骨髓增生异常综合征

1、 定义 一组起源于造血干细胞，以血细胞病态造血，高风险向急性髓系白血病转化为特征的难治性血细胞质、量异常的异质性疾病。指由一个克隆来源的肿 异质性指由一个克隆来源的肿瘤细胞在生长过程中形成在侵袭能力、生长速度、对刺激的反应、对抗癌药物的敏感性等方面有所不同的亚克隆的过程 异质性疾病一般是指对于某种疾病，病 异质性疾病一般是指对于某种疾病，病因不是很清楚，并且在现有的研究结果中，未发现一个很统一的病因与机制，每个人的发病机理都多多少少的存在一定的差异。血液系统的好多疾病如白血病等。 病态造血”(dysplasis)一词是1982年(FAB)协作组对骨髓增生异常综合征(MDS)一组疾病的异常血细胞

2、作出的形态描述。包括红系的病态造血 、粒系的病态造血 、巨核系的病态造血。历史 1900 注意到急性粒细胞白血病发病前，有一段血液学异常时期 20世纪50年代以后，贫血为特点，刺激造血药物无效 1953 发现易发展为急性粒细胞白血病 “白血病前期” 1976 FAB推荐命名异常骨髓增生/骨髓增生异常综合征病因及发病机制 原发性病因不明 继发性 烷化剂、放射线、有机毒物密切接触者 造血干细胞的克隆性疾病 部分患者发现原癌基因突变，或染色体异常（+8，-7） 香水有毒？ 但很少有人会考虑香水等芳香剂的安全性，更没有几个人会知道制造芬芳剂至少需要50 00多种化学成分。每种香水的化学成分会多达600

3、多种。在这5000多种化学成分中，只有不到20%做过毒性试验，结果是都含有毒性，被不少国家列为危险品。其它未测成分是否有毒，尚未可知。如果用比较精密的仪器，可在居室中检测到芳香剂所含100多种成分(芳香剂最常用的化学成分有150种)，其中多数成分已知有毒性。 香水是一种混合了香精油、固定剂与酒精或乙酸乙酯的液体，用来让物体（通常是人体部位）拥有持久且悦人的气味。精油取自于花草植物，用蒸馏法或脂吸法萃取，也可使用带有香味的有机物。固定剂是用来将各种不同的香料结合在一起，包括有香脂、龙涎香以及麝香猫与麝鹿身上气腺体的分泌物。酒精或乙酸乙酯浓度则取决于是香水、淡香水还是古龙水。香水的保存期限通常是五

4、年。 男 士 香 水 1CHANEL香奈儿(于1913年法国,世界品牌500强,世界知名奢侈品品牌,化妆品行业著名品牌,法国香奈儿(CHANEL)公司) 2Dior迪奥 3CalvinKlein 4宝格丽Bvlgari 5范思哲Versace 7阿迪达斯Adidas(世界著名品牌,享有极高声誉的男士香水品牌,全球领先的大型化妆品集团之一,科蒂商贸(上海)有限公司) 1982 MDS分5型 2008 WHO分型分型及临床表现 FAB分型： 难治性贫血 RA 环形铁粒幼细胞性贫血 RAS 难治性贫血伴原始细胞增多 RAEB 难治性贫血伴原始细胞增多转变型RAEB-T 慢性粒-单核细胞性白血病 CM

5、MLFAB分类（1982） RA:PB原始细胞0.01，无Auer小体， BM原粒细胞0.05 RAS: PB原始细胞0.01，无Auer小体， BM原粒细胞0.05 RAEB：PB原始细胞0.05，无Auer小体， BM原粒细胞0.050.20 CMML：PB原始细胞0.010.05，无Auer小体，单核细胞M1千/ul，BM原粒细胞0.050.20 RAEB-T： PB原始细胞0.05， Auer小体， BM原粒细胞0.200.30Auer小体 棒状小体介绍： 在Wright或Giemsa染色的血涂片中，白细胞浆中出现紫红色细杆状物质。长约16m，1条或数条不定，称为棒状小体。棒状小体在急

6、性粒细胞性白血病的幼稚粒细胞浆中较为多见，呈粗短棒状，常见为12条;在颗粒增多的早幼粒细胞性白血病(M3型)中则可见数条至数十条，有些呈束状;急性淋巴细胞性白血病中则不出现棒状小体。故棒状小体对急性白血病的诊断，以及白血病细胞类型的鉴别有一定的参考价值 MDS 2008年WHO修订分型 难治性血细胞减少伴单系病态造血（RCUD）难治性贫血（RA）难治性中性粒细胞减少(RN)难治性血小板减少（RT） 一系或两系血细胞减少原始细胞无或少见（1%）一系病态造血：病态造血的细胞占该系细胞10%或以上原始细胞5%环状铁粒幼细胞15% 难治性贫血伴环状铁粒幼细胞（RARS）贫血无原始细胞 环状铁粒幼细胞1

7、5%仅红系病态造血原始细胞5% 难治性血细胞减少伴多系病态造血（RCMD）血细胞减少原始细胞无或少见（1%）无Auer小体单核细胞1109/L两系病态造血的细胞10%原始细胞5%无Auer小体环状铁粒幼细胞15% 难治性贫血伴原始细胞增多-1（RAEB-1）血细胞减少原始细胞5% 无Auer小体单核细胞1109/L一系或多系病态造血原始细胞5-9% 无Auer小体 难治性贫血伴原始细胞增多-2（RAEB-2）血细胞减少原始细胞5-19%有或无Auer小体单核细胞1109/L一系或多系病态造血原始细胞10-19%有或无Auer小体 MDS-未分类（MDS-U）血细胞减少原始细胞1%一系或多系病态

8、细胞10%同时伴细胞遗传学异常原始细胞5% MDS伴单纯5q-贫血血小板正常或升高原始细胞无或少见（1%）分叶减少的巨核细胞正常或增多原始细胞5%细胞遗传学异常仅见5q-无Auer小体 两系血细胞减少偶见，全血细胞减少应诊断为MDS-U。 如果骨髓中原始细胞5%，外周血中2-4%，则诊断为RAEB-1。如RCUD和RCMD患者外周血原始细胞为1%，应诊断为MDS-U。 伴有Auer小体，原始细胞在外周血中5%，骨髓中10%，应诊断为RAEB-2难治性血细胞减少伴单系病态造血（RCUD） 难治性贫血（RA） 难治性中性粒细胞减少(RN) 难治性血小板减少（RT） B：一系或两系血细胞减少原始细胞

9、无或少见（1%） M:一系病态造血：病态造血的细胞占该系细胞10%或以上,原始细胞5%,环状铁粒幼细胞15%.临床表现 临床表现无明显特异性，主要是由于血细胞减少而产生的相应症状和体征，如贫血、出现乏力、气短、皮肤黏膜苍白；白细胞减少发生感染以及血小板减少致出血。 患者可有脾脏轻度肿大，肝脏及淋巴结肿大少见。 患者临床病程差异很大，有的(主要为RA和RAS)病情稳定可达数年，有的如RAEB则进行性恶化，短期内死于骨髓衰竭并发症或转化为急性髓系白血病实验室检查 一、血象和骨髓象 持续（6月）一系或多系血细胞减少：红细胞（Hb110g/L）；中性粒细胞（ANC1.5109/L）；血小板（BPC10

10、0109/L 。50%70%为全血细胞减少，多数出现两系以上的病态造血， 二、细胞遗传学改变 40%70%有克隆性染色体核型异常，多丢失性改变，如+8，-5/5q-，-7/7q-,20q-,最常见。 三.病理检查 不成熟前体细胞异常定位 病态造血：1.病态红细胞生成如巨幼样变、细胞核数目增多、花瓣样、碎裂样或溶解状，胞质着色不均、有空泡等。2.病态粒细胞生成如胞核、胞质发育明显不平衡、双核、环状核、核分叶过少、，胞质中的颗粒减少、胞质形成的伪足等。3.病态巨核细胞生成如淋巴样小巨核细胞、单圆核小巨核细胞、多圆核巨核细胞、大单圆核巨核细胞、多分叶巨核细胞等。 3 不成熟前体细胞异常定位 正常人原

11、粒和早幼粒细胞沿骨小梁内膜分布，骨髓异常增生综合症（MDS）患者在骨小梁旁区和间区出现3 5个或更多的呈簇状分布的原粒和早幼粒细胞，称不成熟前体细胞异常定位。此为诊断MDS的重要病理学依据。 四。造血祖细胞体外集落培养 患者的体外集落培养常出现集落“流产”，形成的集落少或不能形成集落。粒 - 单核祖细胞培养常出现集落减少而集簇增多，集簇 / 集落比值增高。 妊娠不足28周、胎儿体重不足1000g而终止者称流产。流产发生于妊娠12周前者称早期流产，发生在妊娠12周至不足28周者称晚期流产。 诊断 原发性MDS的诊断要点如下： 不明原因的顽固性外周血细胞减少，常常是全血细胞减少。仅有一种血细胞减少

12、者，应随诊36个月，观察血象的动态变化。 骨髓髓系造血细胞增多或正常，有明确的病态造血形态学改变，常累及至少两系。仅累及一系者，应随诊以观察变化。 骨髓原始细胞增多，但未超过20。 应用常规抗贫血药物(维生素B 叶酸、维生素B6治疗无效。 既往无接受抗癌化疗和(或)放射治疗的历史。 如有基础疾病或并发疾病存在，必须鉴别清楚血象和骨髓象的MDS样异常是这些疾病的表现之一或是与之无关的独立疾病。MDS的诊断标准 一、必要条件1 持续（6月）一系或多系血细胞减少：红细胞（Hb110g/L）；中性粒细胞（ANC1.5109/L）；血小板（BPC100109/L）2 排除其他可以导致血细胞减少和病态造血

13、的造血及非造血系统疾患 二、确定标准1 病态造血：骨髓涂片红细胞系、中性粒细胞系、巨核细胞系中任一系至少达10%；2环状铁粒幼细胞占有核红细胞比例15%3 原始细胞：骨髓涂片中达519%4 染色体异常 三、辅助标准（用于符合必要标准，未达确定标准，临床呈典型MDS表现者）1 流式细胞术显示骨髓细胞表型异常，提示红细胞系或/和髓系存在单克隆细胞群2 单克隆细胞群存在明确的分子学标志：HUMARA（人类雄激素受体）分析，基因芯片谱型或点突变（如RAS突变）3 骨髓或/和循环中祖细胞的CFU集落（集簇）形成显著和持久减少 当患者未达到确定标准，如：不典型的染色体异常，病态造血10%，原始细胞比例4%

14、等，而临床表现高度疑似MDS，如输血依赖的大细胞性贫血，应进行MDS辅助诊断标准的检测，符合者基本为伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系疾病，此类患者诊断为高度疑似MDS。若辅助检测未能够进行，或结果呈阴性，则对患者进行随访，或暂时归为意义未明的特发性血细胞减少症（idiopathic cytopenia of undetermined significance, ICUS），定期检查以明确诊断。诊断中的几个问题 病态造血：1.病态红细胞生成如巨幼样变、细胞核数目增多、花瓣样、碎裂样或溶解状，胞质着色不均、有空泡等。2.病态粒细胞生成如胞核、胞质发育明显不平衡、双核、环状核、核分叶过少、，胞质中的颗粒

15、减少、胞质形成的伪足等。3.病态巨核细胞生成如淋巴样小巨核细胞、单圆核小巨核细胞、多圆核巨核细胞、大单圆核巨核细胞、多分叶巨核细胞等。4. ALIP(幼稚前体细胞异常定位)环形中性杆状核粒细胞 双核晚幼红细胞淋巴样小巨核细胞REAB -1图示成熟中性粒细胞核低分叶（假Pelger-Huet核）和细胞浆低颗粒化。RCMD 粒细胞生成障碍血涂片3个双核中性粒细胞高倍显示同一涂片中一个无分叶核的中性粒细胞。诊断MDS 时应注意的几个问题 病态造血: 病态造血是诊断MDS的关键形态学特征，但不是MDS 所特有。病态造血除形态学外还应有量的异常，WHO提出病态细胞该系细胞的10%为显著病态，有助于诊断M

16、DS。 如无形态学依据，或如果某系细胞中发育异常者不足10%，那么定义该系细胞处于病态造血要非常慎重。 血液学变化不明显而有克隆性染色体变化或癌基因突变等可早期诊断MDS。 以往认为诊断MDS 至少2 系髓系细胞病态有意义，WHO 对1 系血细胞减少和1 系病态者亦可诊为MDS 如只有贫血和单纯红系病态的RA。 MDS-U 此病易与粒细胞减少及特发性血小板减少混淆。诊断中的几个问题 环状铁粒幼细胞（ringed sideroblast，RS）WHO规定为含铁粒10个，围绕核周1/3以上者，若占有核红细胞0.15即为RARS Auer小体：FAB分类中有Auer小体者归为RAEB-t，而不管原始

17、细胞比例，预后不良。WHO则将Auer小体者归为RAEB-2中。 不成熟前体细胞异常定位（ ALIP ）：为BMB诊断MDS的主要依据。幼稚前体向骨小梁中央移动形成细胞团簇，35个为集丛，5个细胞为集簇即为ALIP，一张切片3个集丛或集簇者为阳性诊断和鉴别诊断鉴别诊断 鉴别： 1.再生障碍性贫血 2.阵发性睡眠性血红蛋白尿 3.巨幼细胞性贫血 4.慢性粒细胞性白血病预后评分系统 国际预后积分系统(IPSS)：危度评分：低危为0分；中危I为0.51.0分；中危为1.52.0分；高危为2.5分。注*WHO分型属于急性髓系白血病；*预后良好核型:正常核型,一Y，5q-，20q-；中间核型：除良好与不

18、良以外的其他核型;预后不良核型:复杂核型异常(3种异常),7号异常; *Hb100g/L,中性粒细胞1.5千/uL,血小板100千 /uL积分 0分 0.5分 1分1.5分 2分骨髓原始细胞 5510 1120 2130*染色体核型*良好 中间不良血细胞减少*0123系 意大利天主教圣心大学的Maria Teresa Voso博士及其同事在一项纳入20012011年间接受治疗的380例MDS患者的回顾性队列研究中验证了这种新系统，并将其预测性能与另外两种常用系统经典IPSS和世界卫生组织预后评分系统(WPSS)进行了对比。 与主要依赖疾病相关因素的经典IPSS和WPSS这两种系统相比，修订版I

19、PSS(IPSS-R)额外融入了具体的细胞遗传学分组、骨髓浸润严重程度和血细胞减少深度等因素。 发表在临床肿瘤学杂志上的研究结果证实，IPSS-R可明显预测MDS患者的无白血病生存率和总生存率，并且性能优于另外两种系统。 2012年提出了IPSS-R：原始细胞按2%、2%5%、5%10%和10%30%进行划分；染色体核型预后分组采用5组分法；细化了血细胞减少的分组；将年龄、一般状况、血清铁蛋白、乳酸脱氢酶、和2微球蛋白等临床和实验室参数作为暂定预后因素。IPSS-R预后危度分组分为极低危、低危、中危、高危和极高危5组，其中位生存期分别为6.8、4.3、2.3、1.5及0.9年，发生AML转化的

20、中位时间分别为未达到、未达到、15.7、4.8及2.6年。 非常好：11号染色体长臂缺失del（11q），-Y； 好：正常，der（1；7），del（5q），del12短臂（p），del（20q），伴del（5q）的2种异常； 中等：7q-，+8，i（17q），+19，任何其他单独异常或2个独立的克隆； 差：-7，inv（3）/t（3q）/del（3q），包含-7/7q-的2种异常，3种异常； 非常差：3种以上异常。 至于IPSS-R在包含大量经治患者的队列中是否仍然表现抢眼，或者是否需要针对经治患者或接受了特定治疗的患者对IPSS-R进行额外修订，仍有待进一步研究确定。目前，国际工作组已经启

21、动了相关项目，以确定是否需要进一步修订IPSS-R。 在临床实践中，IPSS和IPSS-R均被用于预测生存率和帮助确定治疗方法。这项研究有助于提炼低危和高危的定义，并且开始在经治患者中加以应用。目前，IPSS-R中危组患者的最佳治疗方法仍然悬而未决，并且还需要前瞻性地验证基于危险分层的治疗。 MDS治疗主要解决两大问题：骨髓衰竭及并发症、AML转化。就患者群体而言，MDS患者自然病程和预后的差异性很大，治疗宜个体化。根据MDS患者的预后积分，同时结合患者年龄、体能状况、依从性等进行综合评定，选择治疗方案。低危组MDS治疗包括成分血输注，造血因子治疗，免疫调节剂，表观遗传学药物治疗。低危组患者一

22、般不推荐化疗及造血干细胞移植，但年轻低危组患者能耐受高强度治疗，有望产生更好的效果/风险比和无进展生存及总生存率。 高危组MDS预后较差，易转化为AML，需要高强度治疗，包括化疗和造血干细胞移植。高强度治疗有较高的治疗相关并发症和死亡率，不适合所有患者。治疗 MDS的治疗方法虽然多种多样，但尚无标准的治疗，而且疗效仍未能令人满意。 支持治疗 输血、血小板、抗感染治疗等 诱导分化治疗 应用全反式维甲酸(ATRA)、罗钙治疗低危MDS。 造血生长因子的应用 主要用于低危组MDS：GCSF/GMCSF用于粒细胞减少；EPO用于贫血以及白细胞介素一ll用于治疗血小板减少。去铁治疗 接受输血治疗，特别是

23、红细胞输注依赖的MDS患者的铁超负荷若未采取治疗或治疗不当，可导致总生存期缩短。 血清铁蛋白（SF）测定评价铁超负荷，能间接反映机体铁负荷，但SF水平波动较大，易受感染、炎症、肿瘤、肝病及酗酒等影响。对于红细胞输注依赖患者，应每年监测34次SF。接受去铁治疗的患者，应依所选药物的使用指南进行铁负荷监测，并定期评价受累器官功能。去铁治疗 去铁治疗（ironchelationtherapy,ICT）可以降低SF水平、肝脏和心脏中铁含量，治疗有效与药物使用时间、剂量、患者耐受性及同时的输血量有关。SF降至500g/L以下且患者不再需要输血时可终止去铁治疗，若去铁治疗不再是患者的最大收益点时也可终止去

24、铁治疗。常用药物有：去铁胺、去铁酮、地拉罗司。 免疫抑制剂的应用：有报道应用免疫抑制剂治疗低增生、原始细胞不增多的MDS。常用的有甲基强的松龙(mPSL)、环孢素A(CsA)、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)。 化疗： 小剂量化疗和单药治疗MDS,由于剂量小，毒副作用轻，有一定的临床疗效，适用于年龄较大、不适合用标准剂量治疗的患者。 标准剂量联合化疗，适用于年龄相对较轻、没有严重心肺疾病的高危MDS患者。常用急性髓细胞白血痛诱导化疗方案治疗高危MDS(RAEB)。从报告的文献看，标准刑量联合化疗治疗高危MDS，完全缓解率多数在50 60 ，中数生存时间多为6个月至l2个月.如CAG方案 新的治疗药物

25、 抗血管增生药物反应停(Thalidomide，沙利度胺)：临床上对原始细胞不增多的低危MDS可考虑应用反应停治疗。反应停用法： 开始l00mg日，可逐渐增加到400 mgd。 雷利度胺是沙利度胺的类似物。是FDA批准用于治疗5q-或不伴附加细胞遗传学异常的输血依赖性低危和中危I的MDS患者，推荐治疗方案为10mg/d并根据血象调整剂量。 去 甲 基 化 治 疗 去甲基化药物在体内和体外均能通过抑制DNA甲基转移酶1（DNMT1）使抑癌基因恢复正常去甲基化状态，重新激活那些由于DNA过度甲基化而失活的基因，使细胞恢复正常终末分化、衰老或凋亡。目前认为DNMT1是去甲基药物作用的较好靶点。 对于

26、MDS高危患者来说，由于预后不良，因此，需要使用有效的药物或疗法进行治疗。故去甲基化治疗越来越成为关注的热点。 5-阿扎胞苷（Azacitidine，AZA）和5-阿扎-2-脱氧胞苷（Decitabine，地西他滨）可降低细胞内DNA总体甲基化程度，并引发基因表达改变。两种药物低剂量时有去甲基化作用，高剂量时有细胞毒作用。阿扎胞苷和地西他滨在MDS治疗中的具体剂量方案仍在优化中。高危MDS患者，是应用去甲基化药物的适宜对象；对于低危患者并发严重血细胞减少和/或输血依赖，也是去甲基化药物治疗的合适对象。疗程增加可提高AZA或地西他滨治疗有效率。 。 细 胞 毒 性 化 疗 高危组尤其原始细胞增高

27、亚型的MDS预后相对较差，开始宜行类同于AML的治疗，完全缓解率40-60%，但是缓解时间短暂。年老者常难以耐受。年轻（65岁）、核型正常者化疗后5年总生存率约27%。 预激方案在小剂量Ara-c（10mg/m2,q12hs14d）基础上加用G-CSF，并联合阿克拉霉素（ACR）或高三尖杉酯碱(HHT)或去甲氧柔红霉素（Ida）。国内多使用预激方案，由于MDS多见于老年人群，机体状况较差或常伴有诸如慢性肺病、心血管病及糖尿病等不适于强化疗的因素，因此小剂量化疗为这些患者延长生存期，改善生活质量提供了一种治疗选择。治疗MDS的CR率40%-60%左右，有效率60%-70%。年龄对于疗效无显著影响

28、，但年龄60岁的患者对化疗耐受较差。 造血干细胞移植 造血干细胞移植治疗MDS：临床研究表明，异基因造血干细胞移植是治疗MDS的有效手段。低危型疗效优于高危型。HLA相合亲属供者移植优于HLA相合非亲属供者移植。高危型患者，特别是相对年轻、核型正常者应尽早行造血干细胞移植治疗。应用小移植(非清髓性移植)治疗，患者的年龄可以放宽到70岁。应用异基因造血干细胞移植治疗，是唯一能使MDS得到治愈的一种手段，从8O年代初期开始用造血干细胞移植治疗MDS，患者存活时间最长者已经接近2O年。 1FAB分类中的RAEB、RAEB-t、CMML及MDS转化的AML患者生存期短，是Allo-HSCT的适应证。

29、2IPSS系统中的中危-2及高危MDS是进行Allo-HSCT的适应证。IPSS高危染色体核型的患者预后差，宜进行Allo-HSCT。 3严重输血依赖，且有明确克隆证据的低危组患者，应该在器官功能受损前进行Allo-HSCT。 4MDS患者有强烈移植意愿。造血干细胞移植（hemapoietic stem cell transplantation，HSCT）即从供者体内取出一定数量的造血干细胞作为移植物，用一定剂量的化疗和(或)放疗组成的预处理方案，清除受者有病的造血与免疫系统，即清除受者体内的肿瘤细胞、异常的克隆细胞及异常的发病机制，再将采集的供者的造血干细胞回输移植到受者体内，重建受者造血和免疫系统，从而达到治疗疾病的目的。 疗效判断标准 基本缓解：贫血及出血症状消失，PBHb达