糖皮质激素在ICU中应用学习教案

1、会计学1糖皮质激素在糖皮质激素在ICU中应用中应用(yngyng)第一页，共36页。E.Endall等取得(qd)小牛GCS结晶1935年年美国(mi u)默克研究实验室首次合成了可的松1946年年开始用于临床治疗原发性肾上腺皮质功能减退症1948年年Kendall获生理学和医学诺贝尔奖1950年年合成的激素达7000种之多1956年年第2页/共36页第二页，共36页。刺激糖异生，减少葡萄糖利用促进脂肪代谢，增加游离脂肪酸促进蛋白分解，抑制合成弱盐皮质类固醇作用，保钠排钾第3页/共36页第三页，共36页。解热参与体温调节抗休克稳定溶酶体膜，阻止心肌抑制因子形成抗炎急性期减少血管通透性，增加血管

2、张力；后期抑制成纤维细胞增生和肉芽组织形成免疫抑制小剂量抑制细胞免疫，大剂量干扰体液免疫第4页/共36页第四页，共36页。第5页/共36页第五页，共36页。第6页/共36页第六页，共36页。Boonen E., Vervenne H., Meersseman P., et al. Reduced Cortisol Metabolism during Critical IllnessJ. N Engl J Med 2013, 368:1477-88.第7页/共36页第七页，共36页。从传统理念看，对于危重病患者从传统理念看，对于危重病患者(hunzh)，在如此强而持续的生理应激状态下，在如此强而

3、持续的生理应激状态下，ACTH-皮质醇分离是预料之外的，目前机制尚不明确，但这一现象提示存在除皮质醇分离是预料之外的，目前机制尚不明确，但这一现象提示存在除ACTH以外的其他因素参与肾上腺皮质醇的生成。目前研究认为主要机制包括：以外的其他因素参与肾上腺皮质醇的生成。目前研究认为主要机制包括：u交感神经交感神经-肾上腺系统肾上腺系统u细胞间相互作用细胞间相互作用(zuyng)；直接激活神经；直接激活神经-肾上腺皮质轴肾上腺皮质轴u免疫系统免疫系统u免疫细胞与肾上腺皮质细胞直接作用免疫细胞与肾上腺皮质细胞直接作用(zuyng)；非；非ACTH的免疫的免疫-肾上腺通路肾上腺通路u脂肪细胞来源因子脂肪

4、细胞来源因子u通过非通过非ACTH的免疫的免疫-肾上腺通路肾上腺通路u外源性皮质醇外源性皮质醇u通过负反馈抑制通过负反馈抑制ACTH诱导肾上腺萎缩导致肾上腺来源的皮质醇减少诱导肾上腺萎缩导致肾上腺来源的皮质醇减少u病原体病原体u与肾上腺皮质细胞与肾上腺皮质细胞Toll样受体结合导致脂多糖诱导的肾上腺炎症反应样受体结合导致脂多糖诱导的肾上腺炎症反应第8页/共36页第八页，共36页。Boonen E., Bornstein S.R., Berghe G.V. New insights into the controversy of adrenal function during critical

5、illnessJ. Lancet Diabetes Endocrinol, 2015第9页/共36页第九页，共36页。Boonen等的研究对11名危重病患者和9名对照者注射带有同位素D4的皮质醇后监测(jin c)D4皮质醇变化每隔60、120、140、160、170、180min监测(jin c)血浆中D4-皮质醇变化，危重病患者血浆浓度在各时间点均高于对照者（图B）；危重病患者D4-皮质醇清除率显著低于对照者第10页/共36页第十页，共36页。左图示随着脓毒症和多发伤病程(bngchng)进展，CBG浓度逐渐趋于正常水平，右图示游离皮质醇水平逐渐降低趋于正常水平。空心圆表示脓毒症休克，实心

6、方块表示多发伤，两条虚线之间表示正常水平第11页/共36页第十一页，共36页。糖皮质激素受体分为三类 : G R -表达最多 ,与配体结合后发挥糖皮质激素大部分的功能 ; G R -P能增强 G R- 的功能 ; 而 G R- 主要(zhyo)发挥负向调节作用 ,抑制 G R- 的活性Indyk JA, Candido-Vitto C, Wolf IM, et al. Reduced glucocorticoid receptor protein expression in children with critical illness. Horm Res Paediatr 2013; 79:

7、16978.有研究(ynji)发现，在患有败血症的儿童体内 ,糖皮质激素的受体 m R NA水平出现了选择性下调的现象 , 表现为 G R- 下降 , G R-P 下降 ,而 G R-变化不明显，导致皮质醇抵抗第12页/共36页第十二页，共36页。绝对绝对(judu)肾上腺功能肾上腺功能障碍障碍相对相对(xingdu)肾上肾上腺功能障碍腺功能障碍原发性或继发性皮质醇不足(bz)Addisons 病 垂体瘤 脑外伤危重病相关获得性肾上腺损伤肾上腺出血、缺血、药物损伤血浆皮质醇浓度虽高于健康水平，但不足以应对应激状态肾上腺肾上腺功能障功能障碍碍肾上腺功能障碍分类肾上腺功能障碍分类第13页/共36页

8、第十三页，共36页。激素激素(j s)用于危重病患者用于危重病患者全身麻醉的大手术，麻醉前静脉或肌肉注射100mg氢化可的松术后24小时内静脉注射300mg氢化可的松术后第2天静脉注射或肌肉注射100mg x 2次第3天 50mg x 2次第4、5天双倍基础口服剂量逐渐减量Alberto F., Viviana M., Silvia M. Therapy of adrenal insufficiency: an updateJ. Endocrine, 2013, 43:514528第14页/共36页第十四页，共36页。基于目前的观念：危重病患者，独立基于目前的观念：危重病患者，独立(dl)于于

9、ACTH通路的皮质醇生成可能增多，降解减少，通路的皮质醇生成可能增多，降解减少，为了应对剧烈的应激反应，对于肾上腺功能绝对为了应对剧烈的应激反应，对于肾上腺功能绝对障碍的患者，额外增加激素使用剂量的把控值得障碍的患者，额外增加激素使用剂量的把控值得进一步研究。进一步研究。第15页/共36页第十五页，共36页。2008年，美国重症医学会首次提出(t ch)危重病相关的糖皮质激素不足（critical illness-related corticosteroid insufficiency, CIRCI）1946年，Hans Selye提出(t ch)在一些应激状态下，肾上腺皮质功能出现耗竭第16

10、页/共36页第十六页，共36页。2017年，美国重症医学会和欧洲(u zhu)重症医学会（SCCM/ESICM）更新了2008年关于危重病相关性糖皮质激素不足诊治指南第17页/共36页第十七页，共36页。2017 SCCM/ESICM指南阐述指南阐述(chnsh)了激素在常见的了激素在常见的危重病：脓毒症和脓毒症休克、危重病：脓毒症和脓毒症休克、ARDS、重度外伤中的使、重度外伤中的使用用第18页/共36页第十八页，共36页。脓毒症患者（包括伴随休克的患者）接受糖皮质激素治疗后28天的死亡率降低，但是该结果的证据质量较低（RR值的置信区间上限值为1，研究间异质性显著）脓毒症不伴随休克的患者接受

11、糖皮质激素治疗相对于接受安慰剂患者28天的死亡率无差异脓毒症休克患者接受糖皮质激素治疗相对于接受安慰剂患者28天死亡率显著降低Annane D, Bellissant E, Bollaert PE, Briegel J, Keh D, Kupfer Y (2015) Corticosteroids for treating sepsis. Cochrane Database Syst Rev. 12:CD002243第19页/共36页第十九页，共36页。2016年发表在年发表在JAMA 的多中心的多中心RCT研究研究(ynji)了激素用于脓毒症患者是否可以预防脓毒症休克，实验组激素给药方案为：

12、首剂了激素用于脓毒症患者是否可以预防脓毒症休克，实验组激素给药方案为：首剂50mg强化可的松静脉注射，强化可的松静脉注射，24小时持续小时持续 静脉输注静脉输注200mg，共，共5d，第，第6、7d100mg，第，第8、9d50mg，第，第10、11d25mg与对照组相比，使用氢化可的松脓毒症休克发生率没有变化与对照组比较，氢化可的松组28d、90d、180d死亡率，住ICU、住院时间、机械通气的使用率没有明显变化第20页/共36页第二十页，共36页。与对照组相比，氢化可的松使用对继发感染发生、肌无力、脱机困难、呼吸衰竭、高血压、消化道出血、溃疡、伤口愈合不良、脑卒中、TIA、惊厥、谵妄发生率

13、无明显(mngxin)影响Keh D, Trips E, Marx G et al (2016) Efect of hydrocortisone on development of shock among patients with severe sepsis: the HYPRESS randomized clinical trial. JAMA 316:17751785第21页/共36页第二十一页，共36页。第22页/共36页第二十二页，共36页。第23页/共36页第二十三页，共36页。第24页/共36页第二十四页，共36页。2016年一篇关于延长糖皮质激素使用（大于年一篇关于延长糖皮质激

14、素使用（大于7天，小剂量甲强龙或氢化可的松）与天，小剂量甲强龙或氢化可的松）与ARDS结局结局(jij)关系的关系的meta分析纳入了分析纳入了8篇篇RCTs，分析了，分析了ARDS发病发病14天内的死亡率天内的死亡率Meduri GU, Bridges L, Shin MC et al (2016) Prolonged glucocorticoid treatment is associated with improved ARDS outcomes: analysis of individual patients data from four randomized trials and t

15、rial level meta analysis of the updated literature. Intensive Care Med 42(5):829840第25页/共36页第二十五页，共36页。第26页/共36页第二十六页，共36页。Meduri et al. 2007Rezk et al. 2013Meduri et al. 1998Steinberg et al. 2006甲甲强龙强龙给药时给药时机机早期早期大于7天大于7天甲甲强龙强龙给药组给药组对对照照组组人数人数63 vs. 2818 vs. 916 vs. 889 vs. 91初始初始剂剂量量1 mg/Kg1 mg/Kg

16、2 mg/Kg2 mg/Kg甲甲强龙强龙给药给药方案方案1 mg/Kg - 14 d0.5 mg/Kg - 7d 逐渐停用-6d1 mg/Kg - 14 d0.5 mg/Kg - 7d 逐渐停用-6d2 mg/Kg -14 d1 mg/Kg - 7 d0.5 mg/Kg - 7d逐渐停用-4d2 mg/Kg -14 d1 mg/Kg - 7 d逐渐停用-4d2016年延长ARDS患者糖皮质激素使用的meta分析中，Meduri等和Steinberg等在ARDS发病7天后开始使用甲强龙，初始剂量为2mg/kg/d， Meduri等和Rezk等在早期(zoq)（72小时内）使用甲强龙，初始剂量为1

17、mg/kg/d第27页/共36页第二十七页，共36页。2017 SCCM/ESICM指南结合2016年延长ARDS患者糖皮质激素使用(shyng)的meta分析和Meduri等关于ARDS早期出现肺纤维化的研究指出ARDS早期使用(shyng)甲强龙可降低甲强龙使用(shyng)剂量，同时能尽早内脱离辅助呼吸、离开ICU。第28页/共36页第二十八页，共36页。 第29页/共36页第二十九页，共36页。第30页/共36页第三十页，共36页。第31页/共36页第三十一页，共36页。第32页/共36页第三十二页，共36页。危重症患者HPA轴功能障碍，机制尚不明确，交感神经-肾上腺轴、免疫介导的非A

18、CTH通路、炎性因子、血液循环、病原体、外源性激素等可能影响HPA轴功能及糖皮质激素合成和代谢；肾上腺功能障碍分为绝对功能障碍（肾上腺本身或其上游下丘脑、垂体的损伤）和相对功能障碍（HPA轴正常，但糖皮质激素分泌量不足以应对应激反应）；绝对肾上腺功能障碍的危重病患者应增加糖皮质激素的使用量，甚至高达基础(jch)用量的10倍，但仍需进一步的研究；2008年，美国重症医学会首次提出危重病相关的糖皮质激素不足（critical illness-related corticosteroid insufficiency, CIRCI）；第33页/共36页第三十三页，共36页。2017 SCCM/ESICM指