内分泌疾病总论 - 垂体肾上腺疾病

1、中山大学第一附属医院中山大学第一附属医院内分泌科内分泌科姚姚 斌斌垂体瘤表现 压迫症状：局部压迫，头痛；下丘脑综压迫症状：局部压迫，头痛；下丘脑综合症；视神经综合症；海绵窦综合症；合症；视神经综合症；海绵窦综合症；脑脊液鼻漏综合症。脑脊液鼻漏综合症。 激素增多表现。激素增多表现。 激素减少表现。激素减少表现。 垂体卒中。垂体卒中。 垂体垂体ACTH瘤可引起肾上腺病变：瘤可引起肾上腺病变：库欣库欣综合症综合症下丘脑-垂体-性腺轴 下丘脑下丘脑 GnRH (+) (+) (+)(+) 垂体垂体 FSH,LH (+)(+) (+)(+) 性腺激素性腺激素 E2 周围组织周围组织 肾素-血管紧张素-醛

2、固酮系统肾素血管紧张素原血管紧张素 醛固酮血浆容量血浆容量库欣综合症库欣综合症(Cushing Syndrom)各种原因造成肾上腺糖皮质各种原因造成肾上腺糖皮质激素激素(主要主要是是皮质醇皮质醇)分泌过多所致病症的总称分泌过多所致病症的总称库欣病库欣病(Cushing Disease)垂体垂体ACTH分泌亢进分泌亢进, 造成肾上腺分泌造成肾上腺分泌糖皮质糖皮质激素激素过多过多, 所致的疾病所致的疾病库欣综合症的病理生理和临床表现库欣综合症的病理生理和临床表现脂代谢障碍脂代谢障碍:脂肪重新分布脂肪重新分布 向心性肥胖，满月脸，水牛肩向心性肥胖，满月脸，水牛肩蛋白质代谢障碍蛋白质代谢障碍:负氮平衡

3、负氮平衡 皮肤菲薄皮肤菲薄/易出血、紫纹、多血质面容易出血、紫纹、多血质面容, 创口难愈合创口难愈合,骨质疏松骨质疏松,生长发育障碍生长发育障碍糖代谢障碍糖代谢障碍: 类固醇糖尿病类固醇糖尿病电解质紊乱电解质紊乱: 保钠保钠,排钾排钾.库欣综合症的病理生理和临床表现库欣综合症的病理生理和临床表现心血管心血管: 高血压，凝血功能异常高血压，凝血功能异常,血栓形成血栓形成对感染抵抗力低对感染抵抗力低,: 易感染易感染, TB,皮肤癣等皮肤癣等.血液血液: RBC,WBC增多增多.性机能障碍性机能障碍:皮肤痤疮皮肤痤疮,皮肤多毛皮肤多毛,月经减少等男月经减少等男性化性化. 男性性机能减退男性性机能减

4、退 骨质疏松，肾石骨质疏松，肾石 精神、神经异常精神、神经异常兴奋、失眠、兴奋、失眠、视野缺损视野缺损皮肤色素改变皮肤色素改变 库欣综合症的病因分类库欣综合症的病因分类依赖依赖ACTH:Cushing Disease (70%) 异位异位ACTH综合症综合症不依赖不依赖ACTH: 肾上腺皮质腺瘤肾上腺皮质腺瘤 肾上腺皮质腺癌肾上腺皮质腺癌不依赖不依赖ACTH双侧肾上腺皮质小结节性增生双侧肾上腺皮质小结节性增生不依赖不依赖ACTH双侧肾上腺皮质大结节性增生双侧肾上腺皮质大结节性增生 药源性库欣综合症药源性库欣综合症Cushing Disease垂体垂体ACTH腺瘤腺瘤(微腺瘤微腺瘤:直径直径10

5、mm)下丘脑功能失调下丘脑功能失调, CRH分泌过多分泌过多 双侧肾上腺弥漫性增生双侧肾上腺弥漫性增生,大结节性增生大结节性增生 束状带增生束状带增生,网状带增生网状带增生 糖皮质激素糖皮质激素,性激素性激素异位异位ACTH综合症综合症肺癌肺癌(小细胞性小细胞性,燕麦细胞性燕麦细胞性)支气管类癌支气管类癌胸腺癌胸腺癌胰腺癌胰腺癌嗜铬细胞癌嗜铬细胞癌神经母细胞瘤神经母细胞瘤神经节细胞瘤神经节细胞瘤甲状腺髓样癌甲状腺髓样癌其它其它: 卵巢卵巢,睾丸睾丸,前列腺前列腺,胃胃,阑尾等阑尾等异位异位ACTH综合症临床特点综合症临床特点缓慢发展型缓慢发展型迅速进展型迅速进展型: ACTH,皮质醇升高明显皮

6、质醇升高明显肾上腺皮质腺瘤肾上腺皮质腺瘤临床特点临床特点:多见于成人多见于成人, 中等病情中等病情 多毛和雄激素增多较少见多毛和雄激素增多较少见肾上腺皮质癌肾上腺皮质癌临床特点临床特点:重度重度Cushing表现表现,高血压高血压,低血钾低血钾雄激素增多表现雄激素增多表现: 多毛多毛,痤疮痤疮,男性化男性化不依赖不依赖ACTH双侧肾上腺皮质小结节双侧肾上腺皮质小结节性增生性增生原发性色素性结节性原发性色素性结节性:Meador,Carney complex(CNC)发病机制发病机制: 遗传遗传, 基因突变基因突变. 自身免疫自身免疫,不依赖不依赖ACTHACTH双侧肾上腺皮质小结节性增生双侧肾

7、上腺皮质小结节性增生 原发性色素性结节性肾上腺皮质病（原发性色素性结节性肾上腺皮质病（PPNADPPNAD）：常青少）：常青少年发病，结节性增生，年发病，结节性增生，ACTHACTH低，低，HDDSTHDDST不能被抑制。不能被抑制。 Carney Carney Complex(CNCComplex(CNC) )： 家族性多发性增生复合症家族性多发性增生复合症 常染色体显性遗传常染色体显性遗传 50% 50%以上有家族史以上有家族史 基因定位基因定位2P2P1616及及17q17q2222-q-q2424 17q 17q2222-q-q2424突变引起突变引起CAMPCAMP依赖的蛋白激酶依赖

8、的蛋白激酶A1A1 (R1-alpha regulatory (R1-alpha regulatory subunitofcAMPdependentsubunitofcAMPdependent protein protein kinasekinase A ,PRKAR1-alpha) A ,PRKAR1-alpha)亚亚 单位失活单位失活 伴间叶肿瘤（心脏粘液瘤）伴间叶肿瘤（心脏粘液瘤）不依赖不依赖ACTHACTH双侧肾上腺皮质大结节性增生双侧肾上腺皮质大结节性增生 AIMAH（ACTH-independent bilateral macronodular adrenal hyperplasi

9、a): 老年发病 NIH统计发病年龄50-60岁（PPNAD平均 18岁） 多为散发 结节大(4cm) 肾上腺重60-200g ACTH低 GIP-dependent cushing syndrome: GIP受体异位表达于肾上腺 正常肾上腺无GIP受体表达 GIP受体结构，功能无异常 结节增生 ACTH低 基础皮质醇可不高，进食或GIP引起皮质醇水平升高 GIP通过CAMP促进皮质醇合成及细胞增生 肾上腺肿瘤中GIP依赖雄激素分泌增加已有报 道 不依赖不依赖ACTH双侧肾上腺皮质大结节性增生双侧肾上腺皮质大结节性增生非色素性非色素性兴奋性兴奋性G蛋白蛋白抑胃肽抑胃肽血管加压素血管加压素Cus

10、hing病转变病转变药源性库欣综合症药源性库欣综合症大剂量长期用肾上腺皮质激素大剂量长期用肾上腺皮质激素ACTH 皮质萎缩皮质萎缩 诊断原则诊断原则 例例 功能诊断功能诊断 Cushings 综合征综合征 病理定位病理定位 双肾上腺皮质增生双肾上腺皮质增生 病因诊断病因诊断 垂体微腺瘤垂体微腺瘤 并发症并发症 双肾多发结石双肾多发结石 合并症合并症 体癣体癣诊断原则诊断原则-功能诊断功能诊断 临床表现临床表现 血皮质醇血皮质醇 ,尿游离皮质醇尿游离皮质醇昼夜节律消失昼夜节律消失, 24hr尿尿17-OH、17-KS不被小剂量地塞米松抑制不被小剂量地塞米松抑制库欣综合症诊断的确立Does the

11、 Patient Have Cushings Does the Patient Have Cushings Syndrome?Syndrome? Urinary free cortisol excretion Low-dose dexamethasone suppression test(LDDST) Circadian rhythm of plasma cortisol库欣综合症病因的确定 What is the cause of the Cushings syndrome? Plasma ACTH Plasma potassium,bicarbonate High-dose dexamet

12、hasone suppression test(HDDST) Metyrapone test Corticotropin-releasing hormone Inferior petrosal sinus sampling(IPSS) CT,MRI scanning of pituitary, adrenals Scintigraphy(SRS、131I-labeled 6-iodomethyl-19-norcholesterol) Tumor markers病因鉴别诊断病因鉴别诊断P 746表格表格熟练掌握熟练掌握鉴别诊断鉴别诊断 单纯性肥胖 2型糖尿病 酗酒 抑郁症治疗原则治疗原则一般对症

13、方面：一般对症方面：高血糖高血糖高血压高血压电解质紊乱电解质紊乱抗感染抗感染 治疗原则治疗原则对因治疗：对因治疗：Cushing病病：手术：垂体瘤切除，肾上腺大部分切除术手术：垂体瘤切除，肾上腺大部分切除术放疗：垂体深度放疗：垂体深度X线、线、Co60、重粒子、质子等重粒子、质子等 药物：赛庚啶药物：赛庚啶抑制抑制CRF 氨鲁米特氨鲁米特(氨基导眠能氨基导眠能)、美替拉酮、美替拉酮(甲吡酮甲吡酮) 抑制皮质醇合成抑制皮质醇合成 OP-DDD(米托坦米托坦)破坏肾上腺皮质破坏肾上腺皮质 酮康唑酮康唑减少合成，减少对减少合成，减少对ACTH敏感性敏感性肾上腺瘤、腺癌：肾上腺瘤、腺癌：手术手术: 化

14、疗：化疗：OP-DDD、氨基导眠能、甲吡酮氨基导眠能、甲吡酮 手术治疗手术治疗垂体：经蝶窦垂体瘤切除术垂体：经蝶窦垂体瘤切除术肾上腺：肾上腺：腹腔镜下手术(Laparoscopic adrenalectomy) ，1992年首次报导。 8cm以下，无恶性征象者适合。 围手术期使用糖皮质激素。 术后糖皮质激素替代治疗。治疗原则治疗原则对因治疗：对因治疗：不依赖不依赖ACTH双侧肾上腺皮质大双侧肾上腺皮质大,小结节性增生小结节性增生：手术：双侧肾上腺切除术手术：双侧肾上腺切除术术后术后,肾上腺皮质激素替代肾上腺皮质激素替代异位异位 ACTH：手术手术 化疗：化疗：OP-DDD、氨基导眠能、甲吡酮氨

15、基导眠能、甲吡酮 药物治疗药物治疗 作用于中枢药物作用于中枢药物: :赛庚啶、溴隐亭、赛庚啶、溴隐亭、 SOM230 SOM230: :通过通过sstsst5 5抑制抑制ACTHACTH分泌分泌 Rosiglitazone Rosiglitazone:8mg/d,:8mg/d,抑制抑制ACTHACTH分泌分泌 作用于肾上腺药物：米托坦、氨鲁米特、美替作用于肾上腺药物：米托坦、氨鲁米特、美替拉酮、酮康唑、曲洛司坦拉酮、酮康唑、曲洛司坦. . 作用于外周受体药物：作用于外周受体药物：米非司酮（米非司酮（RU486)RU486),5-,5-22mg/d.22mg/d.治疗原则治疗原则肾上腺手术后的替代治疗肾上腺手术后的替代治疗手术前手术前手术当天手术当天手术后手术后肾上