铂类药物新进展

1、铂类药物的临床研究进展铂类药物的临床研究进展1三、三、目录目录2前前 言言 3一、一、铂类药物的发展历史铂类药物的发展历史4美国美国 Rosenberg Rosenberg 20 20世纪世纪6060年代年代揭开了此类独特构型的抗肿瘤药物发展的序幕揭开了此类独特构型的抗肿瘤药物发展的序幕 实验实验: :电场对细菌生长的影响电场对细菌生长的影响5治疗肿瘤治疗肿瘤19691969年年1010种获上市种获上市仅仅4-5种广种广范应用范应用2828种种数千种数千种6铂类药物的发展阶段铂类药物的发展阶段奥沙利铂（草酸铂，奥沙利铂（草酸铂，OxaliplatinOxaliplatin）奈达铂（奈达铂（Ne

2、daplatinNedaplatin， 254-S254-S）卡铂（卡铂（CarboplatinCarboplatin，CBPCBP）顺氯氨铂（顺氯氨铂（CisplatinCisplatin，DDPDDP）19861986年（英国上市）年（英国上市）19951995年（日本上市）年（日本上市）19961996年（德国上市）年（德国上市）78（一）癌症发生的机制（一）癌症发生的机制 不受机体控制不受机体控制 连续分裂连续分裂病毒、真菌、病毒、真菌、亚硝胺、无机亚硝胺、无机物、放射线等物、放射线等9（二）（二）铂类药物作用机理铂类药物作用机理J.Welink, et al. Journal of

3、Chromatography B,1996,675,107-111.2. Aristides G. et al. Biochemical Pharmacology,1995,50(1):33-38.DNADNA复制受抑制复制受抑制 1 1）链内交联（主要方式）链内交联（主要方式）2 2）链间交联）链间交联3 3）DNA-DNA-蛋白质分子间交联蛋白质分子间交联11（二）抗癌机制（二）抗癌机制（1 1）类似双功能基烷化剂，作用的关键靶点是）类似双功能基烷化剂，作用的关键靶点是DNADNA。 在低氯的环境中氯解离，以水合阳离子形式在低氯的环境中氯解离，以水合阳离子形式 与与DNADNA等生物大分子

4、结合形成共价键。等生物大分子结合形成共价键。1213（三）铂化合物种类（三）铂化合物种类14顺铂顺铂氨基基团- Cl。达铂达铂取代Cl。乐铂乐铂1,2二氨甲基环丁烷 - 乳酸基团卡铂卡铂取代Cl。奥沙利铂奥沙利铂载体基团由二氨环己烷取代顺铂氨基基团，离去基团由草酸基团取代Cl。1516已上市铂类的比较已上市铂类的比较17肿瘤肿瘤奥沙利铂奥沙利铂, ,乐乐 铂铂( (四四) )、铂类药物在临床的应用、铂类药物在临床的应用18（1）顺铂）顺铂 1920非霍奇金非霍奇金 淋巴瘤淋巴瘤卵巢癌卵巢癌宫颈癌宫颈癌顺铂顺铂21（2 2）卡铂（）卡铂（CarboplatinCarboplatin、CBPCBP

5、） 221.卡铂的特点卡铂的特点 与与DDPDDP比较，比较，CBPCBP有以下特点：有以下特点： 23。卡铂的特点卡铂的特点2425（3 3）奈达铂）奈达铂 （NedaplatinNedaplatin、254-S)254-S)2627奥先达奥先达新型铂类新型铂类 广谱抗瘤广谱抗瘤通用名：注射用奈达铂商品名：奥先达英文名：Nedaplatin for Injection规 格：10mg 50mg适应症： 头颈部癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食管癌、膀胱癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、子宫颈癌等。28 奥先达奥先达 顺铂顺铂 （顺（顺- -甘醇酸甘醇酸- -二氨合铂）二氨合铂） （顺（顺- -二氯二氯-

6、-二氨合铂）二氨合铂） 分子式：分子式：C2H8N2O3Pt 分子式：分子式：cis-Pt(NH3)2Cl2 分子量：分子量：303.18 分子量：分子量：300 PtH3NH3NOOOPtClClH3NH3N奥先达化学结构奥先达化学结构29奥先达化学结构奥先达化学结构奥先达奥先达卡卡铂铂（顺式（顺式- -甘醇酸甘醇酸- -二氨合铂）二氨合铂） 分子式：分子式：C2H8N2O3Pt 分子式分子式 ：C6H12N2O4Pt 分子量：分子量：303.18 分子量：分子量：371.26 PtOOH3NH3NOOPtH3NH3NOOO30奥先达水溶性高奥先达水溶性高1010倍，半衰期短，对肾脏的损害要

7、明显低于顺铂；倍，半衰期短，对肾脏的损害要明显低于顺铂；奥先达在血浆中以游离形式存在，对其他药物的药代动力学不会造成影响。奥先达在血浆中以游离形式存在，对其他药物的药代动力学不会造成影响。奥先达奥先达顺铂顺铂卡铂卡铂分布半衰期6-60min25-49min60-96min消除半衰期2-13h55-73h29h血浆内存在形式主要以游离形式存在90%与血浆蛋白等大分子结合大部分不与血浆蛋白结合24小时尿排出40-69%19%-34%（4日内尿中仅排出25%-44%）67(63-73)奥先达和其它铂类药代动力学比较奥先达和其它铂类药代动力学比较31Ota K. Gan To Kagaku Ryoho

8、. 1996,23(3):379-387.疾病名疾病名有效评价病例数有效评价病例数CRPRNCPD有效率有效率头颈部癌901127351742.2%小细胞肺癌22099440.9%NSCLC103116572916.5%食管癌290159551.7%膀胱癌21269438.1%睾丸肿瘤15660380.0%卵巢癌5941831637.3%宫颈癌79824351240.5%奥先达对多种实体瘤有效奥先达对多种实体瘤有效32奥先达单药治疗妇科肿瘤疗效显著对既往接受过顺铂化疗的妇科肿瘤患者，奈达铂仍可达到对既往接受过顺铂化疗的妇科肿瘤患者，奈达铂仍可达到30%30%以上的有以上的有效率。效率。既往化疗

9、既往化疗nCRPRRR（%）卵巢癌无191742.1有4231235.7有（含顺铂）3311033.3子宫颈癌无2631153.8有151433.3有（含顺铂）50120.0合计无4541848.9有5741635.1有（含顺铂）3811131.6Kato T,et al,Gan To Kagaku Ryoho.1992;19(5):695-701.33姜文奇，广州中山肿瘤医院，铂类进展.奥先达的消化道反应和肾耳毒性明显低于顺铂奥先达的消化道反应和肾耳毒性明显低于顺铂骨髓抑制作用低于卡铂骨髓抑制作用低于卡铂恶心、呕吐恶心、呕吐肾、耳毒性肾、耳毒性血小板减少血小板减少白细胞减少白细胞减少顺铂5+

10、3+0.5+0.5+卡铂4+1+2+2+奥先达2+1+1.5+1+奥先达与其它铂类相比安全性更高奥先达与其它铂类相比安全性更高奈达铂输液量大大减少 Jpn J Cancer Chemother ,1992,19(7):1019-1026. NDP+VDS （%） DDP+VDS （%）100 0 0 100n=67 n=610173 19 40 1000 000 0 8 31 38 11 83 500ml1000ml1500ml2000ml2500ml3000ml3500ml4000ml4500ml73%患者输液量在1000-1500ml之间69%患者输液量在2500-3500ml之间奈达铂国

11、内外妇瘤领域奈达铂国内外妇瘤领域临床研究临床研究35奈达铂奈达铂+紫杉醇联合同步放疗紫杉醇联合同步放疗+巩固化疗治疗局部巩固化疗治疗局部进展型宫颈鳞状细胞癌进展型宫颈鳞状细胞癌期临床研究的初步结果期临床研究的初步结果Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Mar 5 局部进展局部进展型宫颈癌型宫颈癌N=34 化疗化疗放疗放疗总剂量总剂量: IIb期 50Gy总剂量总剂量: IIIb期 65Gy入组患者：选择组织学检查证实为IIb-IIIb期（FIGO) 的宫颈鳞状细胞癌患者。NDP：20mg/m2/WPA: 35mg/m2/W6W 巩固化疗：NDP：60mg/m2

12、/3W ; PA:135mg/m2/3W 4cycles结果： 随访中位时间：随访中位时间：23 M (14-30M)23 M (14-30M) 2 2year-OSyear-OS：93%93% 2 2year-PFSyear-PFS：82%82% 完全缓解率：完全缓解率：88%88%（3434例患者均完成同步放化疗，其中例患者均完成同步放化疗，其中2828例患者完成巩固化疗）例患者完成巩固化疗）Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Mar 5 奈达铂+紫杉醇联合同步放疗+巩固化疗治疗局部进展型宫颈鳞状细胞癌期临床研究的初步结果不良反应：同步放化疗期间：同步放化

13、疗期间：3 3级白细胞减少发生率级白细胞减少发生率3.1%3.1%未出现未出现3 3级或级或3 3级以上中性粒细胞减少、血小板减少及贫血级以上中性粒细胞减少、血小板减少及贫血巩固化疗期间：巩固化疗期间： 3 3级白细胞减少发生率为级白细胞减少发生率为10.9%10.9%3 3级恶心级恶心/ /呕吐的发生率仅为呕吐的发生率仅为0.8%0.8% 3/43/4级中性粒细胞减少发生率分别为级中性粒细胞减少发生率分别为9.2%9.2%和和1.7%1.7% 备注：研究中所有发生3/4级白细胞或中性粒细胞减少的患者在给予G-CSF后均在短期内恢复。Int J Radiat Oncol Biol Phys.

14、2010 Mar 5 奈达铂+紫杉醇联合同步放疗+巩固化疗治疗局部进展型宫颈鳞状细胞癌期临床研究的初步结果结论： 奈达铂+ +紫杉醇联合同步放疗序贯巩固化疗治疗局部进展型宫颈癌疗效显著，安全性高。进一步随机对照研究将会更有意义。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Mar 5 奈达铂+紫杉醇联合同步放疗+巩固化疗治疗局部进展型宫颈鳞状细胞癌期临床研究的初步结果入组患者：入组患者：4646例妇瘤患者经以卡铂为主的联合化疗后出现过敏例妇瘤患者经以卡铂为主的联合化疗后出现过敏反应，反应，3838例患者接受奈达铂联合化疗，其中卵巢癌例患者接受奈达铂联合化疗，其中卵巢癌3

15、030例，例，6 6例例子宫内膜癌，子宫内膜癌，2 2例宫颈癌例宫颈癌化疗方案：化疗方案： PAX:20mg/body 3W/cycle PAX:20mg/body 3W/cycle or DOC:8mg/body /W or DOC:8mg/body /W NDP:40-60mg/body NDP:40-60mg/body median 4cycles median 4cycles J. Obstet. Gynaecol. Res. 2012 奈达铂治疗曾经卡铂过敏的妇科肿瘤患者疗效与安全性分析结果： 奈达铂治疗应用卡铂过敏的妇科肿瘤患者疗效与安全性分析接受接受NDP治疗的患者治疗的患者仅仅

16、3例，占例，占7.9%J. Obstet. Gynaecol. Res. 2012 奈达铂治疗应用卡铂过敏的妇科肿瘤患者疗效与安全性分析疗效疗效：可评价例数CRPRSDPDORR(%)324620231.3%J. Obstet. Gynaecol. Res. 2012 奈达铂治疗应用卡铂过敏的妇科肿瘤患者疗效与安全性分析不良反应：瘙痒瘙痒潮红潮红疹疹恶心、呕吐恶心、呕吐呼吸困难呼吸困难缺氧缺氧低血压低血压出汗出汗哮喘哮喘头晕头晕腹痛腹痛失禁失禁J. Obstet. Gynaecol. Res. 2012 奈达铂治疗应用卡铂过敏的妇科肿瘤患者疗效与安全性分析结论：结论： 对于应用卡铂过敏的患者，

17、可选择奈对于应用卡铂过敏的患者，可选择奈达铂治疗，且安全有效。此文献首次证实达铂治疗，且安全有效。此文献首次证实奈达铂对应用卡铂过敏的患者有效，有待奈达铂对应用卡铂过敏的患者有效，有待进一步研究。进一步研究。J. Obstet. Gynaecol. Res. 2012 （4 4）奥沙利铂（草酸铂，）奥沙利铂（草酸铂，OxaliplatinOxaliplatin） 结构特点：含环己二胺基团，结构特点：含环己二胺基团， 作用机制与顺铂类似，作用机制与顺铂类似， 与与DDPDDP不同的抗瘤活性、不同的抗瘤活性、 无无交叉耐药性。交叉耐药性。45 NH2NH2COOCOPtO奥沙利铂奥沙利铂反反 式式

18、1 1 二二 氨氨 环环 己己 烷烷(1R, 2R- (1R, 2R- 二二 氨氨 环环 己己 烷烷) )奥沙利铂载体基团由二氨环己烷取代顺铂氨基基团，离去基团由草酸基团取代Cl。 顺铂顺铂 顺顺-二氯二氯-二氨合铂二氨合铂分子式：分子式：cis-Pt(NH3)2Cl2 分子量：分子量：300 分子式：分子式：C6H14N2C2O4Pt分子量：分子量：397.29ClClNH3PtNH3Cl草酸基团草酸基团奥沙利铂化学结构消化道毒性显著降低，无肾耳毒性消化道毒性显著降低，无肾耳毒性1 1、奥沙利铂抗癌活性、奥沙利铂抗癌活性472 2、奥沙利铂临床应用、奥沙利铂临床应用4849（5 5）络铂（乐

19、铂、）络铂（乐铂、LobaplatinLobaplatin） 3）左边基团为）左边基团为1,2二氨甲基环丁烷二氨甲基环丁烷 ， 右边右边基团为乳酸基团基团为乳酸基团50乐铂特点乐铂特点5152（一）、铂化合物的毒性（一）、铂化合物的毒性 53三药化疗的毒性比较三药化疗的毒性比较54肾毒性防护肾毒性防护55肾毒性防护肾毒性防护5657(三三)神经系统毒性神经系统毒性 58输注钙盐或镁盐可改善急性输注钙盐或镁盐可改善急性 症状；使用钠通道阻滞药卡马西平和加症状；使用钠通道阻滞药卡马西平和加 巴喷丁可减少毒性的发生巴喷丁可减少毒性的发生( (三三) )神经系统毒性防护神经系统毒性防护 59（四）耳毒

20、性（四）耳毒性 60（四）耳毒性（四）耳毒性 61（四）耳毒性防护（四）耳毒性防护 62（五）血液系统毒性（五）血液系统毒性 (3)(3)奈达铂的骨髓抑制作用低于卡铂奈达铂的骨髓抑制作用低于卡铂63（五）血液系统毒性防护（五）血液系统毒性防护64（六）胃肠反应（六）胃肠反应65（六）胃肠反应防护（六）胃肠反应防护66预期性呕吐预期性呕吐Anticipatory急性呕吐急性呕吐Acute 迟发性呕吐迟发性呕吐 Delayed化疗化疗24 hoursl突破性呕吐l难治性呕吐具有中高度催吐反应的化疗引起具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续的恶心呕吐反应至少持续3天天CINV类型Chem

21、otherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV):化疗导致的恶心呕吐化疗导致的恶心呕吐n多巴胺受体阻滞剂：甲氧氯普胺，多潘立酮n酚噻嗪类： 异丙嗪、氯丙嗪、奋乃静n肾上腺皮质激素： n抗组胺药（苯海拉明） n5HT3受体拮抗剂：恩丹西酮，格拉司琼，托烷司琼等nNK-1受体拮抗剂：阿瑞吡坦 新一代长效5HT3受体拮抗剂受体拮抗剂不要忘记，补充足够的水及电解质是最好的、最安全的止吐药物之一2004年意大利佩鲁贾会议达成共识 确立确立4个致吐风险等级个致吐风险等级先后被先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用所采用致吐风险等级致吐风险等级患者呕吐发生

22、风险患者呕吐发生风险HIGH (高度致吐风险高度致吐风险)90%MODERATE (中度致吐风险中度致吐风险)30-90%LOW (轻度致吐风险轻度致吐风险)10- 30%MINIMAL (轻微致吐风险轻微致吐风险) 1500 mg/m2卡莫司汀卡莫司汀 250 mg/m2六甲蜜胺六甲蜜胺氮烯咪胺氮烯咪胺氮芥氮芥丙卡巴肼丙卡巴肼(口服口服)链脲霉素链脲霉素顺铂顺铂 75 mg/m2伊立替康伊立替康长春瑞滨长春瑞滨 (口服口服)阿霉素阿霉素表阿霉素表阿霉素环磷酰胺环磷酰胺1500 mg/m2环磷酰胺环磷酰胺 (口服口服)异环磷酰胺异环磷酰胺白消安白消安 4 mg/d阿糖胞苷阿糖胞苷 1 g/m2

23、阿扎胞苷阿扎胞苷白介素白介素-2 12-15 万万U/m2三氧化二砷三氧化二砷苯达莫司汀苯达莫司汀柔红霉素柔红霉素洛莫司汀洛莫司汀卡莫司汀卡莫司汀250 mg/m2Vp-16 (口服口服)伊达比星伊达比星伊马替尼伊马替尼 (口服口服)放线菌素放线菌素D美法仑美法仑 50 mg/m2甲氨蝶呤甲氨蝶呤 250-1000 mg/m2替莫唑胺替莫唑胺 (口服口服)氨磷汀氨磷汀 300 mg/m2AE-6LOW (轻度致吐风险轻度致吐风险)00MINIMAL (轻微致吐风险轻微致吐风险)紫杉醇紫杉醇多西他赛多西他赛 (iv & 口服口服)吉西他滨吉西他滨卡培他滨卡培他滨培美曲塞培美曲塞CPT-11VP-

24、165-Fu阿糖胞苷阿糖胞苷 (低剂量低剂量) 100-200 mg/m2甲氨蝶呤甲氨蝶呤 50-250 mg/m2丝裂霉素丝裂霉素氨磷汀氨磷汀300 mg/m2多柔比星脂质体多柔比星脂质体贝沙罗汀贝沙罗汀米托蒽醌米托蒽醌尼罗替尼尼罗替尼紫杉醇紫杉醇-白蛋白纳米粒白蛋白纳米粒VorinostatIxabepilone西妥昔单抗西妥昔单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗利妥昔单抗利妥昔单抗吉妥珠单抗吉妥珠单抗阿仑珠单抗阿仑珠单抗贝伐单抗贝伐单抗吉非替尼吉非替尼索拉非尼索拉非尼舒尼替尼舒尼替尼拉帕替尼拉帕替尼达沙替尼达沙替尼厄洛替尼厄洛替尼长春碱长春碱长春新碱长春新碱长春瑞滨长春瑞滨美法仑美法仑 (口服低剂量

25、口服低剂量)甲氨蝶呤甲氨蝶呤50 mg/m2羟基脲羟基脲 (口服口服)博来霉素博来霉素-干扰素干扰素奈拉滨奈拉滨氟达拉滨氟达拉滨克拉屈滨克拉屈滨地西他滨地西他滨来那度胺来那度胺喷司他丁喷司他丁PanitumumabTemsirolimus沙立度胺沙立度胺硫鸟嘌呤硫鸟嘌呤 (口服口服)戊柔比星戊柔比星白消安白消安苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 (口服口服)地尼白介素地尼白介素2右丙亚胺右丙亚胺门冬酰胺酶门冬酰胺酶硼替佐米硼替佐米AE-7MASCC VS NCCN VS ASCOMASCCNCCNASCOHigh Emetic Risk (90%)急性呕吐：急性呕吐：推荐三药联合：推荐三药联合：NK1受体拮

26、抗剂受体拮抗剂+地塞米松地塞米松+5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂迟发性呕吐：迟发性呕吐：推荐二药联合：阿瑞匹坦推荐二药联合：阿瑞匹坦+ 地地塞米松，二联优于地塞米松单塞米松，二联优于地塞米松单药药急性呕吐：急性呕吐：三药联合三药联合劳拉西泮劳拉西泮迟发性呕吐迟发性呕吐(d2-4)：推荐二药联合，阿瑞匹坦推荐二药联合，阿瑞匹坦(d2-3)+ 地塞米松地塞米松(d24)劳拉西泮劳拉西泮(d2-4)急性呕吐：急性呕吐：三药联合三药联合迟发性呕吐：迟发性呕吐：二药联合，阿瑞匹坦二药联合，阿瑞匹坦+ 地塞米地塞米松松MASCC VS NCCN VS ASCOMASCCNCCNASCOModerate E

27、metic Risk (30%-90%) 急性呕吐：急性呕吐：同同ASCO，地塞米松推荐，地塞米松推荐8mg d1 iv迟发性呕吐：迟发性呕吐：（1）AC方案：阿瑞匹坦方案：阿瑞匹坦or地塞米松地塞米松（2）其他方案：）其他方案：急性期未使用阿瑞匹坦，优急性期未使用阿瑞匹坦，优先选择地塞米松先选择地塞米松(口服口服)，其，其次选择次选择5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂急性呕吐：急性呕吐：三药联合三药联合劳拉西泮劳拉西泮迟发性呕吐迟发性呕吐(d2-3)：阿瑞匹坦阿瑞匹坦地塞米松地塞米松或或地塞米松地塞米松或或5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂劳拉西泮劳拉西泮急性呕吐：急性呕吐：（1）AC方案：三药联合方案：三药联合（2）其他方案：）其他方案：5-HT3受体拮受体拮抗剂抗剂+地塞米松地塞米松迟发性呕吐：迟发性呕吐：（1）AC方案：阿瑞匹坦单药方案：阿瑞匹坦单药（2）其他方案：）其他方案：5-HT3受体拮受体拮抗剂或地塞米松单药抗剂或地塞米松单药MASCC VS