易善复-肝病科-RTD-0718-notes

1、转氨酶水平与抗炎保肝治疗转氨酶水平与抗炎保肝治疗聚焦损伤表象背后的本质聚焦损伤表象背后的本质*来自非人体研究转氨酶生化检查是反映肝细胞损伤程度最常用指标 肝脏疾病临床常用检查方法：实验室检查实验室检查影像学检查影像学检查病理诊断病理诊断生物化学检查：生物化学检查：血清血清ALTALT、ASTAST、胆红素、白蛋白、胆碱酯酶、甲胎蛋白等血清学标志物：血清学标志物：HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HCV等基因检测：基因检测：HBV DNA、基因型及变异检测；HCV RNA及基因分型等 超声显像CT磁共振成像（MRI）等肝活组织检查对患者肝病诊断、衡量炎症和纤维化程度、评估药物疗

2、效以及预后判断等方面至关重要。1.中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2010版）中华肝脏病杂志 2011;19(1):13-24.2.中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 丙型肝炎防治指南 中华肝脏病杂志.2004;12(4):194-198.22021/6/16ALT ULN沿用60年，转氨酶水平“正常”不一定代表肝脏健康 我国ALT正常上限值（ULN）设置于上世纪50年代，范围为30-50U/L，至今尚未改变1。Prati DPrati D等研究等研究2 2慢性HCV感染或NAFLD的ALT ULN标准应更新为男30U/L，女19U/L。Kim

3、 HCKim HC等研究等研究3 3转氨酶水平与肝病相关死亡率正相关，即使其水平处于目前“正常”范围（35-40IU/L）内。美国慢性乙肝病毒感染管理治疗流程美国慢性乙肝病毒感染管理治疗流程推荐推荐4 4ALTULN男30IU/L，女19IU/L应开始治疗。美国肝病学会美国肝病学会慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南更新更新5 5ALT ULN应降为男30U/L，女19U/L。中华医学会肝病学分会与消化病学分会中华医学会肝病学分会与消化病学分会常用肝脏生物化学试验的临床意义及评价共识常用肝脏生物化学试验的临床意义及评价共识6 6 ALT ULN定男性40U/L，女性35U/L，约有5-10

4、%CHB，15%CHC及NASH患者血清转氨酶水平在此“正常范围”内。1.Zheng MH,et al. Upper Limits of Normal for Serum Alanine Aminotransferase Levels in Chinese Han Population. PLoS One. 2012;7(9)e43736. 2.Prati D, et al. Updated definitions of healthy ranges for serum alanine aminotransferase levels. Ann Intern Med. 2002;137(1):1

5、-10.3.Kim HC, et al. Normal serum aminotransferase concentration and risk of mortality from liver diseases: prospective cohort study. BMJ. 2004;328(7446):983. 4.Keeffe EB, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: an update. Clin Gas

6、troenterol Hepatol. 2006;4:936-962.5.AASLD Practice guidelines. Chronic Hepatitis B. Hepatology. 2007;45(2):507-539.6.中华医学会肝病学分会,中华医学会消化病学分会 常用肝脏生物化学试验的临床意义及评价共识 中华保健医学杂志 2010;12(3):161-168.32021/6/16中国大样本研究：ALT ULN进一步下调后敏感性大幅提升，建议对ALT ULN进行修改（男性：35U/L；女性：23U/L）（40U/L）ALTALT的敏感性及特异性的敏感性及特异性前瞻性、横断面研究

7、，纳入53037名健康体检人群（男性28624名，女性24413名），评估ALT新的正常范围在鉴定HBV患者及NAFLD患者方面的敏感性及特异性。Zheng MH,et al. Upper Limits of Normal for Serum Alanine Aminotransferase Levels in Chinese Han Population. PLoS One. 2012;7(9)e43736. 42021/6/16仅依靠转氨酶水平无法区别单纯性脂肪肝和NASH NASH患者的肝功能生化指标甚至可轻于单纯性脂肪肝单纯性脂肪肝(N=28) NASH(N=52) P值ALT(IU/

8、L)624738400.018AST(IU/L)372531180.16GGT(IU/L)9414047430.083香港一项针对80例华裔NAFLD患者的代谢综合征调查研究显示，NASH患者的转氨酶水平甚至低于单纯脂肪肝患者，也说明 ALT用于NASH诊断，绝非最理想指标。 WongVW, et al. Metabolic and adipokine profile of Chinese patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol.2006;4(9):1154-61.52021/6/16

9、仅依靠转氨酶水平亦不能很好的衡量脂肪肝的严重程度 研究纳入16486例患者，采用US(超声诊断)对脂肪肝严重程度进行分级，同时采集患者生物代谢参数，分析脂肪肝严重程度与代谢紊乱关系约40%40%重度脂肪肝患者(n=809)的转氨酶水平正常近80%80%轻度脂肪肝患者（n=8377）的转氨酶水平正常Hsiao PJ, et al. Significant correlations between severe fatty liver and risk factors for metabolic syndrome. J Gastroenterol Hepatol. 2007;22(12):2118

10、-23. 62021/6/16转氨酶水平降低并不代表肝纤维化停止 NAFLD为进展性肝病，仅从转氨酶水平无法判断疾病进展情况Hui AY,Wong VW,Chan HL, et al. Histological progression of non-alcoholic fatty liver disease in Chinese patients. Aliment Pharmacol Ther.2005;21(4):407-13.研究纳入17例NAFLD患者（至少3年内曾做过肝活检证实NAFLD）进行随访研究，随访中位时间6.1年（3.8-8.0年），进行二次肝活检，评价组织学评分变化与代谢的

11、关系。首次肝活检二次肝活检 P值ALT(IU/L)104500.055大泡性脂肪变性1.881.530.165坏死性炎症0.820.650.414纤维化0.411.060.00572021/6/16肝病病情及疗效应结合转氨酶及其他指标与合并症进行综合评估，并进行个体化治疗1.中华医学会感染病学分会 肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会 肝脏炎症及其防治专家共识.中国实用内科杂志. 2014;32(2):152-162.2.中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南.胃肠病学.2010;15(11):676-80. 2014 肝组织病理学确诊为NASH者 临床特征、实

12、验室改变和影像学检查等提示可能存在明显肝损伤和（或）进展性肝纤维化者，如合并血清转氨酶增高、代谢综合征、2型糖尿病的NAFLD患者 采用其他药物有诱发肝损伤可能，以致基础治疗方案实施受到影响，或基础治疗过程中血清转氨酶增高者合并嗜肝病毒现症感染或其他肝病者NAFLDNAFLD保肝抗炎治疗指征保肝抗炎治疗指征82021/6/16目前，保肝药物品种繁多，且机制复杂，应合理选择1-2种药物进行治疗 肝细胞膜修复保护剂：多烯磷脂酰胆碱 抗炎类药物：异甘草酸镁、甘草酸二铵 抗氧化类药物：水飞蓟素类、双环醇 解毒类药物：谷胱甘肽、-乙酰半胱氨酸 及硫普罗宁 利胆类药物：S-腺苷蛋氨酸、熊脱氧胆酸保肝药物选

13、择需关注保肝药物选择需关注 保肝药物本身及其代谢产物的潜在毒性 药物及其代谢产物间相互作用仅仅降酶的保肝药物可能掩盖病情及放松基础治疗，应慎用！抗炎保肝药物抗炎保肝药物1.中华医学会感染病学分会，肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会 肝脏炎症及其防治专家共识 中国实用内科杂志 2014;34(2):152-162.2.范建高，曾明德 脂肪性肝病 第二版 201392021/6/16肝细胞生物膜损伤是各种肝病最常见的细胞学结构改变Gundermann KJ, et al. Activity of essential phospholipids(EPL) from soybean in liver

14、diseases. Pharmacological Reports. 2011;63:643-659. （病毒、酒精、药物、有机溶剂、高脂饮食等）代谢反应代谢反应毒性反应毒性反应 免疫反应免疫反应过敏反应过敏反应 炎症反应炎症反应肝细胞生物膜受损肝细胞生物膜受损（磷脂水平减少、磷脂的组成改变和/或膜流动性降低）（病毒肝、NAFLD、酒精肝、药物肝）肝细胞结构损伤与功能受损肝细胞结构损伤与功能受损 引发各种肝病引发各种肝病各种病因侵袭肝脏各种病因侵袭肝脏 102021/6/16磷脂酰胆碱（PC）是肝细胞膜结构的主要组分过氧化物酶体M细胞膜M细胞桥粒M间隙连接M紧密连接M胆汁小管高尔基体M线粒体M

15、糖原溶酶体M液泡M细胞核M核染色质M脂质M粗面内质网M滑面内质网M过氧化物酶酶体M磷脂酰胆碱（磷脂酰胆碱（PCPC）肝实质细胞的功能单元或细胞器，其中上标M M者由膜构成或其功能依赖于膜。Kidd PM.Phosphatidylcholine,asuperiorprotectantagainstliverdamage. Altern Med Rev. 1996;1(4):258-274.112021/6/16 采用2H NMR波谱研究PLiPC与胆固醇对磷脂双分子层的影响1。多不饱和磷脂酰胆碱可增加膜流动性，而膜流动性对于膜功能发挥具有重要作用四极裂距越小表示膜流动性越高DMPC/DHPC双层

16、膜含0-10mol%PLiPC及0-20mol%胆固醇在35时的2H NMR波谱0%PLiPC0%PLiPC10%PLiPC10%PLiPC10%PLiPC+10%PLiPC+10%10%胆固醇胆固醇10%PLiPC+10%PLiPC+20%20%胆固醇胆固醇1.Minto RE, et al. A 2H solid-state NMR spectroscopic investigation of biomimetic bicelles containing cholesterol and polyunsaturated phosphatidylcholine. Chem Phys Lipid

17、s. 2004;132:55-64. 2.Gundermann KJ, et al. Activity of essential phospholipids (EPL) from soybean in liver diseases. Pharmacol Rep. 2011;63(3):643-59. 易善复富含易善复富含多不饱和磷多不饱和磷脂酰胆碱脂酰胆碱2 2PLiPC：1-棕榈酰-2-亚油酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱（不饱和磷脂酰胆碱）。122021/6/16易善复富含PPC，修复肝细胞膜损伤，多种肝病抗炎保肝治疗的理想之选 PPCPPC（多烯磷脂酰胆碱）（多烯磷脂酰胆碱）化学结构与内源

18、性化学结构与内源性卵磷脂相似，是构成细胞膜卵磷脂相似，是构成细胞膜/ /细胞器膜的重细胞器膜的重要组成部分要组成部分帮助修复肝细胞结构与功能补充丢失磷脂修复细胞膜增强膜相关代谢功能减轻或正常化过氧化反应改善免疫功能促进膜再生抑制纤维化进程调节脂质代谢，降低或改善脂肪浸润、肝细胞坏死等PPCPPC治疗肝病的作用机制治疗肝病的作用机制1.Gundermann KJ, et al. Activity of essential phospholipids (EPL) from soybean in liver diseases. Pharmacol Rep. 2011;63(3):643-59.132

19、021/6/16多烯磷脂酰胆碱对酒精引发的狒狒肝纤维化及肝硬化具有显著抑制作用正常脂肪变性静脉周围纤维化小叶间隔纤维化肝硬化正常脂肪变性静脉周围纤维化小叶间隔纤维化肝硬化研究入组38只狒狒，分为四组：常规饮食组（n=12）,酒精摄入组（n=12）,酒精摄入+PPC组（n=8）,常规饮食+PPC组（n=6），评价PPC的抗纤维化作用。P P0.0010.001常规饮食情况下，狒狒摄入常规饮食情况下，狒狒摄入酒精所致肝损伤进展（酒精所致肝损伤进展（n=12n=12）富含富含PPCPPC饮食情况下，狒狒摄入饮食情况下，狒狒摄入酒精所致肝损伤进展酒精所致肝损伤进展(n=8)(n=8)Lieber CS

20、, et al. Phosphatidylcholine protects against fibrosis and cirrhosis in the baboon. Gastroenterology. 1994;106(1):152-159.142021/6/16易善复联合调脂药显著改善NAFLD患者肝功能及临床症状103例NAFLD患者随机分为治疗组（55例）和对照组（48例），治疗组应用易善复胶囊（每次2粒，每天3次）联合辛伐他汀，对照组口服辛伐他汀联合维生素C和肌苷，疗程12周，所有患者进行健康宣教，要求节制饮食、低脂低糖饮食、控制体重、增加运动。转氨酶水平较基线变化(U/L)治疗后临

21、床症状改善有效率*与对照组治疗后比较* P0.05；治疗组治疗前后比较P0.01P 0.05吴春晓等.多烯磷脂酰胆碱联合调脂治疗非酒精性脂肪性肝病的临床观察.中国肝脏病杂志(电子版).2012;4(2):17-20.152021/6/16易善复：植物提取，60年临床经验验证经典护肝品牌 易善复由大豆中提取的磷脂精制而成，拥有独特的纯化专利技术 易善复所有临床研究中，患者耐受良好 易善复欧洲上市60年，中国上市20年，疗效显著精选大豆精选大豆, ,植物提取植物提取 独特纯化专利独特纯化专利 原研制造原研制造, ,优质保证优质保证 欧洲欧洲6060年年/ /中国中国2020年年Gundermann

22、 KJ, et al. Activity of essential phospholipids (EPL) from soybean in liver diseases. Pharmacol Rep. 2011;63(3):643-59.162021/6/16多烯磷脂酰胆碱：多个肝病权威指南推荐1.中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南.胃肠病学.2010;15(11):676-80. 2.中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).中华肝脏病杂志.2011;19(1):13-24.3.中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,酒精性脂肪性

23、肝病诊疗指南.胃肠病学.2010, 15(10):617-21.保肝药物：建议根据疾病活动度、病程等选用多烯磷脂酰胆碱等进行保肝治疗（）疗程：通常需达6-12个月以上（）保肝药物：临床应用多烯磷脂酰胆碱等可改善肝脏生物化学指标（）保肝药物：多烯磷脂酰胆碱有防止ALD患者组织学恶化的趋势（），并且有不同程度抗氧化、抗炎、保护肝细胞膜和细胞器的作用，可改善肝脏生物化学指标（）。172021/6/16易善复用法用量1212岁以上儿童、青少年和成年人：岁以上儿童、青少年和成年人：开始时每日3次，每次两粒（456毫克）。每日服用量最大不能超过6粒（1368毫克）。一段时间后，剂量可减至每日3次，每次1粒

24、（228毫克）。除非医生处方特别指出，应按以上剂量方案服用多烯磷脂酰胆碱胶囊。请遵照该说明书，否则不能获得多烯磷脂酰胆碱胶囊的全部疗效。需随餐服用，用足够量的液体整粒吞服，不要咀嚼。如必须长期服用多烯磷脂酰胆碱胶囊，请遵照医生的指导。医保用药医保用药易善复说明书（修订日期：2012年11月30日）182021/6/16易善复不良反应、禁忌及药物相互作用不良反应：不良反应：禁忌：禁忌：药物相互作用：药物相互作用：易善复说明书（修订日期：2012年11月30日）在大剂量服用时偶尔会出现胃肠道紊乱，例如胃部不适的主诉、软便和腹泻。（在极罕见的情况下，可能会出现过敏反应，如皮疹、荨麻疹、瘙痒等（发生率

25、未知）已知对大豆制剂、磷脂酰胆碱过敏和/或对本品中任何成分过敏的患者禁用。本品与抗凝剂药物之间的相互作用尚无法排除。因此，需要对抗凝剂药物的剂量进行调整。（建议患者在同时应用这两种药物时向医生进行咨询。如果正在服用其它药物，服用本药前请咨询医师或药师。）192021/6/16总结 转氨酶是肝病常用检测指标，但其水平并不能准确衡量肝病严重程度及进展情况，还需结合其它指标及合并症综合评估，并适当进行保肝治疗1-4 肝细胞膜损伤是各种肝病最常见的细胞学结构改变，易善复作为唯一明确修膜机制药物是抗炎保肝治疗的理想选择5 易善复显著改善肝病患者症状，其活性成分得到多个肝病权威指南推荐6-9WongVW, et al. Metabolic and adipokine profile of Chinese patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastro