阿诺新的应用(1)教学提纲

1、阿诺新的应用(1)芳香化酶抑制剂分类l非甾体类抑制剂非甾体类抑制剂 n第一代是氨鲁米特，第一代是氨鲁米特，n第二代是法屈唑，第二代是法屈唑，n第三代是阿那曲唑（第三代是阿那曲唑（Anastrozole）和来曲唑（）和来曲唑（Letrozole）。）。l甾体类抑制剂甾体类抑制剂 n第一代是睾内酯，第一代是睾内酯，n第二代是福美斯坦（第二代是福美斯坦（Formestane），），n第三代是依西美坦（第三代是依西美坦（Exemestane）。）。 阿诺新作用机制肿瘤组织中芳香化酶表达l肿瘤实质肿瘤实质l间质间质l脂肪细胞脂肪细胞l少量的雄激素，是由卵泡内膜细胞和肾上腺皮质网状带细胞产生。适量的雄激素

2、配合少量的雄激素，是由卵泡内膜细胞和肾上腺皮质网状带细胞产生。适量的雄激素配合雌激素可刺激阴毛及腋毛的生长，女子雄激素过多时，可引起男性化与多毛症。雌激素可刺激阴毛及腋毛的生长，女子雄激素过多时，可引起男性化与多毛症。 芳香化酶抑制剂雄烯二酮雌二醇雌酮 依西美坦依西美坦与芳香化酶作用底物的连接位点结合与芳香化酶作用底物的连接位点结合 （不可逆结合）（不可逆结合）非甾体类非甾体类 (阿那曲唑阿那曲唑, 来曲唑来曲唑) 与芳香化酶的亚铁血红素部分结合与芳香化酶的亚铁血红素部分结合 （可逆性结合）（可逆性结合）Brueggemeier. Breast Cancer Res Treat. 1994;3

3、0:31-42; Miller. Endocrine-Related Cancer. 1999;6:187-95; Brodie et al. Steroids. 1981;38:693-702; Harada et al. Endocrine-Related Cancer. 1999;6:211-8.两类药物对雌激素抑制程度近似两类药物对雌激素抑制程度近似无完全的交叉耐药无完全的交叉耐药氨鲁米特氨鲁米特阿那曲唑阿那曲唑来曲唑来曲唑依西美坦依西美坦MnM2001501005001010.1100101101100101nM芳香化酶活性芳香化酶活性 E1 (dpm)芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂芳

4、香化酶灭活剂芳香化酶灭活剂100抗芳香化酶制剂浓度抗芳香化酶制剂浓度福美司坦福美司坦, , 肌注肌注85/9285/92* *氨鲁米特氨鲁米特91 91 来曲唑来曲唑98/9998/99* *阿那曲唑阿那曲唑97/9897/98* *依西美坦依西美坦 9898* *不同剂量的抑制效应不同剂量的抑制效应依西美坦药代动力学和应用剂量w吸收快，大约两小时达峰浓度吸收快，大约两小时达峰浓度w8-248-24小时观察到抑制效应，可持续小时观察到抑制效应，可持续5-75-7天天w半衰期约半衰期约2424小时，可以每天一次服药小时，可以每天一次服药w广泛多系统代谢广泛多系统代谢w代谢物存在于大、小便代谢物存

5、在于大、小便w25mg/d; 25mg/d; 该剂量达到最大雌激素抑制效应该剂量达到最大雌激素抑制效应w肝、肾功能不全者不需调整剂量肝、肾功能不全者不需调整剂量适应症l经他莫昔芬治疗后，其病情仍有进展的自然或人工绝经后经他莫昔芬治疗后，其病情仍有进展的自然或人工绝经后妇女的晚期乳腺癌。妇女的晚期乳腺癌。 l用法用量用法用量n 25 mg qd，宜饭后服用。，宜饭后服用。 适应症的扩大l转移性乳腺癌转移性乳腺癌 一线治疗一线治疗比较依西美坦、三苯氧胺在绝经后转移性乳腺癌一线治疗III期随机研究的最终结果l早期原发性乳腺癌辅助治疗早期原发性乳腺癌辅助治疗 IES 031 IES 031研究研究绝经

6、后乳癌,2-3 年三苯氧胺（TAM）辅助治疗后,序贯依西美坦治疗的随机分组研究比较依西美坦、三苯氧胺在绝经后转移性乳腺比较依西美坦、三苯氧胺在绝经后转移性乳腺癌一线治疗癌一线治疗III期随机研究的最终结果期随机研究的最终结果 EORTC 10951EORTC 乳腺组乳腺组依西美坦研究组依西美坦研究组 NCIC临床试验组临床试验组 2004 . ASCO . 新奥尔良新奥尔良依西美坦依西美坦 . 三苯氧胺三苯氧胺L. Beex, Nijmegen D. Cameron, Edinburgh T. Cufer, LjubljanaL. Dirix, Wilrijk M. Nooij, Leiden

7、R. Paridaens, Leuven (*)M. Piccart, Brussels K. Roozendaal, Amsterdam25个国家的个国家的81个单位参加，主要负责人如下个单位参加，主要负责人如下EORTC 资料中心人员资料中心人员P. Therasse (内科医生内科医生), J. Bogaerts (统计专家统计专家),L. Baila (内科专家内科专家), I. Van Hoorebeeck & M. De Vos (资料管理员资料管理员)(*) 研究协调员研究协调员l 绝经后转移性乳腺癌患者绝经后转移性乳腺癌患者 ;l 肿瘤病灶可测量肿瘤病灶可测量;l ER

8、 和和/或或 PR 阳性或不明阳性或不明 ; l 若受体不明若受体不明, 辅助治疗结束后无病间期辅助治疗结束后无病间期 2年；年；l 若先前接受过辅助三苯氧胺治疗，治疗间隔期已超过若先前接受过辅助三苯氧胺治疗，治疗间隔期已超过6个月；个月； l 出现肿瘤转移性病灶后未接受内分泌治疗，至多接受过出现肿瘤转移性病灶后未接受内分泌治疗，至多接受过1个方案的化疗；个方案的化疗；l WHO 体质状态体质状态 0 - 2 ;l 血液系、肝脏、肾脏功能正常血液系、肝脏、肾脏功能正常 ; 依西美坦（EXE） 25 mg daily 随机分组随机分组 服药治疗直到肿瘤进展或患者死亡服药治疗直到肿瘤进展或患者死亡

9、 三苯氧胺（TAM）20 mg daily 分层分析分层分析: 研究单位研究单位既往是否接受过辅助性三苯氧胺治疗既往是否接受过辅助性三苯氧胺治疗,既往是否接受过化疗既往是否接受过化疗,转移的主要部位转移的主要部位 (仅为内脏仅为内脏,或骨，骨和软组织或骨，骨和软组织，或仅软组织转移或仅软组织转移 ）l主要终点指标主要终点指标: 无进展生存期无进展生存期 (PFS)l次要终点指标：安全性和总生存期次要终点指标：安全性和总生存期l预期要达到的预期要达到的PFS目标目标: 危险比为危险比为 0.71n三苯氧胺的中位三苯氧胺的中位 PFS 为为 7.1 个月；个月；n依西美坦的中位依西美坦的中位 PF

10、S 为为 10.0 个月；个月；n= 0.05; = 0.2 (two-sided)l预期失败病例数预期失败病例数/入组病例数为入组病例数为272 /342 (*)(*) 假若中途退组率假若中途退组率10%l从从 10/1996 到到 12/2002 共共 382 例患者入组；例患者入组；l11 例因资料质量原因未进行分析，共例因资料质量原因未进行分析，共 371 例作为例作为ITT人群完成所有分析人群完成所有分析l14 例剔除出组，其中三苯氧胺组例剔除出组，其中三苯氧胺组5例例, 依西美坦组依西美坦组 9 例例n8 例无可测量的双径病灶；例无可测量的双径病灶；n4 例转移性病灶证明资料不确定

11、；例转移性病灶证明资料不确定； n1 例例ER （-）；）；n1 例入组前已开始三苯氧胺治疗；例入组前已开始三苯氧胺治疗； l中位随诊期中位随诊期 29 个月；个月； 到到 2004 年年 5 月，肿瘤进展或患者死亡病例情况如下：月，肿瘤进展或患者死亡病例情况如下： n371 例患者中，例患者中，319 (86%) 肿瘤进展肿瘤进展 ；n163 例例 (44%) 死亡；死亡； 依西美坦依西美坦 (182例例) 三苯氧胺组三苯氧胺组 (189例例)中位年龄，岁（范围）中位年龄，岁（范围）63 (3786)62 (3787)中位无病间期中位无病间期, 月月 (范围范围) 46 (0378)47 (

12、0491)WHO 体质状况体质状况 0 / 1 / 2 (%) 46 / 43 / 1042 / 44 / 13ER & PR 状态状态+/+ 57% 56%+/- or - /+ 27% 32%? (一项或两项一项或两项) 15% 11% 依西美坦依西美坦 (182例例) 三苯氧胺组三苯氧胺组 (189例例) 主要转移部位主要转移部位 内脏内脏 48% 47% 仅有骨仅有骨 12% 12% 骨及软组织骨及软组织 24% 24% 仅有软组织仅有软组织 17% 18% 先前治疗情况先前治疗情况 放疗放疗 41% 42% 化疗化疗(蒽环类蒽环类; CMF) 26%; 6% 29%; 6%

13、内分泌内分泌 (辅助三苯氧胺辅助三苯氧胺) 21% 21% 没接受过全身治疗没接受过全身治疗 58% 58% 依西美坦依西美坦 三苯氧胺组三苯氧胺组 总病例数总病例数 182 例例 189 例例肿瘤进展或死亡病例数肿瘤进展或死亡病例数 158 例例 (87%) 161例例(85%)中位中位PFS (月月) 9.9 5.8 (95% CI) (8.7 - 11.8) (5.3 - 8.1)% PFS at 6 个月个月 66% 49% (95% CI) (59% - 73%) (42% - 57%)% PFS at 12个月个月 42% 31% (95% CI) (35% - 49%) (24%

14、 - 38%)(年)012345670102030405060708090100O N N风险病例数治疗1611895617620015818275259211三苯氧胺依西美坦 主要指标检验主要指标检验: Logrank p=0.121 敏感性检验敏感性检验: Wilcoxon p=0.028危险比危险比 0.84 95% CI (0.67, 1.05) (年)012345670102030405060708090100O N风险病例数治疗811891487139228182182150713617113三苯氧胺依西美坦 总生存期总生存期Logrank检验检验: p=0.821危险比：危险比：

15、 1.04 95% CI (0.76 , 1.41)依西美坦依西美坦 三苯氧胺组三苯氧胺组 例数例数 % 例数例数 % 客观有效率客观有效率 83/182 46% 59/189 31% 让步比让步比(OddS ratio) 1.85 (1.21- 2.82) 卡方检验卡方检验 p= 0.005 依西美坦在以下各亚组分层分析中也同样显示出更高的有效率：依西美坦在以下各亚组分层分析中也同样显示出更高的有效率：l转移部位转移部位(仅为内脏仅为内脏,或骨，仅骨和软组织，或仅软组织转移或骨，仅骨和软组织，或仅软组织转移 ） l受体状态分层受体状态分层 (ER+ 和和/或或PR+)l先前治疗情况先前治疗情

16、况 患者分组患者分组 依西美坦依西美坦 三苯氧胺组三苯氧胺组 (182例例) (189例例) 研究结束研究结束 159 168 肿瘤进展肿瘤进展 136 138 患者要求终止患者要求终止 (非毒性非毒性) 3 1 死亡死亡 (非肿瘤或治疗毒性非肿瘤或治疗毒性) 3 6 失访失访 2 7 违反方案违反方案 2 2 其他原因其他原因 12 12 治疗相关毒性治疗相关毒性 1 2 研究继续研究继续 23 21 发生率发生率 依西美坦组依西美坦组 三苯氧胺组三苯氧胺组 (182例例) (189例）例） 脱发脱发 (度度) 4 1 关节痛关节痛/肌痛肌痛 (度度/度度) 10 / 1 4 / 1 心律不

17、齐心律不齐 (度度/度度) 2 / 2 1 / 1 深部静脉血栓深部静脉血栓 栓塞栓塞 2 / 1 2 / 0 水肿水肿 (度度/度度/度度) 9 / 1 / 1 6 / 4 / 1 恶心恶心 (度度/度度/度度) 14 / 3 / 0 16 / 3 / 1 呕吐呕吐 (度度/度度) 8 / 1 5 / 2 便秘便秘 (度度/度度) 7 / 1 11 / 2 腹泻腹泻 (度度/度度) 7 / 2 2 / 1 骨痛骨痛 (度度/度度/度度) 20 / 9 / 4 16 / 13 / 6 潮热潮热 (度度/度度/度度) 29 / 6 / 1 26 / 12 / 0 出汗出汗 (度度/度度) 10

18、/ 1 4 / 5 皮肤改变皮肤改变 (度度/度度/度度) 8 / 3 / 1 8 / 2 / 0 阴道出血阴道出血 (度度/度度/度度) 1 / 1 / 0 2 / 2 / 1 阴道异常分泌物阴道异常分泌物 (度度) 2 7 体重增加体重增加 (度度/度度/度度) 15 / 3 / 1 10 / 3 / 1 体重降低体重降低 (度度/度度/度度) 11 / 6 / 1 13 / 2 / 1病例数病例数 170 vs 182 340 vs 328 453 vs 454 182 vs 189缓解率缓解率 （% ） 21 vs 17 33 vs 33 30 vs 20* 46 vs 31*临床获益

19、率（临床获益率（ %） 59 vs 46* 56 vs 56 49 vs 38* 66 vs 49*中位中位PFS（月）月） 11 vs 6* 8 vs 8 9 vs 6* 10 vs 6*受体不明（受体不明（ % ） 11 vs 11 56 vs 54 34 vs 33 15 vs 11与三苯氧胺有显著差异与三苯氧胺有显著差异 (*) Nabholtz et al. J Clin Oncol. 2000;18:3758-3767; Bonneterre et al. J Clin Oncol. 2000;18:3748-3757; Mouridsen et al. J Clin Oncol.

20、 2001;19:2596-2606; Mouridsen et al. Breast Cancer Res Treat. 2001;69:211, abst 9;依西美坦依西美坦来曲唑来曲唑 阿那曲唑阿那曲唑阿那曲唑阿那曲唑l依西美坦是一种容易耐受的甾体类芳香化酶抑制剂；在转移性乳依西美坦是一种容易耐受的甾体类芳香化酶抑制剂；在转移性乳腺癌的一线治疗中腺癌的一线治疗中，较三苯氧胺有更强的抗肿瘤作用，可获得更较三苯氧胺有更强的抗肿瘤作用，可获得更长的无进展生存期，虽然经长的无进展生存期，虽然经Logrank检验尚未显示统计学差异；与检验尚未显示统计学差异；与其他非甾体芳香化酶抑制剂比较，临床有

21、效率、无进展生存期近其他非甾体芳香化酶抑制剂比较，临床有效率、无进展生存期近似；似；l依西美坦较三苯氧胺有以下的临床优势：依西美坦较三苯氧胺有以下的临床优势： - 很好的主观耐受性；很好的主观耐受性；- 没有血脂、心血管、子宫、（骨？）毒性；没有血脂、心血管、子宫、（骨？）毒性； l依西美坦可能会在乳腺癌的辅助治疗，甚至预防乳腺癌发生方面依西美坦可能会在乳腺癌的辅助治疗，甚至预防乳腺癌发生方面起到重要的作用；值得开展其与非甾体芳香化酶抑制剂的直接比起到重要的作用；值得开展其与非甾体芳香化酶抑制剂的直接比较研究。较研究。IES 031研究Stephen E. Jones, MDUS Oncolo

22、gy Research IES 031 绝经后乳癌,2-3 年三苯氧胺（TAM）辅助治疗后, 序贯依西美坦治疗的随机分组研究RC Coombes, E Hall, LJ Gibson, R Paridaens, J Jassem T Delozier, S Jones, I Alvarez, G Bertelli, O Ortmann, AS Coates, E Bajetta, D odwell, RE Coleman, LJ Fallowfield, E Mickiewicz, J Andersen, PE Lonning, G Cocconi, A Stewart, N Stuart,

23、DF Snowdon, M Carpentieri, G Massimini, JM Bliss on behalf of the Intergroup Exemestane Study (IES) N Engl J Med. 2004;350:1081-1092. TAM TAM 辅助治疗的持续时间辅助治疗的持续时间lER 阳性乳癌患者术后给予 5 年 TAM 辅助治疗1 降低 47% 的复发危险 降低 26% 的死亡危险l大于 5 年的 TAM 辅助治疗是否获益尚不明确2,3 ,仍处于研究阶段l目前国际乳癌治疗指导原则建议： TAM 治疗持续时间不宜超过 5 年4 41.EBCTCG. L

24、ancet.1998;351:1451-1467. 2. Peto. J Natl Cancer Inst. 96;88:1791-1793. 3. Fisher et al. J Natl Cancer Inst. 1996;88:1529-1542. 4. Goldhirsch et al. J Clin Oncol. 2003;21:3357-3365.Intergroup Exemestane Study (IES) 绝经后早期乳癌患者， 接受 2-3 年 TAM 辅助治疗后, 无转移复发者序贯给予依西美坦治疗， 与继续 TAM 标准治疗的 疗效和安全性比较IES IES 方案方案绝经

25、后绝经后ERER 阳性阳性早期乳癌早期乳癌TAM 20 mg TAM 20 mg 2 2- -3 3 年后年后无病存活者无病存活者3-2 3-2 年年 TAM TAM 20 mg po qd20 mg po qd3-2 3-2 年依西美坦年依西美坦25 25 mg po qdmg po qd总治疗时间总治疗时间:5:5年年研究设计研究设计l国际多中心、随机分组、双盲III期临床研究l主要研究终点: 无病存活率 -自随机入组始， -至任何复发转移 -至第二原发乳腺癌 -至任何原因的死亡l次要研究终点: 安全性, 总生存率, 对侧乳腺癌, 长期耐受性入选状况入选状况l组织学确认的、已完整切除的单侧

26、乳腺癌患者 - ER 阳性或不明l绝经后n55 岁, 停经 2 年或n疾病确诊时自然停经 1 年l辅助 TAM 治疗n持续时间最短 2 年; 最长 3 年零1月 n绝大多数 ( 97% )口服剂量每日20 mgn每日口服 TAM 30 mg者也允许入组， 如随机再入 TAM 组，继续给予该剂量l血液学指标、肝肾功能符合入组要求排除标准排除标准lER 阴性l已有局部复发或远处转移l严重的骨骼、心脏、内分泌疾病l入组前 4 周曾使用激素替代治疗( HRT )l严重的骨质疏松， 曾患宫颈原位癌或基底细胞癌外的其他肿瘤， 同时服用抗凝剂， 同时服用 TAM 以外的 SERM 或其他内分泌药物数据分析数

27、据分析l意向性分析( ITT )l计划发生 716 个终点事件后进行总结分析 局部复发 远处转移 对侧原发乳腺癌 死亡l在发生 1/4, 1/2 和 3/4 预期总数事件时， 根据 OBrien-Fleming 终止界值法, 进行 3 次中期疗效分析IES IES 研究人群研究人群l4,742 例, 37 个国家, 20 个合作组l192 例不符合入选标准,但包括在 ITT 分析中n16 例既往乳腺癌n31 例其他肿瘤n74 例保乳手术后未行放疗n25 例月经状态不明确n24 例 ER 阴性n08 例曾接受激素替代治疗n14 例其他原因 l两组患者基线特征相似结果：基线特征结果：基线特征基线特

28、征基线特征依西美坦依西美坦（2,362例）例） TAMTAM（2,380例）例）例数例数 百分比百分比例数例数 百分比百分比一般特征一般特征 平均年龄平均年龄标准差标准差 白种人白种人64.3 64.3 8.1 8.12308 97.72308 97.7 64.2 64.2 8.2 8.22325 97.72325 97.7淋巴结状况淋巴结状况 阴性阴性 1-3 1-3 淋巴结阳性淋巴结阳性 4 4淋巴结阳性淋巴结阳性 淋巴结阳性，但数目不明淋巴结阳性，但数目不明 淋巴结状况不明淋巴结状况不明 资料不全资料不全1211 51.31211 51.3 715 30.3 715 30.3 321 1

29、3.6 321 13.6 5 0.02 5 0.02 84 3.6 84 3.6 26 1.1 26 1.1 1211 50.91211 50.9 706 29.7 706 29.7 330 13.9 330 13.9 9 0.04 9 0.04 96 4.0 96 4.0 28 1.2 28 1.2组织学类型组织学类型 浸润性导管癌浸润性导管癌 浸润性小叶癌浸润性小叶癌 其他其他 不明不明 资料不全资料不全 1814 76.81814 76.8 346 14.7 346 14.7 172 7.3 172 7.3 3 0.1 3 0.1 27 1.1 27 1.1 1871 78.61871

30、78.6 327 13.7 327 13.7 156 6.6 156 6.6 1 0.1 1 0.1 25 1.1 25 1.1基线特征基线特征 1235 51.91235 51.9 1123 47.2 1123 47.2 2 0.1 2 0.1 20 0.8 20 0.81222 51.71222 51.71116 47.31116 47.3 3 0.1 3 0.1 21 0.9 21 0.9手术类型手术类型 乳腺切除术乳腺切除术 保乳手术保乳手术 不明不明 资料不全资料不全 1313 55.21313 55.2 395 16.6 395 16.6 653 27.4 653 27.4 19

31、0.8 19 0.81320 55.9 1320 55.9 360 15.2 360 15.2 659 27.9 659 27.9 23 1.0 23 1.0 PgR PgR 状况状况 阳性阳性 阴性阴性 不明不明 资料不全资料不全TAM ( 2,380例 )依西美坦 ( 2,362例 )基线特征 1936 81.31936 81.3 33 1.4 33 1.4 392 16.5 392 16.5 19 0.8 19 0.81917 81.21917 81.2 26 1.1 26 1.1 398 16.9 398 16.9 21 0.9 21 0.9ER ER 状况状况 阳性阳性* * 阴性阴

32、性* * 不明不明 资料不全资料不全例数例数 百分比百分比例数例数 百分比百分比基线特征基线特征 2.42.4（2.1 2.1 2.7 2.7） 2270 95.42270 95.4 76 3.2 76 3.2 34 1.4 34 1.4 2.42.4（ 2.1 2.1 2.7 2.7） 2243 95.0 2243 95.0 77 3.3 77 3.3 42 1.8 42 1.8 TAMTAM持续时间和剂量持续时间和剂量 随机时中位时间随机时中位时间( (范围）范围） 剂量剂量 20 20 mg/daymg/day 剂量剂量 30 30 mg/day mg/day 资料不全资料不全 557

33、23.4557 23.4 1747 73.4 1747 73.4 54 2.3 54 2.3 22 0.9 22 0.9 567 24.0567 24.01723 73.01723 73.0 51 2.2 51 2.2 21 0.9 21 0.9以往有否激素替代治疗以往有否激素替代治疗 是是 否否 不明不明 资料不全资料不全 TAM ( 2,380例 )依西美坦 ( 2,362例 )基线特征基线特征 765 32.1765 32.1 1596 67.1 1596 67.1 19 0.8 19 0.8 766 32.4 766 32.41575 66.71575 66.7 21 0.9 21 0

34、.9以往是否化疗以往是否化疗 是是 否否 资料不全资料不全例数例数 百分比百分比例数例数 百分比百分比结果结果: : 治疗效果治疗效果l第二次期中分析，截止到 03年12月2日， 共 358 个事件呈报独立的数据资料 检察委员会( IDMC )l已超过 OBrien-Fleming 终止界值 (P =0.004); IDMC 建议发布治疗效果的关键数据l截止到 2004 年 3 月，共报告 449 个首发事件1计算计算 DFSDFS 所采用的事件所采用的事件* 包括同时有局部复发的病例包括同时有局部复发的病例. . 依西美坦组依西美坦组1 1例在报告对侧乳癌后死于乳癌，例在报告对侧乳癌后死于乳

35、癌， 在统计无远转生存率时也包括在内在统计无远转生存率时也包括在内. .事件事件 依西美坦组依西美坦组 TAMTAM组组 总计总计局部复发局部复发 21 21 33 33 54 54远处转移远处转移* * 114 114 174 174 288 288对侧原发乳腺癌对侧原发乳腺癌 9 9 20 20 29 29无复发死亡无复发死亡 39 39 39 39 78 78总计总计 183 183 266 266 449 449死亡原因死亡原因 原因原因 依西美坦组依西美坦组 TAM TAM 组组 总计总计乳腺癌乳腺癌 54 67 121 54 67 121无疾病复发死亡无疾病复发死亡 39 39 7

36、8 39 39 78 血管性疾病血管性疾病 12 6 18 12 6 18 心脏疾病心脏疾病 10 8 18 10 8 18 其他肿瘤其他肿瘤 6 10 16 6 10 16 血栓性疾病血栓性疾病 1 1 2 1 1 2 肺部疾病肺部疾病 0 1 1 0 1 1 其他其他 6 7 13 6 7 13 不明不明/ /资料不全资料不全 4 4 6 6 1010总计总计 93 106 19993 106 199无病生存率无病生存率入组时间入组时间 ( (年年) )* *随访随访3636月，绝对差异月，绝对差异4.774.77%. %. 危险比危险比( (hazard ratio) = 0.68 (9

37、5% hazard ratio) = 0.68 (95% 可信区间可信区间: 0.56: 0.560.82) 0.82) Disease-Free Survival, %012340255075100依西美坦依西美坦TAM86.8%*91.5%*Log-rank Log-rank 检验检验: : P P = 0.00005= 0.00005无病生存危险比和无病生存危险比和 95% 95%可信区间可信区间 依西美坦依西美坦 有利有利 TAM TAM 有利有利HR HR (95% (95% 可信区间可信区间) )1.01.2亚组亚组 ( (病例数病例数) ) 未化疗未化疗 （31

38、71）化疗化疗 曾接受曾接受 （1531） 4（+）（）（ 651 ）淋巴结淋巴结 （-） （2422 ）ER（-）或不明或不明 （889 ）PR（+） （ 2619）PR （- -） （ 735 ） PR 不明不明 （499 ） 1- 3 （+）（）（1421）全部病例全部病例 （47424742） （调整后）（调整后）ER（+） （3853）0.64 ( 0.52 - 0.79 )0.66 ( 0.51 - 0.87 ) 0.58 ( 0.38 - 0.90 ) 0.67 ( 0.39 - 1.16 ) 0.85 ( 0.57 - 1.29 )0.68 ( 0.48 - 0.95 ) 0.

39、71 ( 0.51 - 0.98 ) 0.58 ( 0.42 - 0.81 )0.69 ( 0.51 - 0.92 )0.67 ( 0.52 - 0.86 )0.67 ( 0.56 - 0.82 )总生存率总生存率 危险比危险比 = 0.88 (95% = 0.88 (95% CI: 0.67CI: 0.671.16) 1.16) Log-rank test: Log-rank test: P P = 0.370.= 0.370.Survival, %入组时间入组时间 ( (年年) )012340255075100依西美坦组依西美坦组TAMTAM30.7 30.7 月月, , 依西美坦组依西美

40、坦组30.6 30.6 月月, , TAMTAM组组中位随访分析中位随访分析调整后调整后/ /未调整危险比未调整危险比( (Hazard Ratios) Hazard Ratios) 比较比较CI = CI = 可信区间可信区间. . 调整后的危险比采用调整后的危险比采用Cox Cox 模型计算模型计算( (包括包括ERER状况、淋巴结状态、是否曾行化疗状况、淋巴结状态、是否曾行化疗及有否行激素替代治疗等及有否行激素替代治疗等）; ; 4040例因不明确是否曾行化疗而剔除例因不明确是否曾行化疗而剔除.研究终点研究终点 未调整未调整 调整后调整后 HR HR 95% 95% CI CI P P

41、HR HR 95% 95% CI CI P P无病生存率无病生存率0.68 0.560.68 0.560.82 0.0010.82 0.001 0.67 0.56 0.67 0.560.81 0.0010.81 0.001无乳癌发生无乳癌发生生存率生存率 0.63 0.510.63 0.510.77 0.0010.77 0.001 0.62 0.50 0.62 0.500.76 0.0010.76 10% 10%的数据的数据. . 心血管疾病、妇科疾病、骨质疏松和关节疼痛等资心血管疾病、妇科疾病、骨质疏松和关节疼痛等资料料, ,依西美坦组可统计数据为依西美坦组可统计数据为23092309 例例

42、. .TAMTAM组为组为23322332 例例。其他不良反应其他不良反应 分别为分别为 2305 2305 and and 2329 2329 例例. . * * 归入归入“其他其他” 的不良反应可能会导致发生率估计偏低的不良反应可能会导致发生率估计偏低. .不良事件比较不良事件比较 任何程度的任何程度的 依西美坦组依西美坦组 TAMTAM组组 P P不良事件不良事件 病例病例 % % 病例病例 % % 出汗出汗 429 18.6 418 18.1429 18.6 418 18.1 0.95 0.95头疼头疼 428 18.6 378 16.4 428 18.6 378 16.4 0.09

43、0.09头晕头晕 288 12.5 279 12.1 288 12.5 279 12.1 0.93 0.93恶心恶心 248 10.8 258 11.2248 10.8 258 11.2 0.49 0.49视力障碍视力障碍 170 7.4 133 5.8170 7.4 133 5.8 0.04 0.04妇科症状妇科症状 135 5.8 211 9.0135 5.8 211 9.0 0.001 1%,1%,但有显著差异的数据但有显著差异的数据, , 或每组中副反应发生率或每组中副反应发生率 10% 10%的数的数据据. . 心血管疾病、妇科疾病、骨质疏松和关节疼痛等资料心血管疾病、妇科疾病、骨质

44、疏松和关节疼痛等资料, ,依西美坦组可统计数据为依西美坦组可统计数据为23092309 例例. .TAMTAM组为组为23322332 例例。其他不良反应其他不良反应 分别为分别为 2305 2305 and 2329 and 2329 例例. . * * 归入归入“其他其他” 的不良反应可能会导致发生率估计偏低的不良反应可能会导致发生率估计偏低. . 不良事件比较不良事件比较 任何程度的任何程度的 依西美坦组依西美坦组 TAMTAM组组 P P不良事件不良事件 病例病例 % % 病例病例 % % 关节疼痛关节疼痛* * 124 5.4 85 3.6124 5.4 85 3.6 0.01 0.

45、01腹泻腹泻* * 100 4.3 54 100 4.3 54 2.3 2.3 0.001 0.001血栓性疾病血栓性疾病 24 24 1.0 45 1.0 45 2.0 0.01 2.0 0.01 30 30 1.31.3 56 56 2.4 2.4 0.0050.005 阴道出血阴道出血 93 93 4.0 129 4.0 129 5.6 0.01 5.6 0.01抑郁抑郁* * 120 120 5.2 93 5.2 93 4.0 0.13 4.0 0.13痉挛痉挛* * 64 64 2.8 102 2.8 102 4.4 4.4 0.0007 0.0007* * 归入归入“其他其他” 的

46、不良反应可能会导致发生率估计偏低的不良反应可能会导致发生率估计偏低. . 包括包括6 6例未曾分级的严重不良反应例未曾分级的严重不良反应, , 包括包括1010例未曾分级的严重不良反应例未曾分级的严重不良反应. .部位部位 依西美坦组依西美坦组 TAMTAM组组总计总计肺部肿瘤肺部肿瘤 4 4 12 16 12 16胃肠道肿瘤胃肠道肿瘤 7 7 10 10 17 17子宫内膜癌子宫内膜癌 5 5 11 11 16 16其他妇科肿瘤其他妇科肿瘤 3 3 3 3 6 6泌尿生殖肿瘤泌尿生殖肿瘤 3 3 4 4 7 7黑色素瘤黑色素瘤 1 1 5 5 6 6淋巴网状系统肿瘤淋巴网状系统肿瘤 2 2 3 3 5 5其他其他 2 2 5 5 7 7总计总计 2727 53 53 80 80与治疗有关的第二原发癌与治疗有关的第二原发癌治疗效果小结治疗效果小结TAM 序贯依西美坦,优于单独 TAM 治疗n两组无病生存率( DFS ) 危险比:0.68 ( 95% CI: 0.560.82) P = 0.00005 绝对获益: 4.7% ( 95% CI: 90.0 92.7)n3 年无病生存率( DFS ) 依西美坦组 91.5% ; TAM组 86.8%n发生第二次乳腺癌的例数和时间, 依西美坦组优于单独 TAM 标准治疗组