第26章-治疗充血性心力衰竭的药物

1、 第二十六章第二十六章治疗充血性心力衰竭的药物治疗充血性心力衰竭的药物药学院药理学教研室药学院药理学教研室 Key points1. 1. 了解心衰时的病理生理。了解心衰时的病理生理。2. 2. 掌握强心苷药物掌握强心苷药物( (地高辛地高辛) )的强心作用、作用机制、临的强心作用、作用机制、临床适应症及主要不良反应和心脏毒性的防治。床适应症及主要不良反应和心脏毒性的防治。 掌握掌握ACEIACEI类和类和-受体阻断药治疗心衰的机制受体阻断药治疗心衰的机制, , 以及其他血管以及其他血管扩张药物和利尿药治疗心衰的机制及应用注意。扩张药物和利尿药治疗心衰的机制及应用注意。充血性心力衰竭（充血性心

2、力衰竭（congestive heart congestive heart failure, CHFfailure, CHF）: : 在适当的静脉回流下，心排出量减少，在适当的静脉回流下，心排出量减少，不能满足机体需要的一种病理状态。不能满足机体需要的一种病理状态。实质：实质：超负荷心肌病超负荷心肌病第一节第一节 CHFCHF的病理生理学及治疗药物分类的病理生理学及治疗药物分类 一、一、CHFCHF时心肌功能及结构变化时心肌功能及结构变化 （一）心脏功能变化（一）心脏功能变化1.1.收缩功能障碍收缩功能障碍: : 心收缩性心收缩性收缩成分收缩成分心肌收缩物质基础：心肌收缩物质基础：收缩蛋白（肌

3、动蛋白、收缩蛋白（肌动蛋白、肌球蛋白）和调节蛋白（肌钙蛋白、原肌球蛋白）和调节蛋白（肌钙蛋白、原肌球蛋白）、肌球蛋白）、ATPATP以及兴奋收缩偶联以及兴奋收缩偶联过程。过程。 CaCa2+2+!2.2.舒张功能障碍舒张功能障碍: : 心室舒张受限和不协调，心室心室舒张受限和不协调，心室顺应性顺应性心室舒张过程的物质变化：心室舒张过程的物质变化：胞浆内胞浆内CaCa2+2+浓度自浓度自1010- -5 5mol/Lmol/L降为降为1010-7-7mol/Lmol/L， CaCa2+2+与肌钙蛋白脱离与肌钙蛋白脱离而使肌节松弛，心脏舒张。而使肌节松弛，心脏舒张。 此过程也需此过程也需ATPAT

4、P功能！功能！心室舒张功能与心室舒张功能与心室壁顺应性心室壁顺应性（compliancecompliance）有）有关关Compliance=Compliance=LVEDV/LVEDV/LVEDPLVEDP其倒数其倒数dp/dvdp/dv即即劲度（劲度（stiffnessstiffness） （二）心肌结构变化（二）心肌结构变化（1 1）心肌细胞凋亡）心肌细胞凋亡: : 缺血，缺氧，能量产生障碍，缺血，缺氧，能量产生障碍，胞内胞内CaCa2+2+ 超载超载细胞因子、生长因子、氧自由基、线粒体释放的细胞因子、生长因子、氧自由基、线粒体释放的细胞色素细胞色素C C、激活、激活caspase-3c

5、aspase-3等因素可诱发凋亡。等因素可诱发凋亡。（2 2）心肌细胞外基质（）心肌细胞外基质（ECMECM）变化：）变化：组成：组成：胶原（最多）胶原（最多）、纤维粘连蛋白、纤维丝、蛋白多糖、纤维粘连蛋白、纤维丝、蛋白多糖等。等。传统认为：传统认为：ECM在心脏形态结构和力的传导过程中起重要作在心脏形态结构和力的传导过程中起重要作用。用。现在：现在：还对细胞黏附、生长、分化、信号转导有影响。还对细胞黏附、生长、分化、信号转导有影响。CHF心肌肥厚与纤维化心肌肥厚与纤维化ECM发生变化发生变化各种成分都有所各种成分都有所增加、堆积。增加、堆积。胶原堆积胶原堆积a.心肌顺应性心肌顺应性心室舒张功

6、能障碍心室舒张功能障碍 b.胶原酶活性胶原酶活性胶原网断裂、分解胶原网断裂、分解心功能心功能心肌纤维化心肌纤维化心肌收缩单位心肌收缩单位心肌收缩功能和舒张功能心肌收缩功能和舒张功能转化生长因子转化生长因子TGFTGF1 1（3 3）心肌肥厚与重构）心肌肥厚与重构定义：定义：心脏腔室重量增加，伴有心室形态结构的改变和功心脏腔室重量增加，伴有心室形态结构的改变和功能的减退。能的减退。重构时：心肌细胞肥大而增生，非肌细胞如纤维细胞、胶重构时：心肌细胞肥大而增生，非肌细胞如纤维细胞、胶原细胞、血管壁细胞等则增殖，并有蛋白质和某些酶的原细胞、血管壁细胞等则增殖，并有蛋白质和某些酶的生成增多。生成增多。长

7、期以来认为：长期以来认为：重构时心肌细胞并不进行有丝分裂或繁殖。重构时心肌细胞并不进行有丝分裂或繁殖。近来证明：近来证明：在实验性心衰模型中，发现右心室肌细胞数量在实验性心衰模型中，发现右心室肌细胞数量和单核、双核、四核肌细胞数量增多，体积增大。提示和单核、双核、四核肌细胞数量增多，体积增大。提示心肌细胞进行有丝分裂核增殖。心肌细胞进行有丝分裂核增殖。 二、二、CHFCHF时神经内分泌变化时神经内分泌变化(1). .CHF压力感受器敏感性压力感受器敏感性，交感激交感激 活，活，NA。 收缩小收缩小A、外周阻力外周阻力(2). .RAAS激活激活 促促NA、ALD、AVP释放释放 促生长，心肌重

8、构促生长，心肌重构(3). AVP、ET、TNF(4). .ANP作用作用，NO、PGI2，AM三、三、CHFCHF时心肌肾上腺素时心肌肾上腺素 受体信号转导的受体信号转导的变化变化 心肌心肌1-R下调下调 1效应效应1-R与与GS脱耦联，脱耦联，Gs （+ +） GRKs活性活性 心功障碍心功障碍 （收缩功能（收缩功能，舒张功能，舒张功能 ） 输出量输出量 血管收缩血管收缩 神经激素神经激素 心肌心肌1R （RAS、CA） 阻抗阻抗 水钠潴留水钠潴留 心缩力心缩力 后负荷后负荷 顺应性顺应性 血容量血容量 血管肥厚、重构血管肥厚、重构 心肌肥大、重构心肌肥大、重构 静脉淤血静脉淤血 前负荷前

9、负荷 心功障碍的病理生理学与药物作用的环节心功障碍的病理生理学与药物作用的环节四、治疗慢性心功能不全药物的分类四、治疗慢性心功能不全药物的分类1.1.强心苷类药：强心苷类药：洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷C、毒毛花苷K。2.2.肾素血管紧张素醛固酮系统抑制药肾素血管紧张素醛固酮系统抑制药 （1 1）血管紧张素转化酶抑制药：）血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那卡托普利、依那普利普利 （2 2）血管紧张素）血管紧张素（ATAT1 1）受体拮抗药：）受体拮抗药：氯沙坦氯沙坦等。等。 （3 3）醛固酮拮抗药：）醛固酮拮抗药：螺内酯。3.3.利尿药：利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米等。4.4.受体阻断药受体阻断

10、药：美托洛尔、卡维洛尔等。5.5.其他治疗慢性心功能不全的药物。其他治疗慢性心功能不全的药物。（1 1）血管扩张药：）血管扩张药：硝酸甘油、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等。（2 2）钙通道阻滞药：氨氯地平等（3 3）非强心苷类正性肌力药：）非强心苷类正性肌力药：氨力农、米力农、维司力农等磷酸二酯酶抑制药。五、五、CHFCHF治疗的历史变革治疗的历史变革l2020世纪世纪2020年代洋地黄开始应用年代洋地黄开始应用（一）（一）2020世纪世纪5050年代以前年代以前：“心心模式心心模式”说说单纯应用强心苷单纯应用强心苷能改善症状，提高生活质量，但不降低病死率能改善症状，提高生活质量，但不降低病死

11、率（二）（二）2020世纪世纪5050年代：年代：“心肾模式心肾模式”说说重视水肿和体液调整的意义。重视水肿和体液调整的意义。噻嗪类利尿药问世噻嗪类利尿药问世结束了强心苷独占治疗的时代结束了强心苷独占治疗的时代（三）（三）2020世纪世纪7070年代以后：年代以后：“心循环模式心循环模式”说或说或“心心血流动力学模式血流动力学模式”说说 血管扩张药和新型正性血管扩张药的应用血管扩张药和新型正性血管扩张药的应用（四）（四） 2020世纪世纪8080年代以后：年代以后： “心神经体液模式心神经体液模式”说说 ACEIACEI问世，又将视为禁忌的问世，又将视为禁忌的 受体阻断剂用于治疗受体阻断剂用于

12、治疗CHFCHF （五）（五） 新世纪：新世纪：基因工程与分子生物学的进展已经渗入心血管医学研究中基因工程与分子生物学的进展已经渗入心血管医学研究中 六、药物治疗六、药物治疗CHFCHF的目的的目的l1 1改善血流动力学状况并尽快缓解改善血流动力学状况并尽快缓解症状。症状。l2 2防止心肌继续损害并延缓自然病防止心肌继续损害并延缓自然病程。程。l3 3降低病死率，延长存活期。降低病死率，延长存活期。 第二节第二节 强心苷类强心苷类 具强心作用的苷类化合物，具强心作用的苷类化合物， 来源：1.植物：紫花洋地黄、毛花洋地黄、毒毛旋花、夹竹桃、万年青、羊角拗、铃兰、罗布麻等2.动物：蟾酥洋地黄洋地黄

13、夹竹桃夹竹桃l苷元：苷元：强心所必需，有三个活性部位强心所必需，有三个活性部位 -C3位点有位点有-羟基；羟基； -C14位点有位点有-羟基；羟基； -C17位连接位连接构型的不饱和内酯环；构型的不饱和内酯环；l糖：糖：葡萄糖和洋地黄毒糖，无强心作用，但可影响强心苷的药动学特点葡萄糖和洋地黄毒糖，无强心作用，但可影响强心苷的药动学特点 体内过程及制剂特点体内过程及制剂特点体内过程体内过程 洋地黄毒苷洋地黄毒苷 地高辛地高辛 去乙酰毛花苷去乙酰毛花苷 毒毛花苷毒毛花苷K 极极 性性 很低很低 低低 较高较高 高高口服吸收率口服吸收率(%) 90100 6085% 20 40% 2 5%给药途径给

14、药途径 p.o. p.o. i.m，i.v i.v血浆蛋白血浆蛋白结合率（结合率（%） 9097 25 5 2 5t1/2（h） 140 36 33 19消除途径消除途径 肝，少量肾肝，少量肾 肾，少量肝肾，少量肝 肾肾 肾肾 肝肠循环肝肠循环(%) 25 7% - - 地高辛（地高辛（digoxindigoxin） 药理作用药理作用 （一）对心脏的作用（一）对心脏的作用 1 1. . 正性肌力作用正性肌力作用 特点特点: : 肌纤维缩短速度肌纤维缩短速度, ,使心肌收使心肌收 缩敏捷缩敏捷, ,舒张期相对延长舒张期相对延长; ;不增加甚至不增加甚至 降低衰竭心肌的耗氧量降低衰竭心肌的耗氧量;

15、 ;心排出量。心排出量。 (1). 缩短收缩期：缩短收缩期： 心肌纤维的收缩速度加心肌纤维的收缩速度加快、快、收缩力明显收缩力明显增增强强 心脏心脏收缩期收缩期缩缩短、短、则则舒张期舒张期相对延相对延长长回心血量增加回心血量增加 衰竭心脏的衰竭心脏的心输出量心输出量增加；增加； 舒张期相对舒张期相对延长延长的意义：的意义： 有利于心肌有利于心肌供血供血； 有利于静脉有利于静脉回流回流； 有利于心脏有利于心脏休息休息，有利于各种能量的恢复。，有利于各种能量的恢复。 (2). 降低降低衰竭心脏的衰竭心脏的耗氧量：耗氧量： 影响影响心肌耗氧量心肌耗氧量的因素有：的因素有： 心肌收缩力，心率，心室容积

16、（室壁张心肌收缩力，心率，心室容积（室壁张力）；力）；对于对于衰竭而扩大的心脏衰竭而扩大的心脏：因心室容积增大，：因心室容积增大，心室壁肌张力心室壁肌张力显著提显著提高高，加上，加上心率心率代偿性代偿性加加快快造成心肌耗氧量造成心肌耗氧量提高提高。衰竭心脏使用强心苷衰竭心脏使用强心苷总总耗氧量耗氧量降低降低 心排空充分心排空充分收缩末期残血减少收缩末期残血减少室壁张室壁张力下降力下降使心室容积缩小使心室容积缩小 心率减慢心率减慢 耗氧量耗氧量 收缩力增加引起的耗氧量的增加；收缩力增加引起的耗氧量的增加； (3). 增加心排血量：增加心排血量： 心脏功能：可用心脏功能：可用压力容积环压力容积环表

17、示。表示。 横轴（横轴（X轴轴）为左心室）为左心室容积容积，环在，环在X轴的位置，轴的位置，表示心脏表示心脏容积的大小容积的大小； 纵轴（纵轴（Y）为左心室）为左心室压力压力，面积表示每搏输出，面积表示每搏输出量量(CO)。心力衰竭时：环变小心力衰竭时：环变小(面积面积- CO ），并向右），并向右移（心脏移（心脏容积容积）；）； 用强心苷后：环变大，向左下移位；用强心苷后：环变大，向左下移位； 说明：用强心苷后，舒张期压力和容积都下说明：用强心苷后，舒张期压力和容积都下降降(环在环在X轴的位置轴的位置)，心输出量增加心输出量增加(面积面积)。 小结：小结：正因为强心苷有如上特点，故能使心正因

18、为强心苷有如上特点，故能使心功能明显改善；功能明显改善； 病人经治疗后，心率病人经治疗后，心率 ，心输出量，心输出量 体重体重 ，它是水肿消退的结果。，它是水肿消退的结果。另外还有另外还有“以钙释钙以钙释钙”机制机制强心苷强心苷Ek59.5 logK+0/K+I （mV） 动物实验动物实验:注射强心苷注射强心苷,则心率明显变慢则心率明显变慢; -负性心率负性心率作用。作用。切除切除双侧双侧迷走迷走神经，则心率基本恢复，说明：早神经，则心率基本恢复，说明：早期则心率变慢与迷走神经兴奋有关。期则心率变慢与迷走神经兴奋有关。给药后给药后，房室传导变慢；，房室传导变慢； -负性传导负性传导作用。作用。

19、随随剂量增加剂量增加，过量所引起的心动过缓和传导阻滞，过量所引起的心动过缓和传导阻滞可用可用阿托品阿托品对抗对抗;(阿托品阿托品阻断窦房结阻断窦房结M-R，从而解，从而解除了迷走神经对心脏的抑制作用除了迷走神经对心脏的抑制作用心率加快心率加快。) K K+ +CaCa2+2+Na+-K+-ATP酶酶胞内胞内KMDP传导速度传导速度Na+-K+-ATP酶酶胞内胞内KMDPNa+-K+-ATP酶酶胞内胞内KMDP 可出现期前收缩可出现期前收缩(早搏早搏)，是强心苷，是强心苷中毒中毒的最早的最早出现的出现的ECG特征。特征。动动作电位作电位4相相-恢复恢复静息状态时，静息状态时，Ek59.5 log

20、K+0/K+I （mV） 地高辛对心肌电生理的作用地高辛对心肌电生理的作用电生理特性电生理特性 窦房结窦房结 心房心房 房室结房室结 浦肯野纤维浦肯野纤维自律性自律性 传导性传导性 有效不应期有效不应期 （二）对神经和内分泌系统的作用：（二）对神经和内分泌系统的作用：（1 1）植物神经：）植物神经：增强迷走神经活性增强迷走神经活性 心率心率; ; 治疗量治疗量，降低降低交感神经活性交感神经活性, ,迷走迷走相对占相对占优势优势; ; 中毒量中毒量，激活耐受，激活耐受( (下调下调) )的的1 1-R-R增强增强交感交感 神经活性神经活性 快快速速型心律失常；型心律失常；（2 2）中枢神经：（中

21、毒量）中枢神经：（中毒量） 兴奋延髓极后区兴奋延髓极后区C T ZC T Z（催吐化学感受区）（催吐化学感受区） 呕吐。呕吐。 (3) (3) 血浆肾素活性血浆肾素活性AngAng及及ALDALD（三）利尿作用（三）利尿作用肾脏： (1)增强心收缩力,肾血流量 (2)肾小管Na+-K+-ATP酶,Na+的重吸收。 （四）对血管的作用：（四）对血管的作用： (1)(1)对正常人对正常人: :直接作用直接作用 收缩血管平滑肌收缩血管平滑肌 外周阻力上升外周阻力上升; ; (2) (2)对对CHFCHF病人病人: :间接作用间接作用 CHFCHF病人治疗量，降低交感神经活性病人治疗量，降低交感神经活

22、性; ; 病人交感神经活性降低的作用病人交感神经活性降低的作用直接收直接收缩血管的效应缩血管的效应 外周阻力下降外周阻力下降, ,心输出量心输出量增加。增加。 临床应用临床应用 l1. CHF1. CHF： 收缩性心功能障碍。伴房颤的收缩性心功能障碍。伴房颤的CHFCHF最最佳佳 优点：优点：作用较持久，可口服作用较持久，可口服, , 有神经内有神经内分泌作用。分泌作用。 缺点：缺点：致细胞内钙超载，缺乏正性松弛致细胞内钙超载，缺乏正性松弛作用，不能降低病死率。作用，不能降低病死率。 临床评价：临床评价： 19971997年年 DIG DIG （Digitalis Investigation

23、Digitalis Investigation Group trialGroup trial） 77887788例应用地高辛例应用地高辛0.25mg/d0.25mg/d，治疗，治疗28285858个月。随访个月。随访3.53.5年。年。 地高辛能改善症状，降低再入院率，减少地高辛能改善症状，降低再入院率，减少CHFCHF恶化所致的病死率与住院率，但对总恶化所致的病死率与住院率，但对总病死率无影响。病死率无影响。 2. 2. 某些心律失常某些心律失常: :l(1) (1) 心房颤动：心房颤动：抑制房室传导，使心房过抑制房室传导，使心房过多的冲动不能下传而减慢心室率。多的冲动不能下传而减慢心室率。

24、l(2) (2) 心房扑动：心房扑动：缩短心房肌缩短心房肌ERPERP，使房扑，使房扑房颤。房颤。l(3) (3) 阵发性室上性心动过速：阵发性室上性心动过速：注意与强心注意与强心苷中毒引起的阵发性室上性心动过速区别。苷中毒引起的阵发性室上性心动过速区别。2. 2. 某些心律失常某些心律失常: :l(1) (1) 心房颤动：心房颤动：抑制房室传导，使心房过抑制房室传导，使心房过多的冲动不能下传而减慢心室率。多的冲动不能下传而减慢心室率。l(2) (2) 心房扑动：心房扑动：缩短心房肌缩短心房肌ERPERP，使房扑，使房扑房颤。房颤。l(3) (3) 阵发性室上性心动过速：阵发性室上性心动过速：

25、强心苷强心苷迷迷走神经活性，走神经活性，心房的兴奋性心房的兴奋性终止阵发终止阵发性室上性心动过速性室上性心动过速注意与强心苷中毒引起的阵发性室上性心动注意与强心苷中毒引起的阵发性室上性心动过速区别。过速区别。2. 2. 某些心律失常某些心律失常: :l(1) (1) 心房颤动：心房颤动：抑制房室传导，使心房过抑制房室传导，使心房过多的冲动不能下传而减慢心室率。多的冲动不能下传而减慢心室率。l(2) (2) 心房扑动：心房扑动：缩短心房肌缩短心房肌ERPERP，使房扑，使房扑房颤。房颤。l(3) (3) 阵发性室上性心动过速：阵发性室上性心动过速：迷走神经迷走神经功能，降低心房兴奋性而终止阵发性

26、室上功能，降低心房兴奋性而终止阵发性室上性心动过速性心动过速注意与强心苷中毒引起的阵发性室上性心注意与强心苷中毒引起的阵发性室上性心动过速区别。动过速区别。 不良反应不良反应 1. 胃肠道反应胃肠道反应: 早期中毒症状早期中毒症状2. 中枢神经系统症状中枢神经系统症状: 眩晕、头痛、失眠、眩晕、头痛、失眠、 谵谵 妄、视觉障碍（中毒先兆）。妄、视觉障碍（中毒先兆）。3. 心脏毒性心脏毒性：最严重、最危险：最严重、最危险 室性早搏室性早搏-室速室速-室颤（室颤（最多见、最早见最多见、最早见） 原因：原因：Na+-K+-ATP酶酶 迟后除极迟后除极 房室传导阻滞房室传导阻滞 原因：原因：迷走神经活

27、性迷走神经活性， Na+-K+-ATP酶酶 窦缓窦缓 原因：原因：窦房结窦房结自律性自律性 2+ 2+ CaCa2+2+ 2+ 2+ 2+2+2+2+CaCa2+ 2+ CaCa2+ 2+ CaCa2+2+ 中毒救治中毒救治 1. 1. 停药停药 2. 2. 抗心律失常抗心律失常 过速型过速型 补钾补钾 苯妥英钠或利多卡因苯妥英钠或利多卡因 房室传导阻滞：阿托品房室传导阻滞：阿托品 3.3.地高辛抗体地高辛抗体：严重中毒用：严重中毒用 地高辛地高辛FabFab片段片段 80mg80mg拮抗拮抗1mg1mg地高辛地高辛【给药方法】1.全效量法（1）缓给法：轻、中度CHF。首剂地高辛0.250.5

28、mg，以后每68h给0.25mg，直至达全效量（0.751.25mg）；也可用洋地黄毒苷口服，每次0.1mg，3次/d，至全效量0.71.2mg。（2）速给法：病情较重CHF而且2周内未用过强心苷者。24h内给完全效量。毒毛花苷K，首剂0.1250.25mg，以后用维持量。现已少用。2.维持量法：每日地高辛口服0.250.375mg/d，67日血药浓度达到稳定而有效水平。每日给维持量，经过每日给维持量，经过4 45 5个半衰期，达个半衰期，达CssCss。洋地黄化洋地黄化: : 安静时心率稳定在安静时心率稳定在60607070次次/ /分钟；分钟； 呼吸平稳、肺部罗音消失；呼吸平稳、肺部罗音消

29、失； 肝脏回缩、水肿消退、尿量增多肝脏回缩、水肿消退、尿量增多; ; 原有心律失常改善原有心律失常改善; ; 心功能改善一级以上。心功能改善一级以上。 药物相互作用药物相互作用 l奎尼丁、胺碘酮、钙拮抗药、普罗帕酮提奎尼丁、胺碘酮、钙拮抗药、普罗帕酮提高地高辛血浓度。高地高辛血浓度。l苯妥英钠降低其血浓度。苯妥英钠降低其血浓度。l排钾利尿药致低血钾，加重其毒性。排钾利尿药致低血钾，加重其毒性。去乙酰毛花苷去乙酰毛花苷（deslanosidedeslanoside，西地兰），西地兰）毒毛花苷毒毛花苷K K (strophanthink) (strophanthink) 静注，生效快，治疗静注，生

30、效快，治疗CHFCHF危急症状。危急症状。其他洋地黄类药物：其他洋地黄类药物：lACEI (angiotension-converting ACEI (angiotension-converting enzyme inhibitor)enzyme inhibitor)：l卡托普利卡托普利 (captopril)(captopril)l依那普利依那普利 (enalapril)(enalapril)l雷米普利（雷米普利（ramiprilramipril） 第三节第三节 ACEIACEI及及ATAT1 1受体拮抗药受体拮抗药治疗治疗CHF的作用机制的作用机制1. 1. ACEACE，影响神经体液调节

31、，影响神经体液调节（1 1）ACEACE，AngAng向向Ang Ang 转化，转化， 血浆及组织中血浆及组织中AngAng浓度浓度， AngAng的作用的作用 。（2 2）CACA、AVPAVP、ETET释放释放（3 3）缓激肽降解，并促缓激肽降解，并促NONO、PGIPGI2 2释释 放。放。 （4 4）醛固酮释放，醛固酮释放，水钠潴留。水钠潴留。2. 2. 对血流动力学的影响对血流动力学的影响l（1 1）血管阻力，血管阻力，心排出量。心排出量。l（2 2）扩张冠状动脉，改善心功能：）扩张冠状动脉，改善心功能： 冠脉血流，保护缺血心肌；冠脉血流，保护缺血心肌； 左室充盈压、左室舒张末压及容

32、积左室充盈压、左室舒张末压及容积, , 改善心舒张功能。改善心舒张功能。l（3 3）改善肾功能和肾小球滤过率：）改善肾功能和肾小球滤过率： 肾血管阻力，肾血管阻力，肾血流，肾血流，肾肾 小球滤过率，小球滤过率，尿量。尿量。3.3.抑制心肌及血管重构抑制心肌及血管重构 机制：机制： AngAng生成，阻断生成，阻断AngAng致肥厚、促生致肥厚、促生长及诱导原癌基因表达的作用。长及诱导原癌基因表达的作用。 4.4.抑制交感神经活性作用抑制交感神经活性作用 小剂量即有效，治疗时间不少于半年小剂量即有效，治疗时间不少于半年 机制：机制： AngAng生成，阻断生成，阻断AngAng引起的促引起的促经

33、去甲肾上腺素释放、促进中枢交感经去甲肾上腺素释放、促进中枢交感神经冲动传递等作用。神经冲动传递等作用。 临床评价临床评价 3939项项83088308例随机时照临床试验评价，例随机时照临床试验评价，ACEIACEI使使CHFCHF总死亡率降低总死亡率降低24%24%，显著改，显著改善心梗后善心梗后CHFCHF患者预后，缓解临床症状，患者预后，缓解临床症状，提高运动耐力，改善生活质量，防止和逆提高运动耐力，改善生活质量，防止和逆转心肌肥厚。转心肌肥厚。 ACEIACEI可作为各型可作为各型CHFCHF的首选药，常与的首选药，常与利尿药，地高辛合用。利尿药，地高辛合用。 血管紧张素血管紧张素受体（

34、受体（ATAT1 1）拮抗药）拮抗药氯沙坦（氯沙坦（losartanlosartan）缬沙坦（缬沙坦（valsartanvalsartan）作用：阻止作用：阻止AngAng与与ATAT1 1结合结合. .特点：特点： 1 1、对、对ACEACE途径及非途径及非ACEACE途经产生的途经产生的AngAng均有拮抗作用。均有拮抗作用。 2 2、不良反应少，不易致咳嗽，血管、不良反应少，不易致咳嗽，血管神经性水肿。神经性水肿。 抗醛固酮药抗醛固酮药过去认为醛固酮在心衰中引起的病理生理改变是由于其水过去认为醛固酮在心衰中引起的病理生理改变是由于其水钠潴留及低镁的作用钠潴留及低镁的作用,但近年来研究表明

35、但近年来研究表明,醛固酮还可引醛固酮还可引起起心肌及血管的纤维化、内皮功能异常、直接血管损害、心肌及血管的纤维化、内皮功能异常、直接血管损害、血栓现象、压力感受器功能障碍、控制心肌摄取去甲肾血栓现象、压力感受器功能障碍、控制心肌摄取去甲肾上腺素等。同时醛固酮在心肌细胞外基质重塑中起重要上腺素等。同时醛固酮在心肌细胞外基质重塑中起重要作用。作用。与与ACEIACEI合用可以同时降低合用可以同时降低AngAng及醛固酮水平，效果更及醛固酮水平，效果更佳！佳！ 第四节第四节 利尿药利尿药作用：作用：促促NaNa+ +、水排泄，、水排泄，体液量，体液量，心心 脏前、脏前、后负荷，消除静脉淤血及水肿。后

36、负荷，消除静脉淤血及水肿。应用应用: : 轻度轻度CHFCHF噻嗪类。噻嗪类。 中度中度CHFCHF呋塞米口服或与氢氯呋塞米口服或与氢氯 噻嗪、螺内酯合用。噻嗪、螺内酯合用。 严重严重CHFCHF静注呋塞米；静注呋塞米； ACEI+ACEI+螺内酯螺内酯临床应用：小剂量给药，同时合用小剂量地高辛、临床应用：小剂量给药，同时合用小剂量地高辛、ACEIACEI及及受体阻断药受体阻断药 1975 1975年年F.WaagsteinF.Waagstein等等 人心脏中肾上腺素受体介导的生物学效应人心脏中肾上腺素受体介导的生物学效应 生物学效应生物学效应 介导的受体介导的受体心肌细胞生长心肌细胞生长 1

37、 1 ,2 2 ,1 1正性肌力作用正性肌力作用 1 1 ,2 2 ,1 1正性频率作用正性频率作用 1 1 ,2 2心肌细胞毒性心肌细胞毒性 1 1 2 2心肌细胞凋亡心肌细胞凋亡 1 1第五节第五节 受体阻断药受体阻断药作用机制：作用机制：1. 1. 抗交感作用抗交感作用: : CACA对心肌的损害对心肌的损害; ; 抑制抑制RASRAS，心脏负荷心脏负荷; ; 上调上调 受体，恢复其信号转导能力。受体，恢复其信号转导能力。2. 2. 抗生长、抗氧自由基抗生长、抗氧自由基 卡维地洛卡维地洛3. 3. 抗心律失常和抗心肌缺血抗心律失常和抗心肌缺血适应症：适应症： 所有所有NYHANYHA心功

38、能心功能、级病情稳定，级病情稳定，LVEF40%LVEF10000,10000例例NYHANYHA心功能心功能、级患者，长期应用级患者，长期应用 阻断剂治阻断剂治疗，死亡率降低疗，死亡率降低34%34%。 用药注意事项：用药注意事项：1. 1. 选择合适的制剂选择合适的制剂 选择性选择性 1 1-R-R阻断剂美托洛尔、阻断剂美托洛尔、 比索洛尔。比索洛尔。 非选择性非选择性 兼兼 1 1-R-R阻断剂卡维地洛阻断剂卡维地洛 （carvedilolcarvedilol）2 2、应用恰当的剂量、应用恰当的剂量 起始量必须极小。起始量必须极小。 美多洛尔美多洛尔 12.5mg/d12.5mg/d 比索洛尔比索洛尔 1.25mg/d1.25mg/d 卡维地洛卡维地洛 3.125mg/d,23.125mg/d,2次次/d/d 每每2 24 4周剂量加倍，达最大耐受量或目周剂量加倍，达最大耐受量或目标剂量后长期维持。标剂量后长期维持。3 3、合用利尿药、合用利尿药、ACEIACEI、地高辛。、地高辛。4 4、密切观察可能出现的不良反应：、密切观察可能出现的不良反应： 血流动力学恶化，心动过缓，低血压。血流动力学恶化，心动过缓，低血压。5 5、禁忌症：、禁忌症： 支气管哮喘、心动过缓（心率支气管