非酒精性脂肪性肝病的流行现状与危害

1、非酒精性脂肪性肝病的流行现状与危害摘要随着肥胖的流行和生活方式的改变，全球非酒精性脂肪性肝病 （NAFLD ）已成为第一大肝病， 在接下来的 10 多年中其患病率仍将进一步 增高。NAFLD不仅导致肝硬化和肝细胞癌， 还与肥胖、2型糖尿病、动脉 硬化性心血管疾病和血脂异常等一起作为代谢综合征的组分，互为因果， 相互影响，给患者和社会带来了巨大的临床负担和经济负担。非酒精性脂肪性肝病（ NAFLD ）是全球第一大慢性肝脏疾病，疾病谱 主要包括非酒精性脂肪肝（NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），NASH 现已成为肝硬化、肝细胞癌（ HCC ）以及肝脏移植愈来愈来重要的原因。 此外， NAF

2、LD 和 NASH 还与 2 型糖尿病（ T2DM ）和动脉硬化性心血管 疾病（CVD ）的高发密切相关1。为此，NAFLD是当代医学的新挑战， 2018 年有关 NAFLD 的基础和临床研究进展迅速， 本文概述 NAFLD 的临 床研究进展。一、流行病学与疾病负担全球 NAFLD 的患病率不仅在过去几十年增长迅速，在接下来的十多年仍将进一步增高。 依据 1997 2014 年美国明尼苏达州奥姆斯特德县中 位随访7 （120 ）年的队列，与对照人群相比NAFLD发病率增加了 5倍，以基线1839岁的人群NAFLD发病率增加最多（7倍）2。韩国 的一项以肝脂肪变指数定义有无 NAFLD 的队列研

3、究显示，基线没有 NAFLD 的受试者中，在 7 年随访期间 14.8发生 NAFLD3 。基于成人肥胖和 T2DM 患病率的数据， 使用模型估计中美等 8 个国家 的 NAFLD 和 NASH 疾病进展。如果将来肥胖和 T2DM 发病率不变， 2016 2030 年期间 NAFLD 总数将略有增长，中国 NAFLD 增长率可能最高。 NASH 患病率将增加 1556，由于人口增加和老龄化， NAFLD 相关 晚期肝病和肝病死亡率将增加 1 倍以上 4。使用为 NASH 全阶段构建的终生马尔可夫模型， 根据美国国家监测数 据，从 2015 年到 2030 年， NAFLD 、NASH 病例将分

4、别增加 21 和 63， 其中 NASH 所占 NAFLD 的比率从 20增加到 27，这反映了疾病进展 和人口老龄化。到2030年，15岁人群总体NAFLD流行率预计达到 33.5 ， NAFLD 人群的中位年龄将从 50 岁增加到 55 岁。到 2030 年， NAFLD 相关失代偿期肝硬化、肝细胞癌（ HCC ）和肝病死亡人数将分别 增加 168 、137和 1785。与 2004 年相比， 2016 年注册肝移植的成年患者中，患 NASH 及相 关 HCC 的男性分别增加 114 和 1 172 ，而女性分别增加 80 和 2 383 ， NSAH 成为 2016 年美国男性第二和女性

5、第一的肝移植病因 6 。 在美国，每位 NAFLD 患者每年总费用为 7 804 美元，但具有相似代谢合 并症而没有 NAFLD 匹配对照患者每年总费用为 2 298 美元7 。2017 年 美国所有 NASH 患者的终身费用为 2 226 亿美元，进展性纤维化 NASH 人群的费用为 954 亿美元 8 。总之， 在过去的数十年中， NAFLD 已经成为全球最常见慢性肝病， 目 前全球 25 的人患有 NAFLD 。由于城市化和老龄化，未来十多年内 NAFLD ，特别是 NASH 患病率将进一步增加。 NAFLD 导致肝硬化、 HCC 和代谢合并症会严重影响患者生活质量，并带来了巨大的临床负

6、担和经济 负担。二、NAFLD 发生和进展影响因素NAFLD 发生和进展受到种族、 代谢物、 肝脂肪变和纤维化程度等多种 因素影响。依据芬兰人口健康调查数据，对基线没有肝病的患者随访 13 年发现，在非风险饮酒者中，年龄、饮酒、吸烟、腰围、低密度脂蛋白和 胰岛素抵抗指数（HOMA IR）都是严重肝病（可能由 NAFLD引起）重 要的独立预测因子 9。西澳大利亚妊娠（ Raine ）队列研究中， 17 岁青少 年 NAFLD 诊断率为 15.2 。女性 NAFLD 独立相关因素包括产妇孕前肥 胖和妊娠前18周孕妇体质量增加6.0 kg，比值比(O R)分别为3.46(95 % CI: 1.49

7、8.05 )和 1.1 (95 % CI: 1.04 1.15 )。出生时的家 庭社会经济状况较低导致男性 NAFLD 增加10 。一项美国肥胖青年人群 的研究显示， NAFLD 患病率在白种人为 42.9%，非裔美国人为 15.7%， 西班牙裔为 59.6%。非裔美国肥胖青少年相对不容易发生 NAFLD11 。 病理学检查显示非裔美国人一旦发生 NAFLD ，其 NASH 的发生频率和严 重程度与白种人相同 12 。在丹麦一般人群队列研究中， PNPLA3 rs738409 MM 纯合子相对于II 纯合子者肝脂肪含量增加 28%， NAFLD 和肝硬化的 O R 分别为 2.03(95% C

8、I: 1.522.70)和 3.28(95% CI: 2.374.54) 13 。对于 NAFLD 患者， 肥胖能够预测不良的长期预后。 然而， 与肥胖 NAFLD 患者 相比， PNPLA3 rs738409 基因多态性与非肥胖的 NAFLD 的进展更相关 14 。 MBOAT7 rs626283 多态性与白种人而非西班牙裔和非裔美国儿童 青少年 NAFLD 相关15 。在有胰岛素抵抗(IR)的肥胖个体中，NASH患者肝脏总神经酰胺分 别比无脂肪肝个体以及 NAFL 患者分别高 50%和 33 %。鞘脂类物质不仅 在患有 NASH 的 IR 人群中增加，而且与肝脏氧化应激和炎症相关，表明 神

9、经酰胺可能在人类 NAFL 进展为 NASH 期间发挥作用 16 。95 例活检证实的基线无纤维化的 NAFLD 患者，1.75 年后发生纤维化进展的患者在基线 MRI质子密度脂肪分数（MRI PDFF） >15.7 %组， 为38.1 %，而MRI PDFF<15.6 %组为11.8 %，肝脂肪含量高增加患 者纤维化进展风险 17 。在一项 NASH 多国队列研究中， F3 纤维化患者、 Child Pugh 评分 5分和 6分的肝硬化患者非肝移植 10年生存率分别为 94%、74%和 17% 肝硬化患者比 F3 纤维化患者更容易发生肝功能失代偿。死亡或肝移植、 肝功能失代偿和

10、HCC 与基线肝硬化和轻度脂肪变独立相关 18 ，这也提 示随 NASH 肝硬化进展，肝脂肪含量逐渐减少。NASH 肝硬化和隐源性肝硬化患者具有相似的性别、年龄、体质量指数（BMI ）、PNPLA3 rs738409 基因型和糖尿病患病率。然而，隐源性 肝硬化患者血清纤维化指标较高，肝活检组织中胶原含量和a-平滑肌肌 动蛋白表达较高。 与 NASH 肝硬化患者相比， 隐源性肝硬化患者发生肝脏 相关临床事件时间缩短，分别为 12.0 个月和 19.4 个月。因此，认为隐源 性肝硬化与 NASH 肝硬化属于同一疾病谱， 隐源性肝硬化代表更晚期阶段 19。NAFLD 患者较对照组 HCC 发生率显著

11、增高（ 20%无肝硬化），分别 为 0.21/1 000 人年和 0.02/1 000 人年风险比（ HR） = 7.62 ， 95 CI： 5.7610.09)，其中，NASH肝硬化患者 HCC发病率最高，达10.6/1 000人年 20 。一项涉及 27 559 例癌症病例的 meta 分析显示，患者年轻时(<30岁)BMI每增加5 kg/m2，后期HCC相对风险增加(RR = 1.31， 95 CI：1.131.51 ) 21 。有研究者发现既往减肥手术降低 HCC 患病 率(患病率比为 0.11 ， 95 CI：0.030.48) ，手术患者今后的院内病死 率也降低 22 。三、

12、NAFLD 临床合并症NAFLD 与肥胖、 T2DM 、 CVD 、血脂异常等作为代谢综合征的组份， 互为因果，相互影响。在瑞典的一项 120 多万 1719 岁男性青年平均随 访28.5 年的队列中， 5 281 例发生严重的肝脏疾病， 其中 251 例为 HCC。 年轻时的超重和肥胖使男性随后严重肝病的发病风险增加 1.49 倍和 2.17 倍。肥胖合并糖尿病比肥胖无糖尿病男性的发生严重肝病风险更高，HR分别为 3.28 (95 % CI: 2.27 4.74 )和 1.72 (95 % CI: 1.72 2.54 )， 提示糖尿病协同肥胖促进发生严重肝病 23 。对 50 万中国成人的前

13、瞻性研究发现与非糖尿病患者相比，糖尿病患 者肝癌、肝硬化和 NAFLD的患病率更高，HR分别为1.49 (95 % CI: 1.301.70)、 1.81 (95% CI: 1.572.09)和 1.76(95% CI: 1.47 2.16)24 。一项纳入 296 439 人( 30.1 %为 NAFLD )随访中位数 5 年的 meta 分析显示 NAFLD 患者发生糖尿病的风险较没有 NAFLD 者更高( HR = 2.22， 95% CI: 1.842.60)， NAFLD 越严重越容易患上糖尿病 25 。尽管非裔美国人不容易发生 NAFLD ，但发生 NAFLD 后对葡萄糖代谢 的有

14、害影响更大( 66%)11 。T2DM 和慢性肾病患者患 CVD 风险增加，伴发 NAFLD 后，均使患CVD风险进一步增加， HR分别为1.70 (95 % CI: 1.521.90 ) 26和 2.00(95% CI: 1.103.66)27 。 NAFLD 患者发生易导致缺血性心脏 病(IHD )的非钙化斑块的风险增加 (O R =1.27 ,95 % CI: 1.081.48 )， 当脂肪肝指数30或NAFLD纤维化评分1.455时非钙化斑块O R分 别为 1.37(95% CI: 1.141.65)和 1.20(95% CI: 1.081.42) 28 。F3期NASH纤维化患者CV

15、D的累积发生率为7 %(95 % CI :3 %18 %， 高于 NASH 肝硬化患者的 2%(95% CI：06%) 18 。丹麦一般人群 队列中 PNPLA3 rs738409 MM 纯合子与 II 纯合子患者缺血性心脏病(IHD )风险相似(O R =0.95，95 % CI: 0.861.04)，荟萃分析也有相似的结果 (O R = 0.98 ， 95% CI: 0.961.00)，提示 PNPLA3 rs738409 遗传变异与 IHD 风险无关 13 。严重肥胖者常发生 NAFLD 和阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) ， NAFLD 是 肥胖亚洲印第安人 OSA的独立危险因素29。肝

16、左叶体积370 cm3预 测OSA的敏感性和特异性分别为 66 %和70 % 30。一项meta分析显示 OSA 与肝脏组织学上的脂肪变性、 小叶炎症、 气球样变性和纤维化显著相 关31。英国一项回顾性研究显示多囊卵巢综合征 (PCOS)女性的NAFLD发 生率增加( HR = 2.23 ， 95% CI: 1.862.66)32 。一项 meta 分析也 发现 PCOS 增加女性罹患 NAFLD 风险( O R = 2.25 ， 95% CI: 1.95 2.60 )，肥胖进一步加大了 PCOS患者发生NAFLD的风险(O R = 3.01 ， 95% CI: 1.884.82)33 。T2

17、DM 伴NAFLD患者与没有肝病的患者相比， 非HCC肿瘤和全因死亡率的 HR 分别为 1.10(95% CI: 0.941.29)和 1.60(95% CI: 1.401.83)26 。 NASH 纤维化 F3 患者非肝脏恶性肿瘤的累积发生率为 14%(95 % CI :7 %23 %)，高于NASH肝硬化患者的6 %( 95 % CI :2 %15%) 18NAFLD 是代谢合并症和死亡的独立危险因素，将使预期寿命缩短 4 年。有意思的是，随着代谢合并症数量的增加， NAFLD 相关死亡风险降 低：存在 0、 1、 2和 3个代谢合并症的 NAFLD 死亡相对风险分别为 2.16(95 % CI: 1.41 3.31 )、1.99 (95 % CI: 1.48 2.66)、1.75 ( 95 % CI: 1.422.14 )和1.08 ( 95 % CI: 0.891.30 ) 2，这与其他代谢合并症 相关死亡风险增加有关。2018 年， NAFLD 诊疗进展众多。多项研究探讨了 MRI PDFF 等 影像学、 mico rRNA 等血液可检查物作为 NAFLD 诊断生物标志物， 还提 出了亚太晚期纤维化 NASH 风险