2021肝硬化肌少症的发病机制与诊疗（全文）.docx

1、2021肝硬化肌少症的发病机制与诊疗（全文）近年来，肝硬化患者的营养状态受到越来越多的关注,慢性肝病患者的肌 少症是肝硬化尤其是失代偿肝硬化常见的合并症之一,严重影响患者的生 存期、生活质量、肝硬化并发症的发生发展以及肝移植的结局1。目前, 临床医生对其了解较少。提高对肝硬化肌少症的认识,加强临床评估,重 视肝硬化肌少症的干预和治疗，有利于改善肝硬化患者的生活质量，减少 肝硬化并发症的发生，延长患者的生命周期。1肌少症的定义肌肉减少症又称肌少症、少肌症、肌肉衰减症，是肝硬化患者普遍存在的 种肌肉质量和功能异常。肌少症由美国Rosenberg教授于1988年首 次提出,原指增龄性的骨骼肌质量减少

2、、肌力下降2。之后,欧洲老年肌 少症工作组3将其定义为一种以骨骼肌质量和力量进行性和广泛性减少 为特征的综合征，伴随机体失能、生活质量下降和不良事件风险增加目 前，肌少症不仅指肌肉质量和力量的减弱,更强调肌肉功能的下降。2流行病学肌少症在肝硬化患者中的发病率为40%70%。较多见于男性患者（男女 比例2 ： 1）,除与年龄相关，还与酒精摄入、运动减少、能量和/或蛋白 质摄入不足、吸收不良、胃肠功能紊乱、器官衰竭、炎性疾病、恶性肿瘤 肌少症在肝硬化患者中发病率较高，并且与肝硬化的进展、预后以及并发 症的发生有密切相关。国际上尚无肝硬化患者肌少症的统一诊断标准，通 过临床表现、影像学、肌力、肌肉含

3、量测量等方式，有助于诊断肌少症。 临床上，对于肝硬化肌少症患者,有效治疗原发疾病、增加餐次、降氨控 氨、补充蛋白质、支链氨基酸、维生素D并结合适度的运动锻炼，有可能 逆转肝硬化患者的肌肉减少。针对肝硬化肌少症的特效药物、靶向药物， 以及其他治疗手段，值得深入研究。或内分泌疾病等因素有关4-5。另外，肌少症不仅存在于体质量过轻的肝 硬化患者中，在彳旧可BMI的肝硬化患者中均可能发生6。3骨骼肌的解剖生理学和代谢特征骨骼肌占体质量的40%，骨骼肌细胞利用肌动蛋白以完成肌纤维的机械收 缩和舒张。肌源性细胞因子不仅可以维持肌肉的质量、功能和力量，还可 以调节肌肉和其他组织与器官（肝脏、脂肪组织等）的代

4、谢7。肌肉生长抑制素（肌抑素）是第一个被发现的肌细胞因子，在萎缩的骨骼肌 中高度表达，激活肌抑素介导的信号通路，促进蛋白质分解，阻止蛋白质 合成,抑制肌肉生长8。其还通过下调肌肉星状细胞（即肌源性干细胞）的 激活来抑制肌细胞生成7。此外，多种细胞因子和生长因子如胰岛素样生 长因子KIGF-1）.成纤维细胞生长因子、IL-4和IL-6也参与调节骨骼肌 的生长和萎缩。肌肉质量主要由蛋白质代谢调节。影响蛋白质合成分解 平衡的因素很多，如细胞能量状态、代谢底物（如支链氨基酸）的可获得性、 内分泌系统的改变（胰岛素抵抗，血清胰岛素、IGF1、皮质类固醇、睾酮 水平等）、细胞因子、肌抑素和运动等都参与了这

5、一平衡的调节9-10e肝 硬化肌少症的发生与上述因素都有一定的关系。4.1 肌肉质量的调节失衡 机体通过Akt介导的mTOR信号通路正向调节骨骼肌质量11。Akt由 IGF-1激活,刺激哺乳动物雷帕霉素复合物1靶点(mTORC-1),在介导 mTOR对蛋白质合成的影响中起关键作用。肝硬化患者骨骼肌质量的正向 调节通路受损，导致和加重了肌少症的发生。肌肉降解受Caspase介导的 蛋白裂解、ATP依赖的泛素-蛋白酶体系统和自噬三种主要的蛋白水解系 统的调节。肝硬化患者IGF-1信号转导受损，激活了 Caspase-3 ,其对肌 原纤维的切割为泛素-蛋白酶体系统提供了底物，增加了肌肉的降解12。

6、叉头转录因子(FOXO)蛋白属于转录因子家族,调节肌肉中一系列与萎缩相 关的基因，包括Atrogin-1、MuRF-1和自噬基因13。骨骼肌中主要的 FOX。家族成员是FOXO1、FOXO3和FOXO4。肝硬化患者由于门静脉 高压,肠道对糖类、脂类、蛋白质的降解，易发生内毒素血症，激活细胞 内泛素-蛋白酶体和自噬溶酶体通路，引起肌肉萎缩相关基因FOXO1和 FOXO3的表达上调，同时可抑制Akt的表达，进而增加FOXO从胞浆到 细胞核的转位，进一步诱导与萎缩相关的泛素连接酶Atrogin-1和 MuRf-1的表达，导致肌细胞数量及功能的下降14。另外,肝硬化患者存在全身氐度炎症，许多促炎因子在

7、肌肉蛋白降解过程 中也起重要作用9。在能量缺乏的状态下,AMPK通路被激活,以减少细 胞ATP的消耗。AMPK的激活不仅抑制了 mTORC-1 ,而且还刺激受损肌 肉中的肌抑素信号转导15。AMPK在Akt非依赖性位点可以磷酸化F0X03，刺激其转录活性，从而诱导Atrogin-1和MuRF-1的表达15。IL6、TNF避细胞因子的多方面协同作用，也是导致肝硬化患者肌肉萎缩 的重要原因9。4.2 营养代谢改变由于肝功能受损，肝硬化患者对禁食的适应性反应差。在其禁食10 h内， 脂肪酸氧化、肌肉和肝糖原减少的情况与健康受试者饥饿3d后观察到的 情况相同16。慢性肝病的肝衰竭和相关的营养、代谢与生

8、化缺陷会导致 全身蛋白质稳态的改变。长时间的饥饿状态下，骨骼肌蛋白质会被降解, 进而参与糖异生。由于硬化的肝脏对甘油的摄取受损，限制了甘油的糖异 生。因此，肝硬化患者的肌肉丧失可能是为肝脏提供葡萄糖的代偿机制。4.3 高氨血症与肝硬化肌少症高氨血症常见于肝硬化，在肝性脑病(HE)的发病机制中起重要作用。研究 17发现，肌少症是HE发病的主要风险因素(OR=2.42,P=0.001)e肌少 症患者HE的患病率比无肌少症患者高约20%(P < 0.01)，并且合并有肌少 症的HE患者比无肌少症的平均生存期低约25个月(P=0.009)e肝功能障 碍和门体分流降低了肝硬化患者肝脏对氨的解毒能力

9、，此时，骨骼肌在氨 的代谢和清除方面发挥代偿作用18。肌肉中的氨在线粒体中进行代谢 19,需要谷氨酰胺的参与；谷氨酰胺形成又依赖于a-酮戊二酸产生谷氨 酸。在高氨状态下,谷氨酸需求量大量增加。因此需要支链氨基酸的分解 代谢为三舞酸循环提供碳骨架，重新合成a酮戊二酸,进而维持足够的谷 氨酸水平，用于氨的代谢和谷氨酰胺的形成。但同时,肌肉氨代谢对支链 氨基酸的需求增加会导致蛋白质合成所需支链氨基酸被消耗，进而导致肌 肉合成的减少20。高氨血症减少肌肉蛋白质合成主要有以下几个途径：(1)通过NF-kB依赖 的途径激活肌肉生长抑素21; (2)三蔑酸循环中间体a-酮戊二酸缺乏，氧 化应激增强，进而导致

10、线粒体功能损害19; (3)高氨血症导致骨骼肌对硝 化蛋白质的自噬增加21。因此，骨骼肌中的高浓度氨可引起线粒体功能 障碍、活性氧形成增加和氧化应激，进而造成肌肉蛋白质和脂质氧化损伤, 最终导致肌少症的发生19, 22。此外，在高氨状态下，真核起始因子-2 的磷酸化增加，从而影响DNA转录，进而影响肝脏蛋白质的合成23。4.4 TIPS与肝硬化肌少症经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)常用于门静脉高压症患者控制肝硬化顽固 性腹水和静脉曲张出血。肌少症也是TIPS术后HE发生的独立危险因素。 临床上应重视在TIPS之前保存肌肉质量的治疗策略的重要性，以此减少 术后HE的发生24。此外,研究25发现

11、，TIPS后的肌少症好转可能与 门静脉高压并发症的纠正和随后营养状况的改善、血浆瘦素水平的降低、 食欲的改善或肌肉AMPK磷酸化的降低、骨骼肌肌抑素水平的下降、IGF-1的升高和胰岛素敏感性的改善有关。4.5 酒精与肝硬化肌少症研究发现，酒精可以通过激活肌抑素或直接抑制mTOR而减少骨骼肌蛋白 质的合成。另外，酒精也可以导致肝硬化患者骨骼肌细胞线粒体数量减少, 功能下降。蛋白质合成等耗能过程减少可能与骨骼肌线粒体ATP合成速率 降低有关。鉴于线粒体在肌肉新陈代谢调节中的重要作用，未来的研究需 要阐明肝硬化肌少症的干预不仅需要维持线粒体的生成，还需要维持线粒 体的功能。肝硬化肌少症发病机制还包括

12、细菌及其代谢产物的影响、骨骼肌脂质沉着、 祥利尿剂、皮质类固醇、他汀类药物的使用等,这些因素均可导致肝硬化 患者肌细胞减少，肌肉功能和质量受损26。总的来说，高氨血症、自噬增强、蛋白酶体活化性、蛋白质合成降低和线 粒体功能受损在肝硬化肌少症中起重要作用。但由于肝脏与肌肉间的对话 互作机制十分复杂,从宏观层面涉及机体代谢及能量调控、激素和内分泌 调节；微观层面涉及细胞信号感知和细胞内相关基因网络的调制,全面阐 明肝硬化肌少症的发生机制，还需要进一步深入研究。所有肝硬化患者均应该实施营养筛查和评估来确定其营养不良的状况和 程度。目前,在全球大多数肝移植中心，终末期肝病模型(MELD)评分已 取代C

13、hild-Pugh评分用于确定器官分配的优先顺序。而增加肌少症评估 在内的MELD-sarcopenia评分有宜于对肝硬化患者病死率的预测27。 并且,无论应用哪种肝纤维化预测模型,肌少症均与肝纤维化程度显著相 关(P值均0.05)。在肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合征和肝脂肪变亚组患 者中进行分层分析时也发现，肌少症与显著肝纤维化的风险增加明确相关 (OR=2.373.57 , P值均0.05),而对其他混杂因素进行校正后，肌少 症与应用非酒精性脂肪性肝病肝纤维化评分和肝纤维化-4指数所确定的 显著肝纤维化独立相关(P值均 0.05) 28。临床上依据CT影像学计算L3 骨骼肌指数(L3 SMI)

14、即CT测量的第3腰椎(L3)水平的肌肉横截面积(cm2) 与患者身高的平方(m2)的比，是评价全身肌肉质量的可靠方法。最近有北 美肝移植中心29将男性L3 SMI 50 cm2/m2、女性L3 SMI 39 cm2/m2作为确诊肌少症的标准。另外，CT测量L3的单腹部图像横断面 骨骼肌面积也已被证实与全身骨骼肌量具有良好的相关性，可以作为判断 肌少症的指标30。目前,欧洲老年肌少症工作组15将肌少症分为13期：1期，前肌少症 期，仅肌肉质量下降;2期，肌少症期，肌肉质量下降，伴肌力减退或身体 活动能力降低;3期,重度肌少症期，肌肉质量下降，伴肌力减退和身体活 动能力降低。肝硬化的肌肉丢失涉及因

15、素众多，临床上需要营养、运动和药物干预相结 合来逆转肝硬化的肌肉减少31e虽然单纯食物摄入量减少本身并不能解 释肝硬化患者的肌肉损失,但高能量和蛋白质饮食有助于保持氮平衡，也 有助于减少肝性脑病等并发症的发生32。最近欧洲肝病学会关于慢性肝 病营养的临床实践指南33建议非肥胖患者蛋白质摄入量为1.21.5 g-kg-1d-1 #能量摄入量至少为35 kcal/kg（BMI< 30 kg/m2）o此夕卜，患 者应经常少量进餐，避免禁食超过6 h,尤其是夜间需要补充一次复合碳 水化合物34或支链氨基酸，以减少脂质氧化、改善氮平衡，预防和治疗 肌少症。肝硬化患者常因高氨血症、饥饿、高胰岛素血症

16、等导致体内支链氨基酸水 平降低。支链氨基酸对肌肉的能量代谢和蛋白质合成都有重要作用。对于 肝硬化患者，补充支链氨基酸可促进其肌肉对支链氨基酸的摄取、谷氨酰 胺合成和氨的代谢。研究35发现,三餐后补充支链氨基酸（952 mg L-异 亮氨酸、1904 mg L-亮氨酸、1144 mg L-缀氨酸），短期内会使血氨升高， 但使用超过两年能够使血氨水平降低。使用48周后,可改善肝硬化患者 肌细胞对葡萄糖的摄取和肌肉的质量，同时提高血清白蛋白水平。根据欧 洲肠外和肠内营养指南36,肝硬化肌少症患者的总能量和蛋白质摄入量 为25-35 kcal«kg-1d-1和1.0-1.4 kg/d。研究2

17、3发现，单次注射富含 亮氨酸的支链氨基酸（7.5 g L-亮氨酸、3.75 g L-异亮氨酸和3.75 g L速 氨酸）可逆转酒精性肝硬化患者骨骼肌mTOR-1信号转导37,减少细胞 自噬，改善肌少症。补充维生素D可以改善老年性肌少症，这可能与肌纤维中维生素D受体 调节的成肌细胞的增殖和分化有关38。维生素D缺乏与慢性肝病患者的 病死率有关39-40,因此其对肝硬化患者肌少症的预防或治疗也有一定 的效果。由于肝硬化患者存在肌抑素水平的升高，故用肌抑素阻滞剂治疗肝硬化肌 少症具有潜在临床价值。目前人源化的抗肌生长抑素单克隆抗体已在部分 老年性肌少症患者中进行II期临床试验。研究41表明，其四肢肌肉量在 经过治疗后平均增加0.43 kg，行走速度平均增加0.05 m/s。IGF-1已被证明可以改善肝硬化大鼠的氮质潴留、降低肌抑素水平并增加 肌肉