2015亚洲太平洋地区风湿病学学会联盟(APLAR)RA的治疗建议

1、IntematiDnal Journail ofRheumatic Diseases国际风湿病学杂质(International Journal of Rheumatic Diseases ) 2015;18:685 713特约编辑评论亚洲太平洋地区风湿病学学会联盟（APLAR ） RA的治疗建议摘要目的：RA是一种慢性炎症性疾病，全球受其影响的人口约占1%。当前，有大量的指导原则和建议以支持 RA的治疗；但是，使用这些指导原则的证据主要是基于白人受试者的研究 项目，对亚太地区的 RA患者可能并不相关。因此，在 2013年，APLAR成立了一个指导委 员会，以解决这一问题。材料和方法：AGRE

2、E II仪器和ADAPTE协作框架系统地用于鉴别、评价、综合与适应国际 RA指导原则在亚太地区的应用。结果:基于证据和专家意见，起草了40项RA的治疗建议，并在本报告中进行了介绍。结论:亚太风湿病学会 RA治疗建议拟作为针对亚太地区RA最佳临床治疗的一个参照，集中关注所在国家存在的问题以保证这些患者基本保健的分配并改善其治疗结局。止匕外，本文件将作为亚太地区各个国家风湿病学学会的参照，用于制定各自国家的RA治疗指导原则。关键词：药物治疗，RA通讯作者：ChakSingLau 教授，Division of Rheumatology and Clinical Immunology, Queen M

3、ary Hospital, University of Hong Kong, Hong Kong, Hong Kong. E-mail: cslauhku.hk2015 亚太风湿病学会联盟和Wiley Publishing Asia Pty LtdAPLAR的RA治疗建议引言类风湿关节炎（RA）是一种病因不明的慢性炎症性自身免疫性疾病，全球受其影响的 人口约占1%。1-3该种疾病的主要特征为关节部位的炎症、疼痛、僵硬和进行性关节组织破 坏，并最终导致受累个体的高发病率和死亡率。1-3止匕外，RA与生产能力丧失、经济负担加重、抑郁增加、抑郁症有关，因此显著降低了健康相关的生活质量。4-6缓解病情

4、抗风湿类药物（DMARDs ）成为了 RA治疗的基础。这些药物具有改善疾病过 程的能力，这主要是减少或逆转患者的临床症状和体征、残疾、生活质量的损害、工作能力 丧失，以及关节破坏的进展等。7早期和积极应用DMARDs已经表明对于改变RA病程以及 延缓或者停止X-线影像学进展是有效的。DMARDs 一般分类为常规的DMARDs （cDMARDs ），包括：化学合成药物例如甲氨蝶吟、柳氮磺胺叱咤和来氟米特等，以及生物DMARDs （bDMARDs）,包括：肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂（阿达木单抗、赛妥珠单 抗、依那西普、戈利木单抗和英夫利昔单抗）；T细胞共刺激抑制剂，阿巴西普；抗 B细胞药物，利妥

5、昔单抗；白细胞介素（IL） -6受体（IL-6R）阻断单克隆抗体，托珠单抗；以及 IL-1抑制剂，阿那白滞素。最近，托法替尼（一种 JAK抑制剂）也已经表明具有改善RA病情的效应。亚太地区对RA治疗建议的需求作为用于绝大多数国际 RA治疗指导原则当中的证据， 其主要是来自基于白人受试者的 临床研究项目，这些指导原与亚太地区国家的RA患者可能并不相关。研究数据表明，在亚太地区有确定的感染（例如，肺结核病（TB）、乙型和丙型肝炎病毒感染、E-B病毒感染）8'9和恶性肿瘤（例如，T细胞和自然杀伤细胞淋巴瘤 10,胃癌11）的发病率增加。因此，在 APLAR的赞助下，一个指导委员会于 2013

6、年成立，以制定可解决亚太地区特定问题的RA治疗指导原则。然而，亚太地区内部存在着巨大的多样性，例如种族、社会经济结构和卫生资源等；这 些特点不同于西方国家。此外，亚太地区各国在RA药物治疗的可及性与剂量方面存在巨大的差异。因此，很难制定适用于所有亚太地区国家的RA治疗建议。由于缺乏风湿病学专家，在该地区的RA患者也往往是由全科医师和联盟的医师进行治疗。因此，即使在同一国家， RA治疗的方法还不够规范，而且存在巨大的差异。止匕外，由于来自亚太地区的数据有限， 尚不足以支持制定可能更适合该地区部分国家的循证建议。尽管如此，该指导委员会旨在制定尽可能以证据为基础的治疗建议，并且确定亚太地区RA的最佳

7、治疗方法。以便资源有限的国家可以达到止匕外，指导委员会还根据专家意见和共识制定治疗建议, 对其RA患者治疗的最低基本治疗标准。目标受众和内容本建议的拟定目标受众包括风湿病学家和所有治疗RA的从业人员。重点聚焦于 RA的药理学治疗建议。本文件包括以下RA治疗领域的40项建议：RA总体治疗策略；NSAIDs的作用，包括环氧合酶-2 (COX-2)抑制剂；糖皮质激素的作用；常规DMARDs(cDMARDS)的作用和生物制剂(bDMARDs )的作用。对这些关键领域的特定关键问题进行了鉴别并据 此制定了建议声明(表1)。本文件不包括对于RA的诊断、患者转诊政策或者合并症治疗的建议。止匕外，由于未进 行

8、正式的成本-效益分析，所以在建议的讨论中未包括成本。表1:亚太地区关于 RA治疗的关键问题A.总体RA治疗策略i.治疗的目标是什么？ii .指导治疗决策的临床，实验室和影像学特征和预后特征是什么？iii .总体治疗策略1 .与患者讨论如何开始治疗以及治疗的目标？2 .如何根据临床、生化和X-光检查结果进行治疗调整？a.疗效标准是什么？监测频率应该是多少？b.确保RA患者治疗安全性必须的注意事项是什么？3 . 患者采用DMARD和非DMARD药物治疗时应该维持多长时间？B. NSAIDs包括COX-2抑制剂的作用i. NSAIDs和COX-2抑制剂的最佳剂量是什么？ii. NSAIDs和COX-

9、2抑制剂的副作用是什么？iii. 相关的胃肠道和心血管风险是什么？iv. 存在合并症患者的不良事件是什么？v. NSAIDs具有改善疾病病情的作用吗？C. cDMARDs类药物的作用i .何时处方 cDMARDS ?ii .应该使用哪种 cDMARDs?iii .在开始cDMARD治疗之前需要检查什么？iv . cDMARDs 的最佳剂量是多少 ？v .首选彳5种cDMARD联合用药？vi.使用cDMARDs治疗时的注意事项是什么 ？vii.如何监测接受cDMARDs治疗的患者以及评估的频率是多少？viii.如何确定 cDMARDs 治疗失败？ix.当疾病得到缓解时，可以减少剂量或停用cDMA

10、RDs吗？D.糖皮质激素类药物的作用i.在亚太地区与欧洲/美国医师关于糖皮质激素使用方面的意见有何不同？ii. 何时处方糖皮质激素？iii. 糖皮质激素应如何给药？iv. 糖皮质激素的最佳给药方案是什么?表1 （续）v. 糖皮质激素治疗应该何时减量和停药?vi. 使用糖皮质激素治疗时，必要的注意事项是什么？vii. 应如何监测接受糖皮质激素治疗患者？E. bDMARD类药物的作用i. 何时处方bDMARDs ?1 . cDMARDs疗效不佳的定义是什么？2 .当处方bDMARDs时，应评估哪些预后因素？ii. 应该使用哪类药物？1 .需要讨论个别药物或分类吗？2 .开始和转换bDMARDs治疗

11、的原则是什么？iii. 甲氨蝶吟或其他 cDMARDs应与bDMARDs联合使用吗？iv. 在处方bDMARDs之前应该实施何种检查？v. 不同dDMARDs的最佳给药策略是什么？vi. bDMARDs和非生物DMARDs联合治疗的治疗策略是什么？vii.处方bDMARDs时的注意事项是什么？viii.使用bDMARDs治疗应该如何监测以及评估的频率是什么？ix. bDMARDs主要和次要治疗失败的定义是什么？x.当RA病情得到缓解时减少剂量或停用bDMARDs的治疗策略是什么?xi.在下列特定情况下 bDMARDs的治疗策略是什么？1 .感染性并发症a.结核b.肝炎c.其它2 .自身免疫性疾

12、病3 .恶性肿瘤4 .手术5 .妊娠/哺乳期6 .疫苗接种政策F. 在治疗RA中补充/未经证实疗法的作用是什么?AP:亚太地区； bDMARD :生物 DMARD ; cDMARD :传统 DMARD ; COX-2inhibitors :环氧合酶-2抑制剂；DMARD :改善病情的抗风湿药；NSAID :非备体抗炎药；RA :类风湿关节炎；TB :结核。资助和利益冲突制定APLAR AP治疗建议的过程由 APLAR提供资金支持，而且同时接受了来自以下医药公司的非限制性教育基金的支持：AbbVie, Janssen, Pfizer, Roche和UCB。对于该指导委员会成员的相关信息披露，包括

13、行业资助，咨询和商业利益，参见本文的结尾部分。目的主要目的在于制定一个可以作为亚太地区RA最佳治疗方法的参考文件，着眼于该区域的当地问题。此外，该文件还将为该地区的国家风湿病学协会制定各自国家RA指导原则提供参考。材料和方法应用ADAPTE框架系统地进行鉴别、评价、综合与改编国际RA指导原则以使其适用于亚太地区。这一目标的实现是通过ADAPTE手册和工具包中规划的以下步骤得以实现，并帮助加快建议制定的进程。12,13APLAR RA建议指导委员会大会邀请了来自亚太地区12个国家的22名APLAR成员代表，以及一名RA患者组成了一 个指导委员会，以制定此建议。APLAR成员为风湿病学专家，他们已

14、经参与了大量国际和其各自国家的RA研究项目和决策小组。该指导委员会的所有成员出席了此次会议，参与了 讨论，并积极参与建议制定的各个阶段。 无任何制药公司的代表参与建议任何一部分的制定。建议范围该指导委员会的成员提出了关于亚太地区RA治疗相关的关键问题。这些在面对面会议上提出的问题涉及了 RA治疗的各个领域，如前所述（表 1）。检索标准入选的研究均为临床实践指导原则和对于成年RA患者群建议的共识声明，并且在2000年1月和2013年12月之间以英文发表。还入选了提供来自亚太地区证据以支持针对区域性 RA治疗建议的研究。提供给该指导委员会成员的非英文文章，可以考虑将其译成英文。如果不能解释关键问题

15、，或者经由验证的指导原则质量评价工具认为方法学质量差的文章， 将 予以排除。14'15检索策略根据上述的入选-排除标准，在 Medline、EMBASE、Google Scholar以及SCOPUS上进 行系统检索。检索词条包括 RA, cDMARDs和bDAMRDs的具体药物名称，NSAIDs ,糖皮 质激素，亚太地区，指导原则，共识声明和建议。所有检索结果由2名独立的成员进行了审核。在系统检索中所涉及的步骤如图1所示。图1.关于RA药理学治疗的国际指导原则和建议的系统评价步骤。指导原则质量评价使用经过验证的问卷，即指导原则的评估，研究与评价工具（AGREE）对每个指导原则的 质量进

16、行评价。15本工具包括23个问题，分为6个领域：（i）范围和目的；（ii）利益相关者的 参与；（iii）制定的严谨性；（iv）表述的清晰度；（v）适用性；以及（vi）编辑独立性。23个项目中的 每一个均靶向实践指导原则质量的不同方面。每一个指导原则由2位评审员独立评估，以制定一个单一项目的总体评估，按照建议”，改进后建议”或 不建议”。分级证据每一个指导原则均有不同的分级证据系统。 为了调和这些差异，我们将每一个指导原则 的证据分级系统转化为一个由苏格兰校际指导原则网络（SIGN）建议的简化系统，以划分证据的水平和每条建议的建议强度。 16证据综合我们为每个入选的指导原则准备了一个包含描述特征

17、的表格，包括指导原则制定人员、 国家、年份、建议概要和 AGREE评价，作为指导原则细目。其次是为每个问题制作证据表 格；其中包括指导原则的特征、建议、指导原则评价概要（ AGREE评价）和支持证据（表 2）。建议的制定该指导委员会成员自国际指导原则中总结建议和支持证据，以解释每一个关键问题。 通过改编和重述现有的建议，制定亚太地区的建议。重点放在具有较强方法学质量的近期指导 原则上。指导原则参考的来自随机对照试验（RCTs）和观察性研究的支持证据得到了小组成员的详细评估。所有成员均参与了建议的文字内容制定。通过使用Delphi技术达成共识，在此每位成员均有一个进行匿名投票的机会，不受其他成员

18、意见的干扰；并且通过讨论和多轮投票的方法解决分歧。当超过80%以上成员参加投票，并有超过50%的成员投票赞成结果 时，陈述即作为建议入选。如果将可接受限度设置为 70%,那么将导致在会议讨论中认为重 要的许多问题被排除。因此，对于该建议文件的目的，大多数通过投票超过50%得到确定。扩展的评审由小组制定的建议草案呈送 Josef Smolen和Vibeke Strand进行审评和评述。该建议草案还提交至2014年APLAR大会的一个公开论坛，以寻求参会者的意见和建议。受访者的反馈信息用于此建议的定稿和充实支持内容。本文件的制定遵循了 AGREE II工具和ADAPTE协作规划的原则。建议还由 A

19、PLAR呈送进行审评和官方认可。表2:用于分配证据水平和建议强度的系统16证据水平I . RCTs或者单个 RCT的Meta分析，系统审评 n .观察性研究（队列研究，病例对照研究）或者单 个观察性研究的 Meta分析，系统审评或RCT亚组/事后分析m .非分析性研究，例如病例报告，病例系列IV .专家意见或与证据无关的建议建议强度A.强烈建议：直接水平fffilB.中度建议：直接水平2证据或者推断水平 1证据C.弱建议：直接水平 3证据或者推断水平 2证据D.协商一致的建议：基于非常有限证据的专家意 见RCT:随机对照试验结果呈现每一项建议均有一个证据的水平和强度（表3）,并附有支持文本，其

20、结构如下:支持证据用于改编原始原指导原则的描述与建议陈述相关的证据概要在原始指导原则中呈现的原始证据的概要。亚太地区的特定评述/建议与该地区相关的特殊评论/专家意见。建议这些建议的概要，参见表 3。需要注意的是，这些建议分层为与 RA治疗中采用不同阶 段和药物分组有关的不同部分。因此，这些部分可以得到分别和单独引用。图 2中呈现了一 个对于亚太区域RA患者治疗建议的推导概要。第1部分-RA综合治疗策略建议1：当缓解不可能成为一个可实现的目标时，RA治疗应当旨在通过实现一种持续性缓解或者低疾病活动状态，维持身体的功能和良好的生命质量（水平D;强度B）支持证据参考文献17-29。与建议陈述相关证据

21、的概要值得注意的是，对于每一例患者，治疗均应旨在尽可能快地 25达到缓解17-24或者较低的 疾病活动度的目标17-2024,并且使用客观指标，例如疾病活动度评分（ DAS）、DAS28评分 （28个关节的DAS）、简化疾病活动度指数（SDAI）和临床疾病活动指数（CDAI ） 26,27测 量疾病的活动度。因此，这将阻止关节破坏，预防残疾并改善生活质量。28 29应该指出的是， 根据基于SDAI , CDAI或Boolean标准的美国风湿病学会-欧洲抗风湿联盟标准，鉴于缓 解很可能得到更好的定义，美国食品和药品管理局（ FDA）认定DAS28 V 2.6为低疾病活动 度的临界点。30亚太地区

22、的特殊评论/建议在亚太地区，存在着某些情况，即疾病缓解或者即便是低疾病活动度都不能。例如，在 亚太地区，许多患者经常在首次就诊时已经是疾病晚期和常见的严重关节变形。这些患者要达到疾病缓解，通常需要使用 bDMARDs，但是这些药物对于大多数此类患者而言，在费用 上是难以负担的。此外，很多患者从事体力劳动，这可能会加重RA的症状和体征，表现为低疾病活动度状态难以实现。因此，对于本地区的许多RA患者，我们建议忠告以保证依从性，并且在治疗目标，维持症状控制和工作能力方面，在临床医师和患者之间达成一致。建议2.在临床医师和患者之间 RA的治疗是一个共同的决定，而且一旦确诊即应开始治疗。（水 平I ;强

23、度A）支持证据32 和 33。参考文献 17, 19-25, 27, 29, 31,国际风湿病疾病杂志2015; 18: :65-71341表3: APLAR对于亚太地区 RA治疗的建议建议等级强度第1部分-总体RA治疗策略1 . RA治疗应旨在通过达到持续的缓解，或者当缓解不可能实现时达到低疾病活动度 n B以维持身体机能和良好的生活质量。2 . RA的治疗是在医师和患者之间的一个共同的决定，而且一旦RA得到确诊即应该I A开始治疗。3 .治疗的选择是基于发现活动性疾病和 /或不良预后和并发症。nB4 .不良预后因素包括 ACPA和RF阳性，ESR或CRP升高，关节侵蚀或侵蚀性进展nB的X-

24、光影像证据。5 .所有近期诊断为 RA或活动性疾病的患者，均应每 1至3个月监测疾病活动度。IA6 .应该常规采用一个合适且实用的标准化疾病活动度测量方法，以评估患者治疗的IA疗效。7 .接受bDMARD治疗的患者同样建议进行安全性监测。nB8 .所有患者在就诊时均应对关节外的表现、合并症及感染，如肺结核和肝炎进行临nB9 .如果患者持续缓解达 6个月，糖皮质激素和 NSAIDs治疗可以减量，目的在于最nB终停止此类治疗。10 .如果停用NSAIDs、糖皮质激素和 bDMARDs后，患者缓解持续超过 6至12个月，IVD然而作为患者与医师之间的一个共同决定，可以谨慎尝试逐渐减少cDMARDs剂

25、量。第2部分-NSAIDs的作用（包括 COX-2抑制剂）11 . NSAIDs和COX-2抑制剂应在尽可能短的时间内使用最低的有效剂量。IVD第3部分-糖皮质激素的作用12 .不建议口服糖皮质激素单药治疗。IVD13 .可以考虑口服糖皮质激素联合cDMARDs以控制活动性RA。1A14 .对于早期RA, cDMARDs加小剂量糖皮质激素（泼尼松龙小于等于7.5mg/天）可 I A以使影像学进展延缓。15 .糖皮质激素应使用尽可能低的剂量，并以临床适宜的方式尽可能快的减量。IVD第4部分-传统DMARDs的作用16 . 一旦做出RA的诊断，应尽可能快的开始使用 cDMARDs单药或联合治疗。I

26、A17 .甲氨蝶吟是RA患者的一线cDMARD ,被认为是 锚定药”。.IA18 .不能耐受甲氨蝶吟的患者可以使用其他cDMARDs ,如来氟米特，柳氮磺胺口比咤I A和羟氯峰作为一线治疗。在某些亚太地区国家也可以考虑使用布西拉明、艾拉莫德、环抱素、硫嘎喋吟、I B注射金制剂或他克莫司。19 .治疗前检查：彳开始甲氨蝶吟治疗前,、应；进行全血细胞计数，肝功能和肾功能检nB20 .对于活动性RA患者，应考虑联合cDMARD治疗，尤其是具有不良预后因素的患IB者。21 .联合cDMARD治疗应包括甲氨蝶吟作为锚定药，除非甲氨蝶吟是禁止的。IIB22 .对甲氨蝶吟单药治疗疗效不佳的患者，使用 cDM

27、ARDs的三联疗法是一种有效的n B选择。23 .在初始治疗或治疗方案变更后，每 1-3个月应对患者进行评估，直到疾病稳定地I A处于缓解或较低的疾病活动度状态。24 .已稳定或处于缓解或低疾病活动度的患者可以每3至6个月监测1次。IV D表3 （续）25 .治疗失败的定义:cDMARDs治疗疗效不佳定义为,在使用至少两种标准cDMARDs'A"-最佳剂量联合治疗达6个月，而不能达到缓解或低疾病活动度（I ）。失败的cDMARDs中必须有一个是甲氨蝶吟，除非甲氨蝶吟是禁止的（I）。第5部分-bDMARDs的作用26 . cDMARDs治疗疗效不佳或不能耐受时，可以处方一种bD

28、MARD。I A27 .对于活动性疾病有不良预后因素的患者，应考虑早期使用bDMARD治疗。IV D28 .在开始bDMARDs治疗之前，应明确所有患者有无活动性或当前感染史、并发症，IA包括肿瘤和恶性肿瘤、疫苗接种、妊娠和可能的禁忌症。29 .在开始bDMARDs治疗之前，所有患者均应筛查结核病， 乙型肝炎和丙型肝炎病毒IA感染。30 .活疫苗应至少在 bDMARD给药前4周接种。m-IVC-D31 .单药或联合甲氨蝶吟/cDMARDs :当联合甲氨蝶吟治疗时，bDMARDs最为有效。IA32 .对于准备接受bDMARD治疗的RA候选患者，治疗性选项包括肿瘤坏死因子拮抗IA齐心阿巴西普、利妥

29、昔单抗和托珠单抗。33 . bDMARD治疗6个月后，不能达到缓解或低疾病活动度的患者，建议改用另一种田CbDMARD制齐1J。34 .减量达到缓解的患者应考虑减量治疗。IA如果患者处于长期缓解状态（大于 12个月），可以考虑减少 bDMARDs剂量。nB35 .感染性并发症：肺结核病在开始bDMARDs治疗之前建议筛查肺结核。nB所有潜伏期肺结核感染患者应接受预防性抗肺结核治疗。nB具有活动性肺结核感染的患者在考虑bDMARD治疗之前，需要充分治疗。m C36 .感染性并发症：肝炎在开始bDMARDs治疗之前，患者应该筛查乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染。IVD活动性或未经治疗的慢性乙型肝炎病毒感

30、染和活动性丙型肝炎病毒感染患者应避免mC使用 bDMARDs。37 .活动性感染活动性感染是应用 bDMARDs的禁忌症。I A当怀疑感染时，应根据临床判断，停止 bDMARD制剂治疗，且患者必须接受恰当IV D治疗。38 .在接受bDMARDs治疗时，妊娠和哺乳期患者仅在仔细权衡受益和风险后方可考IV D虑。39 .疫苗接种如果有指征，所有疫苗的给药理论上应该在开始bDMARD治疗之前至少 4周以上进 m-IV C-D行。对于正在接受bDMARDs治疗的患者，同时给予减毒活疫苗是绝对禁止的。IVD第6部分-托法替尼的作用40 .如果使用一种 bDMARD治疗失败.可以考虑使用托法替尼。nBA

31、CPA :抗瓜氨酸肽抗体；AP:亚太地区；bDMARD :生物 DMARD ; COX-2抑制剂：环氧合酶 -2抑制剂；cDMARD :传统 DMARD ; CRP: C反应蛋白；DMARD :改善病情的抗风湿药物；ESR :红细胞沉降率；HBV :乙型肝炎病毒；HCV :丙型肝炎病毒；IM :肌肉注射；NSAID :非街体抗炎药；RA:类风湿关节炎；RF:类风湿因子；TB:结核；TNF :肿瘤坏死因子。与建议陈述相关的证据概要RA患者成功治疗的关键在于使患者获得疾病慢性和波动过程，治疗目标31,以及尤其是可能的进展和预后24,包括不良反应，药物的费用和需要持续物理治疗的知识。22为RA患者提

32、供口头和书面信息， 将有助于提高其对于疾病及其治疗的理解， 并消除他们可能存在 的任何误解。图2（a）亚太地区RA患者治疗建议的推导总结 *不良预后因素包括 ACPA和RF阳性，ESR 或CRP升高，关节侵蚀或侵蚀性进展的 X-光影像证据。ACPA :抗环瓜氨酸肽抗体；CRP: C反应蛋白；DMARD :改善病情的抗风湿药物；ESR:红细胞沉降率；HCV :丙型肝炎病 毒；LDA:低的疾病活动度；MTX :甲氨喋吟；RA:类风湿关节炎；RF :类风湿因子；TB:结核。（b）亚太地区RA患者治疗建议的推导总结（续）。DMARD :改善病情的抗风湿 药物；LDA:低的疾病活动度；MTX :甲氨喋吟

33、。早期治疗可以改善 RA的预后。23 29一旦诊断为RA,应尽可能快地考虑开始使用传统 DMARDs治疗，联合或不联合低剂量糖皮质激素， 172425'32以增加临床疗效，并延缓影像 学进展。亚太地区的特殊评论/建议在这一地区，RA早期治疗在某些经济条件较差国家可能无法实现的，这是因为效率低 下的转诊制度和缺少风湿病学专家。因此，指导委员会将强调本建议不仅仅针对风湿病学专家，还针对任何参与 RA患者治疗的临床医师。在亚太地区的许多国家，提高一般临床医师 对RA及其治疗的认识至关重要。建议3.治疗的选择基于发现的活动性疾病和/或不良预后和并发症。（水平D;强度B）支持证据参考文献 17,

34、 18, 21-24,和 27-29。与建议陈述相关的证据概要在基线和考虑做出治疗决策时，应该评估出现的不良预后特征。其中包括高的疾病活动 度，多关节肿胀和压痛，红细胞沉降率（ESR）或C反应蛋白（CRP）水平升高，类风湿因子（RF）阳性，抗环瓜氨酸肽抗体（ACPA）阳性，以及出现早期关节损害，17，18,21-24,28, 29关节外的特征（例如，类风湿结节，血管炎，Felty综合征）和健康评估问卷残疾指数（HAQ-DI ）测量的功能受限。18 23 28亚太地区的特殊评论/建议亚太地区大多数 RA患者就诊较晚，且许多患者已经出现侵蚀性病变。对于特定患者， 仅仅根据影像学上的侵蚀性病变作为积

35、极治疗的指征有可能导致过度治疗。因此，高的疾病活动度及不良预后的其他标志物可能是加强DMARD治疗更合适的适应症。建议4.不良预后因素包括 ACPA或RF阳性，ESR或CRP升高，关节侵蚀或侵蚀进展的 X- 光影像证据。（水平D;强度B）支持证据参考文献 17, 18, 21-24, 28, 29 和 34。与建议陈述相关的证据概要参考上述建议3.亚太地区的特殊评论/建议除了在上述建议3基础上做出评论外，临床医师应该意识到糖皮质激素的广泛滥用，在亚太地区，很多可以通过非处方或在不良医生那儿购买，这可能掩盖了其中一些不良预后因素。建议5.所有近期诊断为 RA或活动性疾病的患者，均应每 1至3个月

36、监测疾病活动度。（水平 I ;强度A）支持证据参考文献 18-20, 22, 24, 28, 32-37。与建议陈述相关的证据概要在开始RA治疗之前，特别是高/中疾病活动度的患者，应该最好每个月进行评估。19'20' 24,活动性RA患者的监测频率应为1至3个月，22' 28' 32-37目的是达到6个月的缓解，之后 根据疾病的活动度，监测间隔可以在3至6个月之间。18亚太地区的特殊评论/建议亚太地区的许多国家缺乏资源是经常性监测RA活动度和治疗的一个主要障碍。在监测过程中，风湿病学家可能需要一般临床医师及相关医疗人员的协助，以及患者的自报式系统。在该地区，制定

37、一个良好的相关医疗工作者联盟和患者教育计划对于RA患者的总体治疗至关重要。建议6.应该常规采用一个合适且实用的标准化疾病活动度测量方法，以评估患者的治疗疗效。（水平I ;强度A）支持证据参考文献 17-19, 21-24, 26-28, 34-36,以及 38-42与建议陈述相关的证据概要17, 18, 21-24, 26-28,大多数指导原则推荐使用经过验证的综合评分，如 DAS28, SDAI和CDAI ,用于在开始治疗前测量疾病的活动度，并在开始治疗后监测疾病的活动度和药物疗效。HAQ）评估疾病对功能的影响32, 35 36, 38-42此外，一些指导原则推荐使用健康评估问卷（ 法国指导

38、原则还推荐手， 手腕和足前段前后位 X线片，以监测RA的进程；每6个月进行次直至第一年结束，然后每年一次直至第三年，此后每2至4年一次。42亚太地区的特殊评论/建议在许多亚太地区国家，经常检测血清C反应蛋白可能难以负担。 这些国家的风湿病学家建议使用ESR替代；另外，无ESR时，在患者的监测中，应该使用临床活动度测量方法, 例如CDAI。建议7.当患者就诊时，均应对所有患者的关节外表现、合并症和感染，如肺结核和肝炎，进行临床评估（水平D,强度 B）。应获得关于疫苗接种情况和特殊情况，如妊娠和哺乳期的信 息（水平D,强度B）。支持证据参考文献 18, 22-24, 29, 31, 33-35,

39、37, 38 以及 43-59。与建议陈述相关的证据概要鉴于RA是一种全身性疾病，不仅伴有关节功能障碍，还有其他合并症（如心血管疾病 和骨质疏松症），关节外表现（如心包炎，胸膜炎和血管炎），且感染的风险增加。因此在 开始使用DMARDs、NSAIDs或糖皮质激素治疗前，建议评估与筛查患者的这些情况。1822-2429, 31 , 33-35, 37, 38, 43-59由于大多数用于治疗RA的药物在妊娠期和哺乳期是禁止的， 因此建议在开始治疗前应 排除这些情况。24, 31，33-35, 37, 38,48, 52-54 58在开始cDMARDs或bDMARDs治疗前，应评估和 更新患者的疫苗

40、接种状态， 所有灭活、重组和减毒活疫苗均不建议使用。18'24 31 33 3738453, 54, 56亚太地区的特殊评论/建议无地区特异性评论。建议8.接受bDMARD治疗的患者同样建议进行安全性监测。（水平D;强度B）支持证据参考文献 18, 22, 23, 32, 34, 35, 43-47,以及 60。与建议陈述相关的证据概要使用bDMARDs治疗，特别是肿瘤坏死因子抑制剂， 与特定感染，包括结核以及非霍奇 金淋巴瘤和充血性心力衰竭的风险增加有关。4344因此，许多建议在开始bDMARDs治疗之前，应该筛选活动性和潜伏期结核，18' 22 23'34-37 4

41、3-47并且进行基础肝炎血清学及其他检查， 包括一个完整的血象，肝功能检查，血清尿素氮和肌酊水平及抗核抗体，以排除存在的活动性和潜伏期感染及其他并发症。止匕外，在 bDMARD治疗期间，同样强调连续监测这些疾病18, 22, 23, 32, 34, 35, 37, 43-47, 60亚太地区的特殊评论/建议感染性并发症的监测特别重要。临床医师不仅要警惕结核病和肝炎感染，还要警惕其他机会性感染，包括真菌和寄生虫感染。建议9.一旦患者症状改善，糖皮质1素和NSAIDs治疗即可以减量，最终目的在于停止此类治 疗。（水平D;强度B）支持证据参考文献 17, 21, 22, 24-26, 28, 29,

42、 32, 55, 57, 61 以及 62。与建议陈述相关的证据概要21，22，24, 55, 57,虽然联合使用NSAIDs和DMARDs在控制RA疼痛和炎症方面是有效的，但是不建议57糖皮质激素联合DMARDs ,长期使用，因为这些药物与显著的胃肠道、心血管和肾脏的不良事件有关联。61此外，尚未证实这些药物在改善疾病过程中具有任何疗效。可有效地延缓疾病进展，对于炎症反应突然升高的患者，在减轻炎症反应方面尤其有效，并且在早期疾病患者中可以改善症状控制。59然而，鉴于长期使用的安全性，建议症状改善后应逐渐减量，一旦患者达到缓解则应完全终止治疗。17, 21, 22, 24-26, 28, 29

43、, 32, 55, 57, 61, 62亚太地区的特殊评论/建议且必须临床医师应该认识到非处方药场外交易和不良医生提供糖皮质激素处方的情况, 阻止其使用。建议10.如果停用NSAIDs、糖皮质激素和 bDMARDs后，患者缓解持续超过 6至12个月，然 后作为患者与医师之间的一个共同决定， 可以谨慎尝试逐渐减少 cDMARDs剂量。（水平IV; 强度D）支持证据参考文献 17, 21, 22, 25, 26, 28, 32 和 55。与建议陈述相关的证据概要印度2008年指导原则要求缓解的持续时间要超过1年，22巴西2013年指导原则要求超过6-12个月26,德国2013年指导原则要求超过 6

44、个月。25建议停药的顺序为 NSAIDs、糖 皮质激素、bDMARD、然后是cDMARD。2628治疗中的药物减量应谨慎，并逐步和分阶段 地进行。在此方面，患者和医师之间必须达成一个共识。17,25,28根据BeST研究，持续缓解的定义为DAS小于1.6持续超过6个月。根据印度指导原则，对于无法确定的临床阶段需要使用最小的维持剂量。22英国风湿病学会和英国风湿病卫生专业人员协会（ BSR-BHPR） 指导原则指出停药与疾病暴发和进展密切相关。552013年巴西指导原则指出只有在非常罕见的情况下才能停用cDMARD。26亚太地区的特殊评论/建议因为在这一地区，大多数患者对bDMARDs的承受能力

45、较差，因此患者可能更多依赖于 cDMARDs进行疾病控制。因此，我们建议非常谨慎的施行药物减量，但是大多数患者 cDMARDs不能完全停药。第2部分-NSAIDs的作用（包括环加氧酶-2抑制剂）建议11.NSAIDs和COX-2抑制剂应在尽可能短的时间内使用最低的有效剂量。（水平IV;强度D）支持证据参考文献29, 32和55。与建议有关的证据概要英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）的2009年指导原则回顾了一些研究的数据表明，NSAIDs和COX-2抑制剂在治疗RA的症状方面是有效的， 并建议以最低的有效剂量在 最短的时间内口服 NSAIDs/COX-2抑制剂；根据需要使用NSAIDs是

46、合理的，但没有提供最 佳的治疗剂量。BSR 2006年和2009年指导原则强调，鉴于相关的风险，长期使用NSAIDs时应采用最低的有效剂量，且最好避免长期使用。29 55毫无疑问，NSAIDs和COX-2抑制剂可有效地控制 RA的症状，但是其胃肠道、心血管 和肾脏不良反应是一个应严肃关注的问题。 应该采取一个平衡的方法， 在此应该权衡收益和 其可能产生的不良反应。亚太地区的特殊评论/建议在亚太地区，患者和医师通常缺乏对长期使用NSAIDs相关不良反应的认识。由于NSAIDs可通过减轻炎症反应来掩盖症状，3261因而可以掩盖 RA的进展，并往往延误全科医师的转诊。在许多亚洲国家，非处方的 NSA

47、IDs的使用也提出了重大的挑战。因此，在这 一地区，公众和辅助医疗工作者的教育显然是重要且需要优先关注的问题。第3部分-糖皮质激素的作用建议12.不推荐口服糖皮质15K素单药治疗。（水平W;强度D）支持证据参考文献 17, 21, 22, 25, 28, 32, 57, 62 和 63。与建议陈述相关的证据概要在开始口服糖皮质激素治疗之前，必须遵循风湿病专家的建议。62拉丁美洲的指导原则不推荐使用糖皮质激素作为单一的改善疾病的药物。57EULAR 2013年指导原则指出，明确不推荐使用单药治疗，并且只有当所有其他 DMARDs都是禁止的特殊情况下，才能够使用。 17其他指导原则推荐糖皮质激素联

48、合 DMARDs使用。25 62亚太地区的特殊评论/建议在亚洲，糖皮质激素的使用存在特殊风险。由于对处方药销售的控制不力，因而存在普 遍自我治疗的情况，导致糖皮质激素药物的使用不当。57在某些亚太地区国家，临床医师滥用糖皮质激素也很普遍。因此，推荐可疑的RA患者需要经有RA治疗经验的医师进行评估， 并且在无明确的指征时，不推荐使用糖皮质激素单药治疗。建议13口服糖皮质激素可以考虑联合 cDMARDs以控制活动性 RA。（水平I;强度 A）支持证据参考文献 17, 21, 22, 25, 28, 32, 57, 62 和 63。与建议有关的证据概要低剂量糖皮质激素可以考虑作为初始治疗策略的一部分

49、（与一个或多个cDMARDs联合）使用长达6个月，但应该根据临床可行性尽快减量。17糖皮质激素短期治疗可用于控制近期发病或确诊患者的疾病暴发，以迅速减轻炎症反应。28 32对于多关节暴发或疾病首次就诊，肌肉/关节内注射或短期口服糖皮质激素可以减轻症状，以等待其他慢作用药物发挥作用；这被描述为桥接疗法17,空23, 25 32 5乙阳63关节内注射在治疗一个或几个关节暴发时是极为有效的。22'28'32相同关节3个月内不能重复注射，并建议每个关节每年注射给药不超过3次。对于严重的关节外表现，静脉注射糖皮质激素可以保护重要器官（如巩膜炎时的眼睛），或偶尔甚至危及生命的并发症（例如，

50、重症浆膜炎或血管炎）；然而，糖皮质激素需要与免 疫抑制剂如环磷酰胺联合使用。32对于确诊为RA的患者，只有以下情况才能继续长期使用糖皮质激素治疗：（a）已充分地讨论了糖皮质激素治疗的长期并发症（b）已使用了所有其他的治疗方案（包括bDMARDs ） 。 32亚太地区的特殊评论/建议无地区特异性评论。建议14在早期RA时，向cDMARDs中加入低剂量糖皮质激素（泼尼松龙，5mg/天）可以使影像学进展延缓。（水平I ;强度A）支持证据参考文献 17, 21, 22, 25, 28, 32, 57, 62 和 63。与建议有关的证据概要在2010年欧洲风湿病防治联合会上，拉丁美洲和NICE指导原则提

51、供的证据表明，使用低剂量的泼尼松龙（小于7.5mg/天）对早期RA患者确实可以减轻超过 2年的影像学进展。 32'57' 63根据欧洲国际临床研究包括治疗常务委员会（ESCISIT） 2007年指导原则，糖皮质激素何能有效减缓早期和确诊 RA患者的影像学进展。”21亚太地区的特殊评论/建议无地区特异性评论。建议15.糖皮质激素应使用尽可能低的剂量，并根据临床可行性尽可能快的减量。（水平IV;强度D）支持证据参考文献 17, 21, 22, 25, 28, 32, 57, 62 和 63。与建议陈述相关的证据概要建议在持续评审的条件下，继续维持使用糖皮质激素治疗，并根据治疗疗效、

52、治疗时的 风险和不良事件的发展调整药物剂量。17然而，根据现有证据，专家小组不能推荐一种最佳的药物减量策略。加拿大2012年和德国2013年指导原则推荐糖皮质激素应尽可能的使用最 低剂量，并尽可能快地减量。25'28相反，EULAR 2010年指导原则推荐缓慢减量，以避免临 床复发。63亚太地区的特殊评论/建议由于在上述某些国家普遍存在糖皮质激素滥用，因而该建议在亚太地区是尤其有用的。第4部分-cDMARDs的作用建议16.一旦确诊为RA,应尽可能快的开始使用 cDMARDs单药或联合治疗。（水平I ;强度 A）支持证据参考文献 17, 18, 21-26, 28, 29 和 57。与

53、建议陈述相关的证据概要大多数建议一旦RA确诊后，应尽快开始使用 cDMARDs治疗；17'232528 29'57并且治 疗延迟不应超过3个月。23ACR-EULAR 2010年的分类标准可用于确定 RA的诊断，并且有 助于早期引入 RA的有效治疗。对于不能鉴别的关节炎患者，可以考虑使用cDMARDs , 26但是如果患者存在持续性和/或侵蚀性关节炎的风险时，应该尽早开始使用cDMARDs治疗，即使患者并不符合诊断标准。21对于早期RA患者，推荐cDMARDs单药治疗用于低中度疾 病活动度，或预后指标不佳的高疾病活动度患者。亚太地区的特殊评论/建议在亚太地区，RA患者开始使用c

54、DMARD治疗的延误仍然是一个主要的问题，主要是 由于潜在条件下诊断的延误。因而需要进行大量工作，以提高公众和临床医师对RA及其治疗的认识。建议17甲氨蝶吟是治疗RA患者的一线cDMARD ,认为是 锚定药（水平I ;强度A） 支持证据参考文献17, 21-29和57。与建议陈述相关的证据概要就有效性和安全性而言，甲氨蝶吟是首选的cDMARD ,如无禁忌应该是第一个用于RA的cDMARD ; 17 24-2628它被描述为 锚定药"21'22' 27或首选药物24 57DMARD-首次治疗的 患者应该从甲氨蝶吟单药治疗开始，且治疗应给予为期不少于3个月的最大耐受剂量。

55、23第一种药物的选择是基于风险的：认定为轻度的疾病，可根据受益比选择羟氯峰，而当疾病判 断为中至中度，或可能存在进展时，应选择甲氨蝶吟或者柳氮磺胺叱咤。亚太地区的特殊评论/建议在许多亚太地区国家，甲氨喋吟曾经一度被认为是禁止的，且被认为存在严重的肝毒性。然而，该药物的有效性和安全性现在已经过很好地证实，且除非有禁忌症或耐受性差，甲氨蝶吟均应该使用。建议18.不能耐受甲氨蝶吟的患者可以使用其他cDMARDs ,如来氟米特、柳氮磺胺叱咤和羟氯峰作为一线治疗（水平I ；强度A）。在某些亚太地区国家也可以考虑使用布西拉明、艾拉莫德、环抱素、硫口坐嗯吟、肌肉注 射金制剂或他克莫司。（水平I ;强度B）支

56、持证据参考文献 17, 23-26, 57,和 64-68。与建议陈述相关的证据概要无不良预后因素（即无侵蚀性病变，RF阴性，低CRP水平，或低疾病活动度）或不能耐受甲氨蝶吟的患者可以使用其他cDMARDs ,如来氟米特、柳氮磺胺叱咤、羟氯峰或肌肉注射金制剂。23抗疟药羟氯唾和氯唾效果较差，应储备以用于轻度疾病和侵蚀可能性较低的 疾病。24亚太地区的特殊评论/建议在许多亚洲国家，可能推荐使用氯峰，由于其较低的治疗成本和较高的适用性，因而比 羟氯峰或其他cDMARDs优先选择。在一些亚太地区国家， 西方国家中不可用的 cDMARDs , 如布西拉明和艾拉莫德， 则是广泛使用的。尽管这些药物因为是从国外引进，还未进行全面 评估，但是在当地此类药物接受了严格的检验，可能也是各自国家RA治疗首选的cDMAR