莫西沙星玻璃酸钠滴鼻液的研制

1、复方莫西沙星滴耳液的制备及质量控制*Preparation and Quality Control of Compound Moxifloxacin Ear Drops.黄道秋1 祁俊生2 张斌1 汪华蓉1 丁伶1 李柏群1HUANG Daoqiu DENG Junsheng ZHANG Bin WANG Huarong DING Ling LI Boqun1重庆三峡中心医院, （中国 404000）Chongqing Three Gorges Central Hospital（China 404000）2重庆三峡学院化学与环境工程系（中国 404000 )Junsheng QI Depart

2、ment of Chemistry and Environment Project，Chongqing Three Gorges College（China 404000）中图分类号：R944.12文献标识码：A 文章编号：18180086（2011）04摘要：目的 研制复方莫西沙星滴耳液, 治疗急慢性中耳炎、鼓膜炎等耳道感染性疾病。方法 以甘油、水、乙醇为混合溶媒进行配制，采用HPLC法同时测定盐酸莫西沙星和醋酸地塞米松的含量；并考察了制剂的稳定性。结果 盐酸莫西沙星进样量在0.32.4µg范围内与峰面积线性关系良好（r=0.9999，n=5），平均回收率为99.39%（RSD=0

3、.99%）；醋酸地塞米松进样量在0.030.24µg范围内与峰面积线性关系良好（r=0.9999，n=5），平均回收率为98.46%（RSD=0.54%）。结论 该制剂配方合理，制备工艺简单，质控方法简便准确，稳定性良好,作为新制剂开发很有前途。关键词：盐酸莫西沙星；醋酸地塞米松；滴耳液；高效液相色谱法Abstract Objective To prepare the compound moxifloxacin ear drops for treating acute otitis media and chronic otitis media and myringitis et al

4、. Methods The compound moxifloxacin ear drops was prepared with mixed solvent of glycerin, alcohol and distilled water; HPLC method was established to determine moxifloxacin hydrochloride and dexamethasone acetate in compound moxifloxacin ear drops simultaneously and the stability of which was inves

5、tigated. Results The calibration curve for moxifloxacin hydrochloride was linear when the sample size was between 0.32.4µg (r=0.9999, n=5) and the average recovery rate was 99.39% (RSD=0.99%). The calibration curve for dexamethasone acetate was linear when the sample size was between 0.030.24&#

6、181;g (r=0.9999, n=5) and the average recovery rate was 98.46% (RSD=0.54%). Conclusion The new preparation is rational in formula，simple in quality control and good in stability and has good prospects in development.Key words: moxifloxacin hydrochloride; dexamethasone acetate; ear drops; HPLC复方莫西沙星滴

7、耳液为我院最近研制的新制剂, 由盐酸莫西沙星、醋酸地塞米松等组成.莫西沙星是第四代新型8-甲氧基喹诺酮类抗菌药, 对G+菌、G-菌、衣原体、支原体及厌氧菌均有良好的抗菌活性，不易产生耐药且毒性较低，是此类药物的最新换代产品，目前在我国上市的有莫西沙星片、胶囊及其注射液；地塞米松具有很好的抗炎、抗过敏作用，可减轻炎性渗出，组织水肿和纤维增生，笔者将二者配伍制成复方制剂，临床上可用于治疗急慢性中耳炎、外耳道炎、鼓膜炎等耳道感染性疾病。查新显示，该配方目前国内尚无文献报道。1材 料LC-20A高效液相色谱仪（日本岛津），超声波清洗机（宁波新芝生物科技股份有限公司），pHs-3C数字式酸度计（上海理达

8、仪器厂），PYX-DHS隔水式电热恒温培养箱（上海市跃进医疗器械一厂），TG328B电光分析天平（上海精密科学仪器有限公司）。盐酸莫西沙星原料（印度 Hritik Chemical Corporation，批号：MF0341006，含量为98.3%）；醋酸地塞米松（浙江仙琚制药股份有限公司，批号：060701, 含量为99.5%）；盐酸莫西沙星对照品（由含量为99.5%盐酸莫西沙星原料替代，江苏中邦制药有限公司试制，批号：060201）；醋酸地塞米松对照品（中国药品生物制品检定所，批号：100122-200304），其余辅料均为药用规格，甲醇为色谱纯，试剂均为分析纯，水为重蒸馏水。家兔由重庆医

9、科大学实验动物中心提供，合格证号：SCXK（渝）2002001。2 处方与制备2.1 处方的组成 盐酸莫西沙星3g，醋酸地塞米松0.3g，依地酸二钠0.2g，乙醇350mL，甘油350mL，水加至1000mL。2.2 制备方法 取醋酸地塞米松溶于乙醇中, 加入甘油搅匀得A液; 取盐酸莫西沙星及依地酸二钠置于约200mL纯化水中, 在水浴上微热使溶解得B液; 将B液倒入A液中, 用少量纯化水淌洗盛放B液的器具, 将洗液倒入A液中, 搅匀, 冷至室温后, 加水至刻度, 搅匀, 抽滤, 分装即得。3质量控制3.1性状 本品为淡黄色微粘稠的澄明液体.3.2鉴别 取本品1mL, 加三氯化铁试液两滴, 溶

10、液显红棕色。 取本品1mL，加硝酸银试液，即生成白色凝乳状沉淀。在含量测定项下记录的色谱图中，样品溶液两个主峰的保留时间应与混合对照品溶液两个主峰的保留时间一致。3.3检查 按中国药典2005版二部附录VIH项下测定，本品pH值应为3.85.5，符合滴耳液的要求。3.4含量测定3.4.1 色谱条件。色谱柱：VP-ODS（150mm×4.6mm，5µ-1磷酸二氢钠的0.3%三乙胺水溶液）-1；柱温：30；检测波长为：241nm；进样量：20µL。3.4.2 盐酸莫西沙星对照品贮备液的制备。精密称取在105干燥至恒重的盐酸莫西沙星150.76mg（按99.5%折算后为

11、150mg）置于50mL量瓶中加水溶解并稀释至刻度，摇匀。3.4.3 醋酸地塞米松贮备液的制备。精密称取在105干燥至恒重的醋酸地塞米松对照品15mg置50mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀。3.4.4 混合对照品溶液的制备。 分别精密量取盐酸莫西沙星及醋酸地塞米松对照品贮备液各2mL，同置于100mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀。3.4.5 样品溶液及空白辅料溶液的制备。精密量取复方莫西沙星滴耳液及空白辅料液各2mL，分置于100mL量瓶中，加流动相稀释至刻度。3.4.6 系统适用性试验。分别取混合对照品溶液、样品溶液及空白辅料溶液各20µL注入色谱仪，记录色谱图，见图1

12、。 A B C图1高效液相色谱图A 混合对照品 B样品 C空白辅料 1.盐酸莫西沙星；2.醋酸地塞米松Fig 1 HPLCA. mixed reference substances; B. sample; C. blank substance;1.moxifloxacin hydrochloride; 2.dexamethasone acetate从图1可见，盐酸莫西沙星及醋酸地塞米松峰位处无杂质峰，二者与相邻峰之间完全分离，保留时间分别约为2.4、14.5min，理论塔板数盐酸莫西沙星不低于1900，醋酸地塞米松不低于6000。3.4.7 线性关系考察。分别精密量取盐酸莫西沙星及醋酸地塞米松

13、对照品贮备液各0.25、0.5、1、1.5、2mL同置于50mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，每次进样20µL，按上述色谱条件测定峰面积，以峰面积为纵坐标，进样量为横坐标，分别进行线性回归，结果：盐酸莫西沙星进样量在0.32.4µg之间线性关系良好，回归方程为Y=36915.64+1547381.47X（r=0.9999，n=5）；醋酸地塞米松进样量在0.030.24µg之间线性关系良好，回归方程为Y=4659.27+2505516.87X（r=0.9999，n=5）。3.4.8 精密度试验。分别精密量取含盐酸莫西沙星约为3mg.mL-1-1的对照品溶液各2m

14、L同置于100mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，在同一天内连续进样5次，每次20µL，在上述色谱条件下测定。结果：盐酸莫西沙星平均峰面积为1962044，RSD=0.58%；醋酸地塞米松的平均峰面积为317773，RSD=0.54%。3.4.9 回收试验。 精密称取在105干燥至恒重的盐酸莫西沙星及醋酸地塞米松对照品适量，同置于50mL量瓶中，配制含主药量约为处方量的80%、100%、120%低中高三个浓度的模拟制剂各两份，按样品含量测定项下进行，每份进样两次，计算平均含量，结果见表1。表1回收试验结果Tab1 Results of recovery test加入量（mg） 测得

15、量（mg） 回收率（%） 平均回收率（%） RSD（%）MX CD MX CD MX CD MX CD MX CD120 11.6 117.8 11.50 98.17 99.14120.59 12.5 120.23 12.26 99.70 98.08151 15.3 151.53 15.09 100.35 98.63 99.39 98.46 0.99% 0.54%150.25 14.40 148.45 14.21 98.80 98.68180.69 18 178.32 17.57 98.69 97.61181.89 18.2 183.07 17.95 100.65 98.63注：MX代表盐酸莫

16、西沙星，CD代表醋酸地塞米松。3.4.10 样品的含量测定。 精密量取样品溶液2mL置100mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，进样20µL，按上述色谱条件测定峰面积；另取在105干燥至恒重的盐酸莫西沙星及醋酸地塞米松适量，精密称定，用流动相溶解并定量稀释成含盐酸莫西沙星约为3mg.mL-1-1的溶液同法测定，按外标法以峰面积计算即得，见表2。表2样品含量测定结果（n=3）Tab2 Content determination results of sample（n=3）盐酸莫西沙星 醋酸地塞米松批号 标示量（% ） RSD（% ） 标示量（%） RSD（%）070406 101.4

17、2 0.72 98.56 0.94070408 104.31 0.35 105.78 0.13070411 102.15 0.49 99.70 0.493.4.11 样品溶液的稳定性。取样品测定液，分别放置0、1、2、3、5、6、7h进样，结果盐酸莫西沙星峰面积的RSD为0.45%，醋酸地塞米松峰面积的RSD为0.14%，比较各时间的色谱图，未发现新的杂质峰，溶液在考察的时间范围内稳定。3.4.12 样品的重现性。按样品含量测定项下测定同一批样品，共做6份，结果：盐酸莫西沙星峰面积的RSD为0.58%，醋酸地塞米松峰面积的RSD为0.13%。4 稳定性观察4.1 加速试验 将3批塑料瓶包装的样

18、品在温度40±2、相对湿度20%±2%条件下放置3个月，于试验期间的第1、2、3个月末各抽查一次，考察样品的外观色泽、pH、含量等指标，结果3个月期间的各项指标均在质量标准的规定范围内。4.2 光照试验 将3批样品置于透明的玻璃瓶中，在强光（4500lx±500lx）照射下放置10d，于第5d、第10d分别取样测定，并与零天的数据比较，结果发现。强光下本品的色泽、pH、含量均无明显变化。4.3 留样观察 将3批受试样品检查外观、pH值及含量后于室温下放置，每3 个月抽查一次，放置6个月后，其外观、pH、含量均无明显变化，长期留样观察还在继续进行。5刺激性试验 取健

19、康家兔6只, 各半，体重1.62.3kg，右耳滴复方莫西沙星滴耳液两滴，左耳滴生理盐水对照，每天4次，连滴7天，结果未见充血、红肿等异常现象。6讨 论耳道感染特别是中耳炎不仅是由单纯需氧菌或厌氧菌所致，还有许多是混合感染。莫西沙星对葡萄球菌、肺炎链球菌、厌氧菌的活性是环丙沙星和氧氟沙星的216倍1，对厌氧菌的抗菌活性与甲硝唑相当2。可以预测，本产品与目前国内常用的同类产品如环丙沙星及氧氟沙星滴耳液相比，抗菌谱更广，抗菌效力更强，尤其适用于需氧菌和厌氧菌混合感染所致的慢性中耳炎的治疗。按照抗菌药物临床应用指导原则的规定，抗菌药物局部应用限于少数情况，如全身给药后在感染部位难以达到治疗浓度时，可加用局部给药作辅助治疗。中耳炎是耳科常见的炎症性病变，特点为耳痛，耳漏，有脓性分泌物，鼓膜穿孔，听力下降，全身给药分布到耳部病灶的药量有限，局部用药治疗中耳感染的效果好于全身用药3，且随着用药时间的延长，病原菌会产生耐药性，局部用药需要不断的更新，因此，新的抗菌药滴耳剂的研制显得尤为必要。抗菌药物临床应用指导原则中还规定，局部用药宜采用刺激性小，不易吸收，不易导致耐药性和过敏反应的杀菌剂。沙星类抗菌药与其它抗菌药如青霉素、头孢菌素类相比，具备这些特点