2022年免疫检查点抑制剂行业现状分析

1、 2022 年免疫检查点抑制剂行业现状分析 目录2022 年免疫检查点抑制剂行业现状分析 . 1一、定义. 3二、产业链. 3三、行业发展历程 . 5四、行业主要政策汇总 . 7五、行业发展环境 . 10六、行业驱动因素 . 12七、行业痛点. 17八、行业发展建议 . 19九、行业发展趋势 . 20十、行竞争格局 . 21十一、 行业代表企业 . 22代表企业 1. 22代表企业 2. 23 一、定义免疫检查点疗法是通过共抑制或共刺激信号等一系列途径调节 T 细胞活性从而提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法。免疫检查点是一类免疫抑制性的分子，可以调节免疫反应的强度和广度，从而避免正常组织的损伤和破坏

2、，在肿瘤的发生、发展过程中，免疫检查点成为免疫耐受的主要原因之一。免疫检查点疗法就是通过共抑制或共刺激信号等一系列途径调节 T 细胞活性从而提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法。T 细胞平时处于免疫监视状态，仅在受到活化时才能发挥作用。T 细胞的完全活化依靠“双信号”系统调控:（1）第一种信号来自 TCR（T 细胞受体）与抗原肽-MHC（主要组织相容性复合体）复合物的特异性结合，即 T 细胞对抗原识别；（2）第二种信号来自协同刺激分子，即抗原递呈细胞（APC）表达的协同刺激分子与 T 细胞表面的相应受体或配体相互作用介导的信号，如 CD28/B7 是重要的正性共刺激分子（PositiveCostimu

3、latoryMolecule）。二、产业链中国免疫检查点抑制剂行业产业链分为三个环节。产业链上游参与主体为免疫检查点抑制剂原材料供应商，主要包括免 疫检查点抑制剂原料药供应商和 CRO 技术服务提供商。产业链中游参与主体是免疫检查点抑制剂生产商，主要分为外资生产企业和本土生产企业。中国免疫检查点抑制剂产业链下游场景主要集中在全国各级医疗机构。未来随着国家对免疫检查点抑制剂治疗技术的重视和推广，DTP 药房可能成为新兴下游场所。1 产业链上游：病毒过滤器、培养基干粉、临床试验运行、数据管理统计中国免疫检查点抑制剂行业产业链上游参与主体为免疫检查点抑制生产所需材料和技术的供应商，主要可区分为免疫检

4、查点原材料供应商和 CRO 技术服务提供商。原材料提供商主要提供免疫检查点抑制剂生产所需的各类原料，包括培养基、冻干粉、病毒过滤器等，单个项目的采购金额约为 10-50万元，占项目研发支出比重约 5-10%。CRO 技术服务提供商主要为免疫检查点抑制剂等生产提供设计规划服务、技术服务等，包括产品设计规划、临床试验运行、数据统一管理等。单个项目的花费约为 100-300 万元，占整体项目支出的20-30%。2 产业链中游：外资研发企业、本土研发企业 免疫检查点抑制剂产业链中游主体为生产免疫检查点抑制剂药物的医药企业。医药企业除了依靠药物的疗效获取市场份额外，其生产的医药价格水品和医药销售能力也是

5、决定企业能否抢占市场份额的重要决定因素。当前中国免疫检查点抑制剂市场仍以外资企业百时美施贵宝生产的 Opdivo 和MSD 生产的 Keytruda 为主导。中国本土医药企业君实生物、恒瑞医药等逐步赶超。未来，恒瑞医药或将凭借其广泛分布的医药网络巩固其行业龙头地位。3 产业链下游：临床试验、多种疾病治疗、DTP 药房中国免疫检查点抑制剂产业链下游主要场所集中在实施免疫检查点抑制剂治疗和临床试验的各级医疗机构。由于免疫检查点抑制剂行业仍处于发展阶段，下游市场主要以免疫检查点抑制剂的适应症为维度划分。当前中国已上市免疫检查点抑制剂适应症的市场空间主要集中在胃癌（30.5%）、非小细胞肺癌（28.0

6、%）和食管癌（21.5%）。三、行业发展历程近二十年来，肿瘤治疗领域突飞猛进，从传统的手术、放射治疗和化疗，发展到分子靶向药物和最近几年的免疫疗法。 化疗药物、靶向药物和免疫疗法成为应用最广的肿瘤治疗药物类型，使肿瘤治疗近年来取得重大进展。1.手术治疗作为最初的肿瘤治疗方式，手术治疗能够用于一部分恶性实体瘤，然而却无法应用于转移性恶性肿瘤和血液癌症，且手术切除给病人造成较大身体创伤，亦存在术后复发问题。2.化疗药物及放射治疗化疗药物及放射治疗带来了癌症疗法的第一次变革，它们的出现为更多的癌症适应症带来了可及的疗法。化疗药物的典型作用机制是干扰细胞周期，延缓或彻底阻止肿瘤细胞生长。化疗药物是一种

7、系统性肿瘤治疗药物，虽然目前仍广泛用于各种肿瘤，但其副作用严重，在晚期癌症治疗方案选择时由于病人身体状况较差，难以承受严重副作用而受限。放射性疗法则是利用高强度的射线定点杀伤肿瘤，其治疗手段仅限于实体肿瘤，且对已发生转移的肿瘤治疗效果有限。3.靶向治疗药物自 2000 年初以来，靶向治疗药物（如小分子药物和单抗）的开发取得巨大突破，极大地改变肿瘤治疗选择。靶向药物往往通过干扰或阻断促进肿瘤生长和转移的特定细胞内信 号通路抑制肿瘤细胞生长或干扰肿瘤生长的微环境。细胞免疫治疗随着对机体特异性抗肿瘤免疫、肿瘤免疫逃逸机制及免疫治疗新靶点的深入了解和认识，细胞免疫治疗已逐渐成为肿瘤综合治疗的重要手段，

8、并显示出良好的应用前景。肿瘤免疫治疗主要分为主动和被动两种方式，主动免疫治疗是利用患者自身肿瘤抗原激活针对肿瘤的直接免疫效应，被动免疫治疗主要激活非特异性免疫，包括生物活性因子、单克隆抗体等。四、行业主要政策汇总1.国务院：关于促进医药产业健康发展的指导意见加快新型抗体、蛋白及多肽等生物药研发和产业化2.国务院办公厅：关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见临床试验管理，加大临床资源供给。临床机构过实行备案制管理，离床试验研究折纸、临床医生在职务晋升方面一视同 仁，鼓励创新，加强专利保护。完善和落实药品试验数据保护制度，鼓励优质仿制药发展，加速新药临床推广，加强监管，提升违规成本3.

9、医保局：47 城市药品集中采购文件对试点城市组织药品集中竞价采购，对创新药给予一定适应期4.行业主要政策汇总5.2019 年国家医保药品目录调整工作方案调整制定了国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录。其中，信达生物与礼来公司共同开发的创新药物达伯舒(信迪利单抗注射液)被列入新版国家医保目录乙类范围，价格降低 63.7%，大幅减轻患者负担6.“健康中国 2030”规划纲要提出促进医药产业发展，加强医药技术创新，提升产业发展水平，大力发展生物药、高性能医疗器械等，推动重大药物产业化，加快医疗器械转型升级，提高具有自主知识产权的 医学诊疗设备、医用材料的国际竞争力；推动健康科技创新，推进医学

10、科技进步，发展医学前沿技术，加强关键技术突破，重点部署创新药物开发、医疗器械国产化等任务，显著增强重大疾病防治和健康产业发展的科技支撑能力7.“十三五”卫生与健康科技创新专项规划提出在新药创制领域，药物大品种改造研究成效显著，新药创制关键技术体系不断完善；继续实施“重大新药创制”科技重大专项，研制完成 30 个左右创新性强、防治重大疾病、市场前景好、拥有自主知识产权的新药；针对重大疾病防治或突发疫情等用药需求，研制完成 20-30 个临床急需和具有市场潜力的重大品种，并切实解决产业化技术瓶颈问题8.战略性新兴产业重点产品和服务指导目录根据该新版目录，化学药品与原料药制造下的治疗肺癌、肝癌等我国

11、高发肿瘤疾病的毒副作用小、临床疗效高的靶向、高选择性抗肿瘤药入选 五、行业发展环境1.经济环境鉴于发展中国家的国情，在巨大的人口背景下，中国政府在医疗上的投入比例低于世界上的多数国家。由于政府投入不足，医疗的高开销最终都会转移给个人、社会和医疗机构。尽管不同癌种患者的经济负担有所差异，然而相对于其家庭年均收入而言，患病所带来的经济负担都极为沉重。2.社会环境我国恶性肿瘤患者人数多，发病、死亡数持续上升，每年恶性肿瘤所致的医疗花费超过 2200 亿元人民币。我国癌症患者人数从 2014 年的 384.4 万人增加到 2018 年 428.5 万人，预期到 2024 年将增加到 498.6 万人。

12、在各类高发病率的癌种中，肺癌、肝细胞癌、胃癌、结直肠 癌、乳腺癌为我国发病率居前五的癌种。其中，我国肿瘤患者最多的癌种是肺癌，新发病例超过 80 万人/年；其次为胃癌、结直肠癌和肝细胞癌，每个癌种新发病例均超过 40 万人/年；乳腺癌新发病例约 30 万人/年。近年来，恶性肿瘤的发病率呈现上升趋势。据有关数据显示，我国居民恶性肿瘤死亡率比 70 年代中期增加了 83.1%。随着社会经济发展和人民生活水平提高，饮食结构改变以及人口老龄化、城市化，我国的疾病谱和死亡谱发生显着变化，慢性非传染性疾病已经成为导致死亡的主要原因。其中，恶性肿瘤是目前全世界的主要死亡原因之一，已经成为严重危害人类生命健康

13、、制约社会经济发展的一大类疾病。因此，提高大众健康意识，科学普及恶性肿瘤即癌症的相关知识，提高恶性肿瘤的治疗和预防水平，控制肿瘤向恶性发展尤为重要，使百姓不再谈癌色变。预计到 2020 年，全球肿瘤花费将超过 1500 亿美元，抗肿瘤药将占有医疗消费 11%的市场，靶向抗癌药将会是抗癌新药的主角。 六、行业驱动因素1.政策支持中国免疫检查点抑制剂行业发展加速，中国生物医药行业产业发展、行业推广、市场监督等重要环节的宏观政策环境日趋完善2.多种产品长期销售表现优异免疫检查点抑制剂销售情况优异，这既是免疫检查点抑制剂稳步发展的重要信号，也是再次推动免疫检查点抑制剂行业稳步发展的重要因素。（1）20

14、18 年全球药物销售额排行中，Opdivo和Keytruda两类免疫检查点抑制剂药物分别以第二和第四列榜，免疫检查点抑制剂作为新兴生物医药目前已获得 市场的接受和认可，为未来行业发展铺平道路；（2）免疫检查点抑制剂的销售额实现多类药物长期持续增长，预计未来增长仍将持续，行业仍有发展空间。3.疗效显著推动市场扩容药物疗效是其销量增长的核心推动力。（1）免疫检查点抑制剂在多个癌症疾病领域治疗效果显著，是中国免疫检查点抑制剂市场得以不断发展的重要原因。以 Opdivo 为例，Opdivo在治疗黑色素瘤方面客观有效率高达 40%，同时，在联合治疗方面，其客观有效率更高于单独治疗；（2）治疗疗效获批试用

15、拉动销售额增长:Keytruda 的销售情况为例，2017 年 Keytruda 获批用于 NSCLC一线治疗，推动 Keytruda 销售额度首次超越 Opdivo。4.由于患者的需求较大5.纳入医保目录免疫检查点抑制剂增多、疾病领域治疗获批以及双抗类药物的推动，我国免疫检查点抑制剂行业销售额不断上涨，2015-2019 年复合增长率为 30.83%。2019 年我国免疫检查点抑制剂行业销售额为 249 亿元，同比上涨 30.85%;预计 2020 年免疫检查点抑制剂销售额将突破 360 亿元。 6 .传统的癌症治疗方法有手术、化疗和放疗。根据不同的癌种、病理分型及疾病进展程度，可以选择不同

16、的治疗方法。随着分子生物学技术的发展，对癌症发病机理有了越来越多的了解，发现了越来越多的分子标志物，进而诞生了新的治疗方法-靶向治疗。但是由于靶向治疗是建立在分子标志物阳性结果基础上的治疗方法，很多癌症患者由于分子标志物结果阴性，并不能从这种方法中获益，以非小细胞肺癌为例，约有 50%的患者不含任何已知的分子靶点。此外，对于靶向治疗起效的患者，最终毫不例外地发生了耐药。因此需要新的治疗方法。免疫系统是人类对抗疾病最强大的武器。一直以来科学家们试图利用免疫系统来杀死癌细胞，消灭癌症，在研究的过程中也诞生了诸多的治疗方法。其中以免疫检查点抑制剂最为成功，此方法正在临床上广泛应用，未来将造福更多患者

17、。下面就免疫检查点抑制剂做一个详细的介绍。免疫检查点抑制剂由于制作相对简单，普适性很强，很早就受到了科学家的关注。截止到现在国内已经有 7 种药物上市。可以治疗的癌症种类包括黑色素瘤，非小细胞肺癌，经典型霍奇金淋巴瘤等等。理论上来说，只要癌细胞表面有 PDL1这类蛋白，免疫检查点抑制剂就会有疗效。它的价格也比较 低，第一款上市的伊匹单抗（ Ipilimumab）一个疗程现在大概需要二三十万人民币，大概只是 T 细胞改造疗法价格的十分之一。7.2015 年2017 年期间，中国免疫检查点抑制剂行业处于早期起步阶段，没有经 CFDA 获批的免疫检查点抑制剂上市，但基于庞大的患者需求，市场内仍有部分

18、药物流通。2018 年，NMPA 出台政策加快药物审批，同年获批的免疫检查点抑制剂共 4 项，市场规模急速扩张，达到 190.3 亿元人民币。随着纳入医保目录的免疫检查点抑制剂不断增多、疾病领域治疗获批和双抗类药物的推动，中国免疫检查点抑制剂市场规模将高速增长，并预计在 2024 年达到 1651.3 亿元人民币规模。8.从我国已上市免疫检查点抑制剂适应症市场占比来看，胃癌占比最多，达三成以上；其次是非小细胞肺癌，占比近三成；尿路上皮癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤占比均较少，不足一成。目前，已获 FDA/NMPA 批准上市的免疫检查点抑制剂药品共有九个，其中 PD-1 抑制剂是获批上市种类最多的药

19、物，有 5 个；其次是 DP-L1 抑制剂，有三个；CTLA-4 抑制剂获批上市种类最少，仅有 1 个。 9.免疫检查点抑制剂已成肿瘤最吸金的领域之一自从上世纪 50 年代后期出现免疫监视学说注 1，免疫检查点抑制剂逐渐成为抗肿瘤领域新的治疗热点，已经在包括NSCLC、黑色素瘤、肾细胞癌、膀胱癌、尿路上皮癌等多种恶性肿瘤中表现出了临床有效性，目前 FDA 已批准七款免疫检查点抑制剂用于数十种适应症的治疗。10.肿瘤 PD-L1 表达水平多种肿瘤的临床研究数据显示，PD-L1 高表达肿瘤患者对抗PD-1/PD-L1 轴治疗反应更好。一项研究分析了多项临床数据发现，15 种实体瘤对抗 PD-1 治

20、疗的平均反应率为 29%，在PD-L1 阳性肿瘤中平均反应率提高至 48%，而 PD-L1 阴性肿瘤中仅为 15%。但在结直肠癌中，并未观察到 PD-L1 表达水平和 CPIs 疗效之间存在明确的相关性，所以目前指南仅推荐 将 MMR 状态作为接受 CPIs 治疗的疗效预测标志物。未来，采用 PD-L1 表达水平和其他免疫相关指标联合预测抗 PD-1 治疗的疗效可能是一个方向。七、行业痛点1.IO 相关不良事件IO 治疗通常会产生与传统肿瘤治疗方法不同的副作用，包括持续时间和严重程度。尽管根据 IO 的类别不同，免疫相关的不良事件有所不同，但 ICI 具有共同的特征。首先，ICI 免疫 不良反

21、应倾向于特定器官，而不是同时涉及患者的多个器官。第二，药物毒性反应的发作会延迟。第三，ICI 毒性与剂量无关，因此，降低药物剂量并不能阻止其再次发生。因此，免疫毒性会造成需要患者不能再继续治疗。在辅助治疗中，ICI相关的不良事件是最具有挑战性的，因为迟发的不良事件，有时可能会对器官造成永久性的损害。2.IO 研究出现减速现象在 5166 个 IO 研究中，有66是 T 细胞调控相关，这些研究仅代表了全部药物开发的 6%。这些数据表明该领域临床转化出现饱和，而且药物研发转化呈现低风险投资策略。在过去四年中，少数药物临床试验出现扎推现象，关于 PD-1/PD-L1的临床试验数量已增加了 20 倍。

22、但是，这与患者招募率并不匹配，据报道，同期 PD-1/PD-L1 试验中患者入选率下降了70。从总体上分析，IO 药物存在饱和扎推:在临床试验中，新型 IO 作用机制的药物所占比例相对较少，新药批准速度减慢，针对特定肿瘤适应症和靶标的研发饱和。3.抗肿瘤效果判定尽管 ICI 可以用于治疗肿瘤，但是仍大多数患者无法从这些治疗中受益。当患者出现假进展（pseudoprogresssionPP）或 过度发展（hyperprogressionHP）时，医生很难判断患者是否是因为 IO 药物产生的影响，这与常规肿瘤治疗所观察到的模式完全不同。八、行业发展建议1.2.3. 九、行业发展趋势1.市场需求或将

23、呈现爆发式增长： 在近几年我国政府大力支持，以及国内药物研发生产技术的提升，近几年不断有免疫检查点抑制剂获批上市，打破外企垄断。当前免疫检查点抑制剂行业尚处于发展初期阶段，由于产品价格相对昂贵，因此市场规模较小。未来随着本土免疫检查点抑制剂被列入医保，其市场需求或将呈现爆发式增长，行业未来发展前景较好。2.免疫检查点抑制剂仍将主导肿瘤免疫药物市场： CAR-T 细胞 治 疗 因 其 具 有 治 愈 肿 瘤 的 潜 力 而 被 寄 予 厚 望 。 据GlobalData 公司最新报告，近期在 CAR-T 细胞治疗相关的过继 T 细胞免疫治疗领域内，取得了许多激动人心的成绩。事实上，2016 年

24、2 月的一项初步临床试验发现，在 7 名接受CAR-T 细胞治疗的患者中，有 6 名患者取得了完全缓解。3.双抗药物研究加速双特异性抗体药物是免疫检查点抑制剂的另一种药产品。双特异性抗体药物研发加速，是中国免疫检查点抑制剂行业发展的重要趋势之一。参考国外已上市双抗药物持续上升的销售收入，预计未来随着中国双抗药物研发稳步发展，中国双 抗药物市场将逐步扩张。4.单抗治疗领域更多样单克隆抗体药物是中国免疫检查点抑制剂行业的主流药物，但由于中国单克隆抗体药物的研发起步较晚，技术积累尚不成熟，占全球市场比例较小，预计 2024 年中国单抗药物占全球市场比例将达到 11%。中国单抗药物领域市场潜力不可小觑十、行竞争格局从市场竞争方面来看，我国免疫检查点抑制剂行业起步较晚，当前处于早期发展阶段，但受政策的支持以及近几年我国医疗产业的快速发展影响，在 2018 年我国免疫治疗产业快速发展，4 款 PD-1 抗体药相继获批上市，打破外企垄断的局面。随着国产 PD-1 抗体药的上市，