汀类药物，将低密度脂蛋白胆固醇控制在固醇控制在2.60mmol/L(100mg/dl)，并可考虑达到更低的目，并可考虑达到更低的目标值标值LDL-C2.08mmol/L(80mg/dl) 。达标后不可停药，也达标后不可停药，也不宜盲目减小剂量。不

24、宜盲目减小剂量。中国中国UA和和NSTE-MI诊断与治疗指南（诊断与治疗指南（2007）ACS 患者包括血管重建治疗的患者，出院后应坚持口服他汀类患者包括血管重建治疗的患者，出院后应坚持口服他汀类降脂药物和控制饮食，低密度脂蛋白胆固醇（降脂药物和控制饮食，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标值）目标值2.59mmol/L（l00mg/dl），高危患者可将），高危患者可将LDL-C 降至降至2.07 mmol/L（80mg/dl）以下（证据水平）以下（证据水平A）。）。总结：非总结：非PCI冠心病患者应重视他汀治疗冠心病患者应重视他汀治疗 众多证据证实，他汀用于非众多证据证实，他汀用于非PCI 冠心病患者在冠心病患者在改改善远期预后善远期预后的同时，还可以的同时，还可以控制心肌缺血症状控制心肌缺血症状 非非PCI冠心病患者使用他汀要冠心病患者使用他汀要早、严、长早、严、长 阿托伐他汀控制冠心病患者缺血症状、改善远期阿托伐他汀控制冠心病患者缺血症状、改善远期预后证据丰富预后证据丰富非非PCI 冠心病患者他汀早、