PCI患者短期大剂量他汀研究分析与思考

1、PCI术前短期大剂量他汀研究的分析与思考目录PCI术前短期大剂量他汀研究回顾从他汀获益归因思考PCI术前大剂量他汀研究价值PCI患者他汀使用原则目录PCI术前短期大剂量他汀研究回顾从他汀获益归因思考PCI术前大剂量他汀研究价值PCI患者他汀使用原则MACE是ACS患者PCI术后的常见长期不良预后17.412.52.36.519.56.93.814.37.62.45.121.410.12.60510152025全因死亡心源性癌症致死任何的任何的目标病损确诊的患者比例（%）PCI后随访4年STEMI(n=1749)NSTE-ACS(n=1921)van Leeuwen MA, et al. Int

2、 J Cardiol. 2013 Sep 1;167(5):2082-7. 研究对2000-2005年间共1749例因ST段抬高心梗和1921例因非ST段抬高ACS而接受金属裸支架(BMS)或药物洗脱支架(DES)置入的患者，在其PCI后随访4年，以了解这些患者短期和长期的事件发生率。4病理性血管三联体与血栓形成在ACS形成中的作用Ray, kk, et al. J Am Coll Cardiol 2005;46:142533内皮功能紊乱内皮功能紊乱/激活激活凝血凝血/血小板激活血小板激活炎症炎症/免疫激活免疫激活斑块破裂斑块破裂/栓塞发生栓塞发生富脂动脉粥样硬富脂动脉粥样硬化性斑块化性斑块他

3、汀可能存在的降脂外效应他汀降脂外效应内皮功能eNOS表达内皮素1表达冠脉EC功能心肌灌注冠状血管滋养抗栓塞EC纤维蛋白溶解活性组织因子表达细胞外5-核苷酸酶血小板活化脑缺血和卒中抗炎NO以及NF-KB活化EC活化白细胞-EC黏附促炎性细胞因子CRP免疫调节IFN-诱导MHC II类LFA-I抑制T细胞活化单核细胞活化移植生存抗氧化NAD(P)H氧化酶抑制超氧化物形成LDL氧化氧自由基清除心肌肥厚血管细胞保护eNOS表达PI-3激酶/Akt活化CRPEC DAF表达增加补体介导损伤血管新生PI-3激酶/Akt活化循环EPC体内&体外血管生成血管生成双向作用高剂量他汀抑制斑块稳定炎性细胞浸

4、润巨噬细胞MMP合成胶原合成VSMC成分增加体内斑块稳定Mason JC. Clin Sci (Lond). 2003 Sep;105(3):251-66.ARMYDA-ACS研究：PCI术前给予一次高剂量阿托伐他汀（80mg+40mg）在意大利3个医学中心开展、随机分组、前瞻性、双盲研究Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.随机分组阿托伐他汀术前12h 80mg 术前2h 40mg(n=96)安慰剂术前12h 术前2h(n=95)冠脉造影主要终点：30天内出现MACEs第1次血液样本(PCI前)PCI阿托伐他汀(n=86)PCI安慰剂

5、(n=85)30天开放阿托伐他汀40mg/d第2和3次血液样本(PCI后8和24小时)20例患者因适应症被剔除CK-MB、肌酐蛋白1、肌红蛋白、CRP研究纳入了191例患者：非ST段抬高的ACS患者之前未接受过他汀治疗主要终点：术后30天的MACE（死亡，心肌梗死（CK-MB上升2倍正常上限），靶血管的血运重建术）ARMYDA-ACS研究：PCI术前给予一次高剂量阿托伐他汀，可显著降低MACE累积发生率阿托伐他汀安慰剂P=0.011237142130PCI术后时间（天）020406080100无MACE存活率（）95%83%Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2

6、007;49:12728.主要终点：术后30天的MACE（死亡，心肌梗死（CK-MB上升2倍正常上限），靶血管的血运重建术）韩国研究设计：NSTE-ACS患者PCI术前给予高剂量瑞舒伐他汀终点：12个月随访:天数:RPCI术前瑞舒伐他汀40mg +PCI术后瑞舒伐他汀10mg/d n=225PCI术前安慰剂 +PCI术后瑞舒伐他汀10mg/d N=220PCI30 天主要心血管事件血脂CRP耐受性血脂CRP主要心血管事件血脂CRP耐受性研究纳入了445例患者： 非ST段抬高的ACS患者 之前未接受过他汀治疗Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51

7、.单中心、韩国前瞻性、随机对照临床研究单中心、韩国前瞻性、随机对照临床研究主要终点：围术期心肌梗死发生率（基线CK-MB正常患者：2倍正常上限，基线CK-MB上升患者：CK-MB由基线值继续上升2倍以上，再次检测又有额外上升）；次要终点：(1) 术后心肌损伤标志物上升超过正常值上限或由基线值上升20%；(2) PCI术后hsCRP峰值；(3) 1个月内的MACE发生率（死亡、Q波MI、靶血管的血运重建术、缺血性卒中）韩国研究：瑞舒伐他汀显著降低NSTE-ACS患者PCI围术期心梗和术后30天MACE发生率6.715.9048121620瑞舒伐他汀安慰剂MACEs(%)次要终点：MACEs P=

8、0.0025.811.403691215瑞舒伐他汀安慰剂围手术期心梗发生率(%)主要终点：围手术期心梗 P=0.035心脏不良事件(MACEs)：死亡, Q波心梗, 目标血管重建, 缺血性卒中Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51.研究的局限性 研究方案缺陷：无治疗前、治疗后LDL-C数据多为单中心小样本量随访时间短 研究终点局限性：PCI术后生物学替代指标定义围术期心梗和MACEALP-ACS多中心研究：比较PCI术前阿托伐他汀强化治疗对非ST段抬高ACS亚洲人群患者的影响PCI术前12小时：阿托伐他汀80 mgPCI术前2小时:阿托伐他汀4

9、0 mg（n=247） 术前给予安慰剂（ n =252）术后均采用阿托伐他汀40mg/d治疗30 天冠脉造影PCI中国或韩国NSTE-ACS 患者未使用过他汀(n=499)主要终点:PCI术后30天MACEJang Y, et al. J Cardiol. 2014 May;63(5):335-43.中国、韩国多中心、前瞻性、开放性、随机对照临床研究主要终点：PCI术后30天内MACE（死亡、心梗（ CK-MB或TnI 3 ULN ）、靶血管重建）发生率ALP-ACS研究：阿托伐他汀强化治疗未能降低30天MACE事件发生率主要终点：与对照组相比，阿托伐他汀组患者PCI术后30天内的MACE（死

10、亡、心梗、靶血管重建）发生率无显著统计学差异。14.7%15.7%P=0.80(95%CI: 0.51-1.68)1.000.950.900.850.800 0.5151020 30 40阿托伐他汀常规治疗PCI术后时间 (天)生存百分比Jang Y, et al. J Cardiol. 2014 May;63(5):335-43.ISCAP研究：中国择期PCI患者术前使用负荷剂量阿托伐他汀多中心、随机分组、前瞻性、开放性、平行对照临床研究，在中国50个中心开展非ST段抬高ACS及稳定性心绞痛患者拟行择期PCI不论既往他汀用药史n=2674研究中心数：50阿托伐他汀80mg/天 x 2天N=1

11、336常规治疗N=1338*常规他汀治疗：整个研究期间，对照组均采用常规治疗方案，其中他汀剂量为阿托伐他汀20mg/天或等效剂量其他他汀。MACE包括心脏死亡、MI、TVR（靶血管重建）发生率。PCI主要终点：30天心血管不良事件(MACE)发生率*常规治疗30天次要终点：6月内心血管不良事件(MACE)发生率6个月随访Zheng B, et al. European Heart Journal Supplements 2015;17 (Supplement B):B47B56.冠脉造影常规他汀治疗*阿托伐他汀40mg/天由医生决定是否使由医生决定是否使用他汀治疗用他汀治疗主要终点：术后30天

12、内MACE（心源性死亡、心梗、靶血管重建）发生率；次要终点：术后6个月内复合事件（死亡、心源性死亡、心梗、心衰、心脏病住院、血运重建和脑血管事件）发生率心梗定义：CK-MB或TnI 3 ULN（基线水平正常）或上升3倍（基线水平上升）在中国50个中心开展样本量达2674ISCAP研究：PCI术前大剂量阿托伐他汀未能降低30天和6个月MACE发生率Zheng B, et al. European Heart Journal Supplements 2015;17 (Supplement B):B47B56.阿托伐他汀对照组阿托伐他汀对照组30天MACE6个月MACEMACE发生率MACE发生率I

13、SCAP研究：无论任何亚组30天MACE均无显著差异Zheng B, et al. European Heart Journal Supplements 2015;17 (Supplement B):B47B56.对照组强化治疗组比值比95% CIP值年龄性别女性男性目前是否吸烟高血压糖尿病高血脂长期使用他汀治疗支架总长多处病变临床表现多中心研究结论：PCI术前短期大剂量阿托伐他汀均未显示获益研究入组人群他汀治疗方案主要终点ALP-ACS499例未使用过他汀中国、韩国ACS 患者阿托伐他汀：术前12h 80mg +术前2h 40mg；术后30天 40mg未能减少术后30天MACE发生率P=0.

14、80ISCAP2674例（无论既往他汀治疗史）中国NSTE-ACS患者阿托伐他汀：术前80mg/天 x 2天；术后30天 40mg未能降低术后30天MACE发生率P=0.63Jang Y, et al. J Cardiol. 2014 May;63(5):335-43.Zheng B, et al. European Heart Journal Supplements 2015;17 (Supplement B):B47B56目录PCI术前短期大剂量他汀研究回顾从他汀获益归因思考PCI术前大剂量他汀研究价值PCI患者他汀使用原则他汀的心血管获益归因：源于“他汀假说”vs. “LDL假说”1.J

15、archo JA, Keaney JF. N Engl J Med, 2015, June 3他汀多效性他汀可能存在的降脂外效应他汀他汀降脂外效应降脂外效应内皮功能内皮功能eNOS表达内皮素1表达冠脉EC功能心肌灌注冠状血管滋养抗栓塞抗栓塞EC纤维蛋白溶解活性组织因子表达细胞外5-核苷酸酶血小板活化脑缺血和卒中抗炎抗炎NO以及NF-KB活化EC活化白细胞-EC黏附促炎性细胞因子CRP免疫调节免疫调节IFN-诱导MHC II类LFA-I抑制T细胞活化单核细胞活化移植生存抗氧化抗氧化NAD(P)H氧化酶抑制超氧化物形成LDL氧化氧自由基清除心肌肥厚血管细胞保护血管细胞保护eNOS表达PI-3激酶/

16、Akt活化CRPEC DAF表达增加补体介导损伤血管新生血管新生PI-3激酶/Akt活化循环EPC体内&体外血管生成血管生成双向作用高剂量他汀抑制斑块稳定斑块稳定炎性细胞浸润巨噬细胞MMP合成胶原合成VSMC成分增加体内斑块稳定Mason JC. Clin Sci (Lond). 2003 Sep;105(3):251-66.他汀降脂外作用能否带来CVD获益？21 （1）抑制致炎物质的产生和释放：PG；白三烯（LT3）； 组胺；缓激肽；5-HT。抑制粘附分子及趋化因子的表达。 （2）调节细胞因子产生：细胞因子决定炎症性质、持续时间。 抑制致炎细胞因子：白介素1-8、11-13，TNF、

17、干扰素 诱导抗炎细胞因子：诱导IL-10，IL-1ra的生成。 （3）抑制一氧化氮合酶(NOS)活性NO，渗出、水肿、损伤 减轻。糖皮质激素 强大的抗炎药物糖皮质激素的不良反应-AS长期应用可引起一系列不良反应，其严重程度与用药剂量及用药时间成正比，主要有：1. 医源性库欣综合征2. 诱发或加重细菌、病毒和真菌等各种感染。3. 诱发或加剧胃十二指肠溃疡，甚至造成消化道大出血或穿孔。4. 高血压、充血性心力衰竭和动脉粥样硬化、血栓形成。而动脉粥样硬化是长期激素治疗和库欣综合征患者主要死因。5. 高脂血症，尤其是高甘油三酯血症。研究显示包括他汀类药物在内大量的物质都具有抗LDL氧化作用包括1670

18、51例研究对象荟萃分析显示：抗氧化维生素对主要心血管事件无显著影响Ye Y, et al. PLoS One. 2013;8(2):e56803.共有12项研究，包括167051例研究对象抗氧化维生素对主要心血管事件的影响他汀通过大幅度降低LDL-C可以带来炎症、氧化和内皮功能指标改善炎症LDL颗粒蓄积氧化修饰ox LDL 荟萃分析显示：炎症反应的缓解与LDL-C降低呈强相关性荟萃分析入组23项研究的57组患者，分别采用他汀、他汀联合、非他汀药物、其他方式等不同的方案进行干预治疗。Kinlay S. J Am Coll Cardiol. 2007 May 22;49(20):2003-9.他汀

19、多效性orLDL-C多效性？荟萃分析显示：LDL-C下降幅度相当，则相应的CRP水平变化相当Ye Y, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2012 Dec;17(4):357-65.此项荟萃分析共选取6项研究，入组213例患者。高剂量他汀组和低剂量他汀+依折麦布组患者的LDL-C降幅相当（P=0.12），2组C反应蛋白（CRP）变化无差异（P=0.89），），高剂量他汀组低剂量他汀+依折麦布组低剂量他汀+依折麦布组更好高剂量他汀组更好(P=0.89)他汀多效性orLDL-C多效性？非他汀类药物降LDL-C带来的CVD获益和他汀一致事件的下降(%)LDL-C

20、的下降(mmol/L)他汀PCSK9抑制剂IMPROVE-IT依折麦布1. Waters DD, Hsue PY. Circ Res. 2015 May 8;116(10):1643-5.2. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2015 Jun 18;372(25):2387-97.非他汀类药物不具备他汀类非他汀类药物不具备他汀类药物降脂外多效性药物降脂外多效性基于现有的证据：也许“LDL假说”应该改为“LDL原则”Jarcho JA1, Keaney JF Jr. N Engl J Med. 2015 Jun 18;372(25):2448-50.权威指南并未引

21、用围术期大剂量他汀研究的证据指南共识首要靶点首选药物他汀多效性他汀多效性20112011年年ESC/EASESC/EAS血脂异常治疗指南血脂异常治疗指南LDL-CLDL-C他汀未提及20132013年年ACC/AHAACC/AHA胆固醇治疗指南胆固醇治疗指南LDL-CLDL-C他汀未提及20142014年年NLANLA血脂异常管理建议血脂异常管理建议非非HDL-CHDL-CLDL-CLDL-C他汀未提及20142014年年ESC/EACTSESC/EACTS血运重建指南血运重建指南LDL-CLDL-C他汀未提及20142014年年AHA/ACCAHA/ACCNSTE-ACSNSTE-ACS患者

22、管理指南患者管理指南LDL-CLDL-C他汀未提及20152015年年 ESC NSTE ACS ESC NSTE ACS患者管理指南患者管理指南LDL-CLDL-C他汀未提及1.Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011; 32(14): 1769-818;2.Stone NJ, et al. Circulation. 2014 Jun 24; 129(25 Suppl 2): S1-45.3.Jacobson TA, et al. Journal of Clinical Lipidology. 2014; 8(5): 473488.4.Windecker S, e

23、t al. Eur Heart J. 2014 Oct 1;35(37):2541-6195.Amsterdam EA, et al. Circulation. 2014 Dec 23;130(25):2354-94. 6.Roffi M, et al. Eur Heart J. 2015 Aug 29. pii: ehv320.指南充分肯定他汀心血管获益归指南充分肯定他汀心血管获益归因为因为降降胆固醇胆固醇PCI术前大剂量他汀研究：既未匹配基线LDL-C水平也无治疗后LDL-C数据 研究研究入组患者入组患者用药方案用药方案NAPLES INAPLES I择期PCI手术患者，未用他汀（n=45

24、1）术前他汀至少用药3天 vs 安慰剂；术后均处方他汀治疗NAPLES IINAPLES II择期PCI手术患者，未用他汀（n=668）阿托伐他汀术前24h 80mg vs. 安慰剂；术后均为阿托伐他汀20mg/dARMYDAARMYDA-ACS-ACS非ST段抬高的ACS患者，未用他汀（n=191）阿托伐他汀术前12h 80mg 术前2h 40mg vs. 安慰剂；术后均为阿托伐他汀40mg/dROMAROMA稳定型心绞痛患者，未用他汀（n=160）术前24h单次瑞舒伐他汀40mg vs. 安慰剂；术后均为瑞舒伐他汀20mg/dROMA IIROMA II稳定型心绞痛患者，长期他汀治疗（n=

25、350）PCI术前24 h瑞舒伐他汀40mg vs 阿托伐他汀80mg vs 安慰剂；术后瑞舒伐他汀20mg或阿托伐他汀40mgALP-ACSALP-ACS499例未使用过他汀中国、韩国ACS 患者阿托伐他汀术前12h 80mg 术前2h 40mg vs. 安慰剂；术后均为阿托伐他汀40mg/dISCAPISCAP2674例（无论既往他汀治疗史）中国NSTE-ACS患者阿托伐他汀：术前80mg/天 x 2天vs.常规治疗；术后30天 40mg这些研究结论你信吗？这些研究结论你信吗？目录PCI术前短期大剂量他汀研究回顾从他汀获益归因思考PCI术前大剂量他汀研究价值PCI患者他汀使用原则现有的证据证实：LDL-C降低越多心血管事件下降越多11.Clin Ther. 2009;31:236-244包括155,613名患者的25项随机对