抗菌药物的合理应用刘可欣

1、抗菌药物的合理应用抗菌药物的合理应用 强调抗菌药物合理应用 怎样合理应用抗菌药物 用药中常见的问题感染性疾病是危害健康的重要杀手 感染性疾病（infectious diseases）是临床上最常见的一类疾病，也是引起患者死亡的最常见病因之一。 WHO 1997年报告，感染性疾病死亡的人数占总死亡人数的 33.3% 抗生素 细 菌 人 体 RESISTANCEPDINFECTIONIMMUNITYSIDE EFFECTSPK抗生素、细菌、人体临床抗生素合理使用的意义 如何在恰当的时机，针对合适的患者，使用正确的抗菌药物，即采取临床抗生素使用的“R原则”（Right Time、Right Pati

2、ents、Right Antibiotic），是关系到能否提高感染治愈率、降低病人死亡率、缩短病程和减少医疗费用的关键。抗生素不合理应用的危害 降低临床疗效，影响预后 延长就诊和住院时间，增加医药费用 诱导细菌产酶，诱发耐药菌株的产生 增加不良反应，引起药源性疾病,甚至导致死亡抗生素选择时需考虑的因素药物感染部位浓度对细菌MIC结果微生物学抗菌机制抗菌谱药代动力学吸收、分布、代 谢、排泄给药方案药效学时间/浓度依赖型杀菌剂/抑菌剂组织渗透抗菌时效临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生抗生素药效学与药代动力学关系研究 抗生素PK/PD分类抗生素分类PK/PD 参数药物时间依赖型（短PAE）TM

3、IC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、氟胞嘧啶时间依赖型（长PAE）AUC24/MIC链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素浓度依赖型AUC24/MIC or Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B 第一大类： 时间依赖型杀菌作用 特点：当抗生素浓度已在MIC之上，其抗菌活性不再随浓度增高而加强。在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱合, 杀菌范围主要依赖于接触时间 超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数 -L Abx（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环（红、克）TMIC 模式图时间（H）0 01 12 23 34 45 56

4、67 78 89 910100 01 12 23 34 45 56 67 78 89 91010TMIC时间依赖型抗生素 杀菌和弱-中等程度持续效应 杀菌和强持续效应 PK/PD参数 TMIC AUCMIC 抗菌药物 -内 酰胺类 阿奇霉素等新一代大环内酯类 红霉素等老一代大环内酯类 四环素类 伊曲康唑 万古霉素 氟康唑 注：注：PK=药代动力学 PD=药效学 T=时间 MIC=最低抑菌浓度 AUC=血药浓度对时间曲线下总面积 中国抗感染化疗杂志 2003：177 特点：抗菌活性随药物浓度提升而加强。细菌与超过MIC的抗生素接触，短期内即显示杀菌作用，并维持一段时间。 氨基糖苷类，氟喹诺酮类、

5、制霉菌素、两性霉素B属于此型。 体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数 对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.757.5hr）。第二大类:浓度依赖性抗生素 低浓度易诱导适应性耐药 高浓度不易选择耐药 高剂量少次数给药可避免耐药 如氨基糖苷类应一日一次给药 如氟罗沙星半衰期9-13h，只需每日一次浓度依赖性抗生素特点 注意抗生素后效应（PAE） 抗生素后效应指当抗生素与细菌短暂接触后，在一定时间内，细菌仍能受到持续抑制的现象。这是一种非致死性损伤。 原因：抗生素与细菌靶位持续结合（如-内酰胺类与PBPs的共价键结合，氨基糖苷类与细菌核糖体的结合）；促白细胞效应：抗生素使细菌变形，易

6、被吞噬细胞识别与杀伤。影响PAE的因素1. 同一抗生素对不同细菌的PAE值不同。2.不同种抗生素对同一细菌的PAE值亦不同。临床用药中常见的问题1诊断方面2用药方面3治疗方案不合理用药表现（一）诊断方面 表现1：忽视鉴别诊断 对发热性疾病，仅简单地按细菌性疾病对待，匆忙启用抗菌药物，未能争取在投药前采取标本做细菌学检查，也未能认真鉴别有发热表现的非感染性疾病和病毒性疾病、寄生虫病。危 害1.误、漏诊了非感染性疾病、病毒性疾病和寄生虫病，使这些疾病的重要治疗被贻误，影响病人的康复和预后2.增加不必使用抗菌药物的人数和可以避免抗菌药物压力；增加二重感染及不良反应3.临床经验的积累被大打折扣，或被扭

7、曲4. 增加医疗纠纷表现2：病原学诊断明显滞后于临床实际需要 标本送检率低（8%-20%），重复送检率更低 及时、规范收集标本者尚不普遍 检验方法偏少 先进技术引用不够，投入不足 检出阳性率低，时效性差 临床医师善于分析培养结果者尚少不合理用药表现（一）诊断方面血培养的基本要求1.在发热时采血，一般地讲，发热越高，阳性率越高。2.一次血培养，应该包括3份血样（至少二份），各份间相距15-30min。3.部分病人要连续采血二天。4.每份血标本，不少于5ml，最好是10ml。5.培养应该包括需氧培养与厌氧培养。痰液培养标本有一定的特殊性 筛选痰液的标准 鳞状上皮细胞 25个/低倍视野 或两者之比为

8、1：2.5 经筛选的痰液，连续两次分离到相同的病原菌有临床意义 痰细菌定量培养： 病原菌106cfu/ml危 害1.影响了诊断质量与医疗水平的提高（病原学依据缺乏）；2.经验性治疗最终得不到病原学支持，助长了抗菌药物不合理使用；3.无法进行抗菌药物治疗后的细菌清除率评析；4. 无法监测耐药性情况的变动；5.无法完成必要的临床微生物学-流行病学调查。 不合理用药表现（二）选药方面1：惯于选用广谱抗菌药物，经验性治疗时如此，病原菌确定之后依然如此。2： 忽视特殊感染应用广谱抗菌药并不能解决治疗问题3：对特殊抗菌药物未采用“重点保护”或适当控制的措施4：未注意抗菌活性的差别5：未依药敏结果选药 氨苄

9、西林、阿莫西林、替卡西林-克拉维酸、阿莫西林-克拉维酸、哌拉西林、哌拉西林-他唑巴坦或舒巴坦、第三、四代头孢菌素、碳青酶烯类及三、四代氟喹诺酮类等。危 害1.菌群失调者增加；2.耐药率普遍上升；3.治疗失败者增多；4.用药花费增加。应用头孢吡肟的适应证（供参考）1.产AmpC酶菌所致的院内感染2.部分产ESBL菌所致的院内感染3.中性粒细胞减少伴发热病人的经验 性治疗4.如疑有需氧菌与厌氧菌的混合感染， 应与抗厌氧菌药合并应用注意：不推荐用于社区感染应用亚胺培南的适应证病原未确定前的严重感染需氧菌与厌氧菌的混合感染免疫缺陷者的严重感染产ESBL菌株的感染注：不宜用于治疗中枢神经系统感染注：不宜

10、用于治疗中枢神经系统感染替卡西林-克拉维酸的适应证肠杆菌科细菌感染假单胞菌感染（包括腹、盆腔感染） 嗜麦芽窄食单胞菌感染 哌拉西林-他唑巴坦的适应证敏感G-杆菌（产-内酰胺酶者）所致呼吸道、腹、盆腔、尿路、软组织感染、骨关节感染与败血症需氧菌与厌氧菌的混合感染 广谱抗菌药物的应用原则 重症感染病人，在完成标本采集后，立即启用某种广谱抗菌药物，以覆盖可能的主要致病菌，早控制病情发展，最大程度地提高疗效与拯救成功率。 一旦得到微生物检查结果报告，应调整治疗方案，或换药以强化针对性，或调整剂量与给药方式以提高疗效。即降阶梯治疗（de escalation therapy，2001）。2 忽视特殊感染

11、应用广谱抗菌药并不能解决治疗问题大环内酯类在抗感染方面独特优势 用于首选：衣原体、支原体、军团菌、弯曲菌、幽门螺旋杆菌感染。 还可用于弓形虫感染与非结核分枝杆菌感染。新一代大环内酯类对细菌生物膜有抑制与破坏作用。以克拉霉素、罗红霉素与阿齐霉素等尤佳 磺胺类药物的治疗地位嗜麦芽窄食单胞菌感染 卡氏肺孢子菌感染布鲁菌属感染 弧菌属感染卡他莫拉菌感染 李斯忒菌感染亲水气单胞菌感染 沙门菌感染志贺菌感染 百日咳菌感染A型溶血性链球菌感染 流脑黄杆菌属感染 小肠耶尔森菌感染3：对特殊抗菌药物未采用“重点保护”或适当控制的措施万古霉素与替考拉宁 是治疗耐甲氧西林金葡菌感染与肠球菌感染经验性治疗，更不主张用

12、于预防感染。 甲硝唑与替硝唑 厌氧菌泰能、克林霉素利福平 杀灭作用，包括G+球菌与杆菌，G-球菌、杆菌以及衣原体、分支杆菌等均有抗菌活性联用，不主张单用治疗非结核杆菌感染4未注意抗菌活性的差别 在同一类中，先选用活性强的，治疗失败后却换用活性弱的；或喜用活性弱的，而不优先选用抗菌活性强的。例：青霉素耐酶青霉素 氨苄西林，青霉素 一代头孢抗菌活性： 头孢唑林头孢氨苄头孢拉定头孢羟氨苄 大环内酯类对多数G+球菌的抗菌活性较强，而对肠球菌的抗菌活性较弱。阿齐霉素对流感杆菌的抗菌活性比红霉素强4倍以上。5： 未依药敏结果选药 药敏结果是选药的重要依据，尽管药敏与临床疗效之间的一致率仅是70%80%。

13、如已检出病原菌，所选药物为敏感者可继续应用，也可选择针对性较强的窄谱抗菌药； 如已奏效可酌情减量，或改用口服； 如临床未奏效，则依药敏结果换药。药敏试验结果的解释 敏感：常规剂量其平均血药浓度已超过MIC5倍以上 中介：使用较大剂量后，其平均血药浓度相当于或略高于MIC 耐药：使用大剂量后，其平均血药浓度仍达不到抑杀该菌所需的MIC 如遇多种药物均敏感如何选药尽可能选：1. 抗菌谱窄的2. 感染局部浓度高的3. 治疗方案易于执行的4. 不良反应少的5. 利于遏制耐药性产生的6. 价格合理的7. 药供充足的常见不合理选药情况1.继续使用已证实耐药的抗菌药2.未能及时换上最合适的敏感抗菌药 ，注意

14、药代学特点、不良反应不够等3.误换可能诱导耐药性的药物 如：已证实为产ESBLS菌株，却用头孢他定或头孢吡肟若检出多重耐药株 应选用适当药物联合应用，剂量要足，并尽量避开用常用抗菌药物。 不合理用药表现（二）选药方面1：惯于选用广谱抗菌药物，经验性治疗时如此，病原菌确定之后依然如此。2： 忽视特殊感染应用广谱抗菌药并不能解决治疗问题3：对特殊抗菌药物未采用“重点保护”或适当控制的措施4：未注意抗菌活性的差别5：未依药敏结果选药 不合理用药表现（三）“治疗方案”中的问题 给药方式 剂量 用药间隔 疗程 联用情况1 给药途径方式口服、静脉 选择合适的给药途径，是关系到治疗效果的重要措施之一 一些药

15、物既有口服制剂，又有注射剂。 如头孢呋辛、头孢拉定、SMZ-TMP、甲硝唑、替硝唑、磷霉素，氟喹诺酮类、克林霉素，部分大环内酯类等。 轻、中度感染：口服或肌注 病情较重者：应采用“序贯治疗”。 提倡药物口服，必须注意几点 抗菌药物必须在溶解状态下才可能吸收； 对不吸收或吸收极少的抗菌药物，只用于肠道术前准备（如氨基糖苷类的口服制剂）或某些肠道感染（咪康唑、万古霉素）的治疗； 如用于治疗严重感染，仍宜静脉给药。对口服吸收良好的抗菌药物要注意药物之间的相互作用 相互作用使吸收减少：多西环素、氟喹诺酮类与含二价、三价阳离子口服药（铝、钙、镁、铋、铁）等，使多西环素与其螯合，或使服药者胃内pH增加而吸

16、收减少，血药浓度降低抗菌作用减弱； 相互作用使吸收增加：氟喹诺酮类西咪替丁合用，使其浓度增加；如利福平与克拉霉素合用，利福平的血药浓度上升 关于口服抗菌药物与食物（一）与进餐无关的抗菌药物1. -内酰胺类（阿莫西林 头孢氨苄 头孢克洛）2. 氟喹诺酮类（环丙沙星 依诺沙星 诺氟沙星） （二）宜在餐前0.5-1.0h服用者 青霉素V 、氨苄西林、大环内酯类、四环素 利福平、拉米夫定（三）宜在进餐中或餐后服用 阿莫西林/克拉维酸、 SMZ-TMP 、甲硝唑、替硝唑、伊曲康唑 配完后必须立即输用的药物 阿莫西林（溶解后放置致敏物质增多） 亚胺培南 异烟肼 青霉素G 如在30放置24h，其效价下降56

17、%，而青霉烯酸增加200倍 静脉给药时注意事项 是否需要进一步稀释？ 可配伍的液体是多少？ 最高浓度是多少？ 静注？静滴？ 最佳注射速度是多少？ 有无其他注意事项？ 是否需要“复配”？只能用生理盐水稀释者 氨苄西林（在弱酸性溶液中分解加速） 不能用生理盐水稀释者 两性霉素B（产生沉淀）不宜用5%葡萄糖液稀释者 万古霉素 静脉给药时注意事项配液0.1mg/ml两性霉素B 2mg/ml阿奇霉素 1mg/ml庆大霉素 2mg/ml环丙沙星、氟康唑 2.5mg/ml阿米卡星（ 0.4g：160ml) 3mg/ml奈替米星 静脉给药时注意事项输液最高浓度 总之，静脉途径给药时，在药种选择好之后，注意其配

18、制溶剂、浓度、给药途径与速度，是关系到抗菌效果的重要条件。 2：剂量过大或过小 每一抗菌药物的使用剂量，除药物本身的特点外，应视感染部位、药敏状况与肝肾功能等而有所调整。 剂量可按每日每公斤体重或每平方米体表面积计算。 氨基糖苷类处理严重感染者，无论其 肾功能是否正常，均应给予首次冲击量 首次冲击量（mg/kg） 维持量（mg/kg）庆大霉素 1.5-2.0 1.0-1.7 q8h阿米卡星 5-7.5 7.5 q12h奈替米星 1.3-3.25 1-2 q8h 引自国家药典委员会编临床用药须知（2000）可能的危害剂量过大，血药浓度过高，可引起毒性反应；剂量不足，血药浓度过低，难以产生疗效，易

19、诱发耐药性。3：给药间隔问题1. 各药的半衰期多长？2. 所用抗菌药物是“浓度依赖型”，还是“时间依赖型”？3. 所用抗菌药物对所针对的病原菌的PAE有什么特征？4. 所用药物剂量的最高血浓度、组织药物浓度和感染部位浓度是多少？是否已超过MIC？能否达到治疗目的？5.病人的肾功能状况等如何？ 半衰期是安排给药方案(包括给药间隔)的重要参数。通常在一次给药经过3.32个半衰期，体内剩余仅10%；如经过6.64个半衰期，则仅剩余1%。但是，在单位时间内，血药浓度水平越高，即消除的药量越多。注意肾功能对半衰期的影响！例： 环丙沙星的半衰期为4h左右，肾功能减退时稍延长（6h） 链霉素的半衰期为2.4

20、2.7h，肾功能衰竭时可达50110h； 有明显PAE者: 最佳给药间隔=血药浓度MIC的时间+PAE的时间无明显PAE者: 给药间隔=血药浓度MIC的时间 4疗程过短或过长 如果用药一二次或1-2日，即被停用或换用，大多属于不合理用药。短期改变用药原因：诊断改变；药物供应中断；上级医师不同意下级医师用药；发生严重不良反应（如过敏性反应）。 用药15日以上（一般说，用药15d以上而疗效不好，应寻找原因）。1. 病情需要：如结核病、感染性心内膜炎、慢性骨髓炎、前列腺炎；2. 判明是否痊愈遇到困难，担心复发； 4疗程过短或过长5：联合用药过多与联用问题表现在使用适应证失控，导致联合用药率过高联合方

21、式杂乱，甚至同一种病一人一式，已出现“失大于得”的局面 联合用药的目的1. 扩大抗菌谱，并希望产生协同或相加作用，以提高疗效，用于控制严重感染；2. 希望减少某些耐药菌株（如结核菌）；3. 减少抗菌药物不良反应（通过减少单个抗生素的剂量）。 避免联用后出现拮抗作用如克林霉素+红霉素（两药的作用靶位相同，均为核糖体50S亚单位）快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂联用应尽量避免，前者如大环内酯类，后者如-内酰胺类利福平与甲氧苄啶（TMP）合用，使前者清除明显增加和半衰期缩短呋喃妥因与喹诺酮类合用，对变形杆菌、克雷伯菌出现拮抗作用。哌拉西林与头孢西丁并用，对铜绿假单胞菌等可能出现拮抗作用。临床合理使用抗菌药物

22、1诊断方面2用药方面3治疗方案 合理用药的四个前提条件一、掌握抗菌药物的药代动力学与药效学二、揭示感染部位、范围及其病原体，以及病原体对相关抗菌药物的敏感情况三、明确感染者的生理学特点、病理学特点以及免疫状况四、理解有关法律、法规、规范与制度谢 谢临床抗生素合理使用的意义 如何在恰当的时机，针对合适的患者，使用正确的抗菌药物，即采取临床抗生素使用的“R原则”（Right Time、Right Patients、Right Antibiotic），是关系到能否提高感染治愈率、降低病人死亡率、缩短病程和减少医疗费用的关键。抗生素不合理应用的危害 降低临床疗效，影响预后 延长就诊和住院时间，增加医药费用 诱导细菌产酶，诱发耐药菌株的产生