药物合成反应第三章

1、第三章第三章 酰化反应酰化反应 定义定义：有机化合物分子中引入有机化合物分子中引入 酰基的反应称为酰基的反应称为酰化反酰化反应。应。用途用途1：活性化合物的必要官能团活性化合物的必要官能团O2NCHCHNH2OHCH2OHCl2CHCO2MeO2NCHCHNHCOCHCl2OHCH2OH降低氨基毒性降低氨基毒性COOHOCOCH3NSNNHSO2NH2O用途用途2：结构修饰结构修饰和前体药物和前体药物NHNClOOONHNClOOH用途用途3：羟基、胺基等基团的羟基、胺基等基团的保护保护防止氧化副反应防止氧化副反应MeH2NAc2OMeAcHNKMnO4CO2HAcHNH2O/H+CO2HH2

2、N 直接酰化反应直接酰化反应 间接酰化反应间接酰化反应主要发生在主要发生在碳、氧、氮、硫碳、氧、氮、硫原子上原子上酰化反应酰化反应 反应类型反应类型亲电酰化反应亲电酰化反应亲核酰化反应亲核酰化反应自由基酰化反应自由基酰化反应R COR COR CO第一节第一节 氧原子上的氧原子上的 酰化（酯酰化（酯 化）反应化）反应 醇醇酚酚伯醇伯醇仲醇仲醇叔醇叔醇活性：活性：常用的酰化试剂：常用的酰化试剂： 酰胺、酯、羧酸、酰胺、酯、羧酸、 酸酐、酰卤、烯酮酸酐、酰卤、烯酮醇或酚的氧亲核进攻酰化剂的羰基碳醇或酚的氧亲核进攻酰化剂的羰基碳( (可能已由酸催化作用更加极化，甚至已形可能已由酸催化作用更加极化，甚

3、至已形成碳正离子成碳正离子) )，由此加成到羰基上，然后消除酰化剂上的离去基团，由此加成到羰基上，然后消除酰化剂上的离去基团( (该离去基团该离去基团可能需要预先质子化可能需要预先质子化) )，得到酯。，得到酯。机机 理理叔醇的酯化：叔醇的酯化：SN1SN1机理机理主要影响因素主要影响因素 底物的结构：底物的结构：底物为醇或酚，亲核物种为羟基氧原子。当氧原子电子云密度降低时反应活性会降低，由此可知，与烷基醇相比酚及烯丙醇的酰化会困难一些，而难以酰化的底物就需要较强的酰化剂，比如酚的酰化一般要用酸酐或酰卤。空间障碍也是一个较大的影响因素，如仲醇的反应速率低于伯醇，而叔醇在酸催化下会形成碳正离子，

4、所以叔醇的酯化一般是单分子亲核取代(SN1)机理。 酰化剂：酰化剂：在一定的反应条件下，酰化活性顺序一般为酰卤(BrCl)酸酐酯酸酰胺，这一顺序实际上与离去基团的离去能力一致。 催化剂：催化剂： 3.1.1 羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂 3.1.2 羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂 3.1.3 酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂 3.1.4 酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂 3.1.5 酰胺为酰化剂酰胺为酰化剂 3.1.6 乙烯酮为酰化剂乙烯酮为酰化剂3.1.1 羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂 3.1.1.1 质子酸催化质子酸催化（1）均为均为可逆可逆反应反应（2）室温下反应速率甚低，要室温下反应速率甚低，要加热加热才能加速

5、反应才能加速反应（3）可采用可采用浓硫酸、高氯酸、四氟硼酸、氯化氢气体浓硫酸、高氯酸、四氟硼酸、氯化氢气体等等无机酸或无机酸或苯磺酸苯磺酸等有机酸等有机酸（4）简单，但对简单，但对位阻较大位阻较大的酸及叔醇等易的酸及叔醇等易脱水脱水 影响因素：影响因素：（1）酸和醇的结构酸和醇的结构（2）反应温度反应温度（3）催化剂的影响及其选择催化剂的影响及其选择 浓硫酸：浓硫酸：一般低于一般低于100 C可使用可使用 干燥氯化氢：干燥氯化氢：适用于以浓硫酸为催化剂时适用于以浓硫酸为催化剂时易易发发生生脱水脱水等副反应的含羟基等副反应的含羟基化合物的酯化化合物的酯化，也常，也常用于用于氨基酸氨基酸的酯化的酯

6、化H2NCH2COOHEtOH,干干燥燥HClHCl H2NCOOEt + H2O 对甲苯磺酸：对甲苯磺酸：适用于适用于温度较高温度较高及浓硫酸不能使用及浓硫酸不能使用 的场合的场合SO3H + HO(CH2)3Cl-H2OSO2O(CH2)3ClMeCO2HMeCO2(CH2)3Cl3.1.1.2 Lewis酸催化酸催化 收率高、纯度好，避免分解或重排收率高、纯度好，避免分解或重排 对对位阻大的叔醇酯位阻大的叔醇酯效果不好效果不好 四氯铝醚络合物：四氯铝醚络合物：AlCl3的干燥醚溶液中通入干燥的干燥醚溶液中通入干燥HCl气体至饱和即得四氯铝醚络合物。适用于气体至饱和即得四氯铝醚络合物。适用

7、于低低温酯化温酯化肉桂酸甲酯的合成：肉桂酸甲酯的合成：BF3催化催化 质子酸催化时双键会有反应，甚至会发生芳环上的烷基化反应质子酸催化时双键会有反应，甚至会发生芳环上的烷基化反应 3.1.1.3 Vesley法：强酸性阳离子交换树脂法：强酸性阳离子交换树脂 DCC (二环己基碳二亚胺二环己基碳二亚胺)3.1.1.4 DCC及其类似物脱水法及其类似物脱水法+NHNHCOR C OOCNHNR COO HN CN+R O HR C OORDCC类似物类似物1 1 加入有机碱可以帮助羧酸去质子，增加其亲核能力，故在此反应过程中加入加入有机碱可以帮助羧酸去质子，增加其亲核能力，故在此反应过程中加入4-

8、4-二甲氨基吡啶二甲氨基吡啶(DMAP)(DMAP)等可以提高反应速率。等可以提高反应速率。2 2 主要用于原料昂贵或结构复杂、基团敏感难以衍生的场合，如多肽合成。主要用于原料昂贵或结构复杂、基团敏感难以衍生的场合，如多肽合成。J. Am. Chem. Soc., 1988, 110 (12), 4041-40423.1.1.4 Mitsunobu 反应：反应：(a)DEAD (1)和三苯基膦和三苯基膦(2)进行加成进行加成, , 形成季形成季鏻鏻盐盐3, (b)对季对季鏻鏻盐盐3 进行质子化进行质子化, , (c)形成烷氧形成烷氧鏻鏻盐盐4,(d)发生发生SN2 型取代反应型取代反应, ,

9、构型发生翻转构型发生翻转, , 生成产物生成产物R2X. 这是一个这是一个氧化还原氧化还原反应反应, , 三苯基膦被氧化成为三苯氧膦三苯基膦被氧化成为三苯氧膦, , 偶氮二碳酸二乙酯被偶氮二碳酸二乙酯被还原成为肼二碳酸二乙酯还原成为肼二碳酸二乙酯. .三苯基膦的三个苯基在醇与三苯基膦结合时会成为障碍，所以，该反应对伯醇和仲醇具有三苯基膦的三个苯基在醇与三苯基膦结合时会成为障碍，所以，该反应对伯醇和仲醇具有选择性，而选择性，而叔醇难以反应叔醇难以反应。 醇与三苯基膦结合的产物与羧酸负离子反应时，相对于醇的结合物为醇与三苯基膦结合的产物与羧酸负离子反应时，相对于醇的结合物为SN2SN2历程，所以醇

10、的构历程，所以醇的构型在反应过程中会发生型在反应过程中会发生翻转翻转。利用这一特点，可对光学活性的仲醇进行构型转化。利用这一特点，可对光学活性的仲醇进行构型转化。 3.1.2 羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂酯交换反应为酯交换反应为可逆反应可逆反应，为使反应完全使产物中低沸点的醇、，为使反应完全使产物中低沸点的醇、酸或酯连续蒸出酸或酯连续蒸出。1 1 中间过渡态将优先消除那些容易离去的基团中间过渡态将优先消除那些容易离去的基团( (可参考离去基团的离去能力可参考离去基团的离去能力) )。2 2 因为是可逆反应，消除哪个基团还与浓度有关因为是可逆反应，消除哪个基团还与浓度有关( (实际上这个因素可能

11、更主要实际上这个因素可能更主要) )。3 3 实际应用时，一般用高级醇置换低级醇。实际应用时，一般用高级醇置换低级醇。CH2=CCO2Me + C4H9OHMe80-90H2SO4CH2=CCO2C4H9 + MeOHMeClClCO2Et +OCH2OHEtONa甲苯ClClCO2CH2O+ EtOH3.1.2.1 羧酸硫醇酯羧酸硫醇酯RCOOH+NSSNPh3P+NSCROPh3PO+活性羧酸酯法活性羧酸酯法( (肽类，大环内酯类合成肽类，大环内酯类合成) )硫醇酯硫醇酯前体前体 NSCO(CH2)nOHNHSCO(CH2)nONHSCO(CH2)nOOCO(CH2)nNHSn=14(88

12、%)+3.1.2.2 羧酸吡啶酯羧酸吡啶酯NCH3.ICl+ HOOCCH2OHnEt3N,7.58hNCH3.IOC OCH2OHn( CH2 )nCOONOCH3+n=5 (89%)n=11 (69%)吡啶酯吡啶酯前体前体 3.1.2.3 羧酸三硝基苯酯羧酸三硝基苯酯难于分离难于分离, ,所以三种物质一起加入所以三种物质一起加入Cl-TNBO2NNO2O2NClO2NNO2O2NOCORROH+ R-C-OHO+R-C-ORO三硝基苯酯可由三硝基氯苯与羧酸盐经加成三硝基苯酯可由三硝基氯苯与羧酸盐经加成-消除机理合成，而三硝基苯氧基则是很好的消除机理合成，而三硝基苯氧基则是很好的离去基团，可

13、顺利进行酯交换反应。离去基团，可顺利进行酯交换反应。3.1.2.4 羧酸异丙烯酯羧酸异丙烯酯异丙稀酯可由羧酸与丙炔通过加成反应获得，其也可与醇进行酯交换反应，此法适用于空间异丙稀酯可由羧酸与丙炔通过加成反应获得，其也可与醇进行酯交换反应，此法适用于空间障碍大的羧酸。障碍大的羧酸。3.1.2.5 1-羟基苯并三唑酯羟基苯并三唑酯三唑酯酰化条件温和，选择性好，在伯醇与仲醇并存时三唑酯酰化条件温和，选择性好，在伯醇与仲醇并存时可选择性地酰化伯醇可选择性地酰化伯醇；在羟基和氨基；在羟基和氨基并存时并存时可选择性地酰化氨基可选择性地酰化氨基( (实际上低温反应可能也很关键实际上低温反应可能也很关键) )

14、。3.1.3 酸酐作酰化剂酸酐作酰化剂Me3COH + (MeCO)2OZnCl2MeCO2CMe3 + MeCO2H强酰剂，不可逆，酸碱催化（酸活性通常比碱强）强酰剂，不可逆，酸碱催化（酸活性通常比碱强）适用范围适用范围:1.难以反应的酚羟基或空间位阻较大得羟基化物难以反应的酚羟基或空间位阻较大得羟基化物2.多元醇、糖类、纤维素、长链不饱和醇多元醇、糖类、纤维素、长链不饱和醇反应难易与醇结构相关：反应难易与醇结构相关：伯伯仲仲叔叔（空间效应主要）（空间效应主要）OHOHOOOOOOOHOR OHOORH酸催化反应机理：酸催化反应机理：OOOOHAl(HSO4)3rt, 1minOO95%碱催

15、化反应机理：碱催化反应机理：OOONOONROHOORNHOOOOOOHHOHOOHO咪唑CH3CN112h, rtOOAcAcOAcOOAcO98OOOZSM-35CH3CN2.5hOHOO98对位阻较大的醇可采用对位阻较大的醇可采用4-取代氨基吡啶作催化剂取代氨基吡啶作催化剂NNR2(R1CO)2ONNR2CR1OR2OHOR2HR1COOR2NNR2HRCOO-NR2为为-N(CH3)2, -N=C(NMe2)2, NEtc.BF3当醇、酚羟基共存时，三氟化硼可对醇羟基选择性催化酰化。当醇、酚羟基共存时，三氟化硼可对醇羟基选择性催化酰化。这个结果可以在一定程度上支持碱催化时活化羟基的机理

16、。实际上，究竟是活化酸还是活这个结果可以在一定程度上支持碱催化时活化羟基的机理。实际上，究竟是活化酸还是活化醇化醇( (酚酚) )羟基可能与催化剂的碱性、亲核性以及羟基的酸性和反应条件有关。羟基可能与催化剂的碱性、亲核性以及羟基的酸性和反应条件有关。三氟甲磺酸盐三氟甲磺酸盐酚的酰化酚的酰化混合酸酐法混合酸酐法 活性强，范围广活性强，范围广 更有实用价值更有实用价值使酰基转移的方法使酰基转移的方法 增大其位阻或离去能力；增大其位阻或离去能力； 允许两个羰基可逆性进攻允许两个羰基可逆性进攻ROORO羧酸羧酸-三氟乙酸混合酸酐三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化

17、）的酯化）羧酸羧酸- -三氟乙酸混合酸酐的制备三氟乙酸混合酸酐的制备OCRCOOF3COHCRCOOF3CCROCF3COOHH+CROOOCF3C(CF3CO)2O+RCOOH+CF3COOH(CF3CO)2OH2NCH2OH+CH3CH2COOHH2NCH2OCOCH2CH373%COOHCH3CH3COHCH3+(CF3CO)2OCOOBu-tCOOH+OH(CF3CO)2OCOOrt, 10min97%羧酸羧酸-磺酸混合酸酐磺酸混合酸酐OCRSO2ORRCOOH + RSO2ClRCOCl + RSO2ClCRO+RSO2O -羧酸羧酸-取代苯甲酸混合酸酐取代苯甲酸混合酸酐ClClCl

18、COClClClClCROOOC+ RCOOH其它混合酸酐其它混合酸酐CClOClCClOOEtCHOOOEtCClOOOCRRCOOH碳酸乙酯碳酸乙酯SClOClSClOOOCRRCOOHPClOClPClOOOCRRCOOHClCl 3.1.3 酰卤酰卤作酰化剂作酰化剂RCO2H + SOCl2无无水水有有机机溶溶剂剂RCOCl + SO2 + HClRCOCl + ROH去去酸酸剂剂RCO2R + HCl(与与去去酸酸剂剂成成盐盐)不可逆反应不可逆反应；活性强，适用于位阻大的羟基酰化；活性强，适用于位阻大的羟基酰化；不如酸酐稳定；不如酸酐稳定；用碱中和生成的用碱中和生成的HCl有机碱还有

19、催化作用：有机碱还有催化作用：+NNR2RCOXROHNNR2CORHORRCOOR +NHNR2X-NR2为-N(CH3)2, -N=C(NMe2)2, N酚的酰化酚的酰化COOCl+OHAgCNCOOrt, 5min92%COCl+AgCN/HMPACOOrt, 30min92%EtCEtEtOHEtEtEt1,2-二醇的选择性酰化二醇的选择性酰化 3.1.5 酰胺酰胺作酰化剂作酰化剂+NNR2RCOXROHNNR2CORHORRCOOR +NHNR2X酰胺酰胺NNROR1R2NNRONNNRONN NNRONN CONN 3.1.6烯酮作酰化剂烯酮作酰化剂eg:(98%)(89%)CH3

20、COOBut+ CH2C OtBuOH+CH3CH COOC2H5OCOCH3H2SO4CH2C OCH3CH COOC2H5OHR2CHCORO+R2C COHORROHR2C C O 3.1.7其他酰化剂其他酰化剂COOH+OHNO2PPA/DCCCOONO212h90%COOHOH+OHPPA24hCOOOH95%COOH+OHH2SO4/H3BO324h100%COOAc-TMHAc-TMH 3.1.8 羟基保护羟基保护方法：方法：甲酸酯甲酸酯乙酸酯乙酸酯 苯甲酸酯及其衍生物苯甲酸酯及其衍生物 3.1.8.1.甲酸酯保护基甲酸酯保护基 特点特点是易于形成，并可以在乙酰基及其他酰基存在是

21、易于形成，并可以在乙酰基及其他酰基存在下选择性脱除。下选择性脱除。 保护方法保护方法: :可以用可以用90%甲酸；甲酸；70%甲酸中含少量的甲酸中含少量的过氯酸；甲酸过氯酸；甲酸/ /乙酐的吡啶溶液；甲乙酸酐乙酐的吡啶溶液；甲乙酸酐/ /吡啶以吡啶以及及DMF和苯甲酰氯的加成物等和苯甲酰氯的加成物等 。 脱甲酰基方法脱甲酰基方法：用：用碳酸氢钾碳酸氢钾/ /稀甲醇稀甲醇或其他缓和碱或其他缓和碱性试剂如非常稀的性试剂如非常稀的氨氨/ /甲醇甲醇。 应用举例应用举例3.1.8.2.乙酸酯保护基乙酸酯保护基方法：方法：用乙酐、乙酰氯、乙酸乙酯、乙酸五氟苯酯等试剂进行酰化。用乙酐、乙酰氯、乙酸乙酯、乙

22、酸五氟苯酯等试剂进行酰化。应用乙酐或酰氯时，可用吡啶、应用乙酐或酰氯时，可用吡啶、DMAP、TMEDA及三氟化硼的乙醚及三氟化硼的乙醚复合物催化。复合物催化。乙酸乙酯若以三氧化二铝或二氧化硅为载体，以硫酸氢钠为催化剂，乙酸乙酯若以三氧化二铝或二氧化硅为载体，以硫酸氢钠为催化剂，可对伯醇羟基进行选择性酰化，而对分子中的仲醇、酚羟基没有影响。可对伯醇羟基进行选择性酰化，而对分子中的仲醇、酚羟基没有影响。 脱除方法：脱除方法：50%氨氨-甲醇溶液：甲醇溶液：氨解，时间长，苯甲酰基脱除氨解，时间长，苯甲酰基脱除氢氧化钠氢氧化钠-吡啶吡啶：酰氨基较稳定：酰氨基较稳定Bu3SnOMe在二氯乙烷中或三氟化硼

23、在二氯乙烷中或三氟化硼-乙醚在湿乙腈中：乙醚在湿乙腈中：选择性地脱选择性地脱除葡萄糖差向异构体羟基上的乙酰基除葡萄糖差向异构体羟基上的乙酰基DBU或或甲氧基镁：甲氧基镁：苯甲酰基和乙酰基共存时，选择性地脱除乙酰基苯甲酰基和乙酰基共存时，选择性地脱除乙酰基 碳酸钾碳酸钾-甲醇水溶液：甲醇水溶液：仲醇及烯丙醇（仲醇及烯丙醇（100 ）氰化钾乙醇：氰化钾乙醇：对酸、碱敏感的物质对酸、碱敏感的物质3.1.8.3苯甲酸酯及其衍生物苯甲酸酯及其衍生物 应用：应用：碳水化合物及核苷醇羟基的保护碳水化合物及核苷醇羟基的保护 苯甲酸酯衍生物主要包括苯甲酸酯衍生物主要包括对苯基苯甲酸酯对苯基苯甲酸酯、2,4,6-

24、三甲基三甲基苯甲酸酯苯甲酸酯，O-二溴甲基苯甲酸酯二溴甲基苯甲酸酯、O-碘代苯甲酸酯碘代苯甲酸酯等。等。 以以Bz2O2及及Ph3P为试剂则位阻大的羟基发生酰化，且光学为试剂则位阻大的羟基发生酰化，且光学活性醇发生构型反转。活性醇发生构型反转。 脱除方法：脱除方法： 一般在一般在甲醇甲醇中加入中加入碱性催化剂碱性催化剂即可（如即可（如NaOH、Et3N、KOH等）等） 格氏试剂在硅醚存在下选择性脱除格氏试剂在硅醚存在下选择性脱除 将甲醇转化成对苯基苯甲酸酯衍生物：将甲醇转化成对苯基苯甲酸酯衍生物： 保护羟基，酯多呈结晶状而易于分离保护羟基，酯多呈结晶状而易于分离 用用碳酸钾碳酸钾-甲醇甲醇可进

25、行选择性分解，因此在一些复杂化合可进行选择性分解，因此在一些复杂化合物的合成中（如前列腺素）得到应用。物的合成中（如前列腺素）得到应用。 第二节第二节 氮原子上的氮原子上的 酰化反应酰化反应 胺基胺基羟基羟基脂胺脂胺芳胺芳胺伯胺伯胺仲胺仲胺活性：活性：RCOXXRRNHRCONRR + HXSN1RCORCOX + RRNHRCONRRRCONHRRX- HXSN2RCO BF4 RCOHal (RCO)2O RCOOR RCONR RCOOH RCOR酰化剂活性顺序酰化剂活性顺序机理：机理：3.2.1 羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂 羧酸的酰化能力较弱，适于碱性较强的胺类的酰化。羧酸的酰化能力较弱

26、，适于碱性较强的胺类的酰化。弱酰化剂弱酰化剂，与胺成盐后使胺亲核能力下降。，与胺成盐后使胺亲核能力下降。RCOH + RRNHRCONRR + H2ORCONHRROHRCO H2N RR反应条件：反应条件：可逆反应，高温下脱水，对可逆反应，高温下脱水，对热敏性酸或胺热敏性酸或胺不合适不合适 （1 1）于反应体系中加入浓硫酸或通入干燥于反应体系中加入浓硫酸或通入干燥HCl及应用其它催及应用其它催化剂化剂(ZnCl2PCl5 、NaOAc等等) )有助于反应进行。有助于反应进行。 （2 2）芳环上有硝基的芳胺，可加多聚磷酸芳环上有硝基的芳胺，可加多聚磷酸（PPA）共热，促共热，促进反应。进反应。

27、例如例如：NH2NO2NO2AcOHPPAHNNO2NO2ODDC（二环己基碳化二亚胺）类缩合剂：二环己基碳化二亚胺）类缩合剂：条件温和条件温和CDICBMIT3.2.2 羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂 活性不如酰氯、酸酐，活性不如酰氯、酸酐，但易制备、不与胺成盐但易制备、不与胺成盐，广泛用于酰胺及，广泛用于酰胺及多肽的制备多肽的制备RCOOR + RNH2RCONH2RORRCOHNHRORRNH2RCONHROor B:R RNH3RCONHR + RO对于反应活性较低的原料，有时可以加入强碱对于反应活性较低的原料，有时可以加入强碱( (氨基钠、丁基锂以及甲基氯化镁等氨基钠、丁基锂以及甲基氯

28、化镁等) )使胺去质子使胺去质子化以增加其亲核能力。化以增加其亲核能力。非那甾胺中间体的合成：非那甾胺中间体的合成：酯的胺解酯的胺解在用酯对胺基酰化时加入在用酯对胺基酰化时加入BBr3或或BCl3 ，可提高酰化，可提高酰化的收率。例如：的收率。例如：活性酯法：活性酯法：常用活性酯常用活性酯羧酸异丙烯酯羧酸异丙烯酯( (羧酸与丙稀加成物羧酸与丙稀加成物) )以及酯肟以及酯肟 羧酸异丙稀酯(羧酸与丙稀加成物)以及酯肟 活性酯多用于多肽和抗生素等的合成活性酯多用于多肽和抗生素等的合成3.2.3 酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂活性低于酰氯，可被酸和碱催化。常用的酸催化剂有硫酸、磷酸和高氯酸等。活性低于酰氯，

29、可被酸和碱催化。常用的酸催化剂有硫酸、磷酸和高氯酸等。加成加成- -消除机理消除机理 混酸酐法：当酸酐难于制备时，可采用。混酸酐法：当酸酐难于制备时，可采用。常用的混酸酐有常用的混酸酐有磺酸酐、磷酸酐和碳酸酐。磺酸酐、磷酸酐和碳酸酐。DEPC3.2.4酰卤作酰化剂酰卤作酰化剂吡啶，三乙胺，吡啶，三乙胺，N,N-二甲基苯胺等缚酸剂二甲基苯胺等缚酸剂RCOX + RNH2RCONHRHX+酰卤酰卤(X=Cl、Br、F)与胺作用时反应强烈快速，其中以酰氯应与胺作用时反应强烈快速，其中以酰氯应用最多。用最多。 为了获得好收率，必须不断除去生成的卤化氢以防止其与为了获得好收率，必须不断除去生成的卤化氢以

30、防止其与胺成盐，中和卤化氢可采用加胺成盐，中和卤化氢可采用加过量的胺过量的胺或加入或加入有机碱有机碱吡啶、三吡啶、三乙胺，甚至强碱性的季胺化合物，有的可加入乙胺，甚至强碱性的季胺化合物，有的可加入无机碱无机碱( (如如NaOH、Na2CO3 、NaOAc等等) )，对于某些弱亲核性胺，可加入吡啶，三，对于某些弱亲核性胺，可加入吡啶，三甲胺等为催化剂，后者与酰化剂形成酰基铵盐甲胺等为催化剂，后者与酰化剂形成酰基铵盐(RCON+R3)X-而而呈现出较高的酰化能力。呈现出较高的酰化能力。SchottenBaumann方法：方法：加入加入NaOHClaisen方法方法：加入：加入Na2CO3 由于酰氯

31、由于酰氯活性强活性强，一般在常温、低温下即可反应，故多，一般在常温、低温下即可反应，故多用于用于位阻较大位阻较大的胺以及的胺以及热敏性热敏性物质的酰化上。物质的酰化上。 乙酸钠的作用为缚酸，否则，生成的氯化氢与未反应的萘胺结合成盐，将降低氨基的亲核能力乙酸钠的作用为缚酸，否则，生成的氯化氢与未反应的萘胺结合成盐，将降低氨基的亲核能力3.2.5其它方法其它方法RCOCl + NaN3RCON3RRNHCurtius 重重排排RCONHRRN3RCONHRR + HN3RN=C=ORRNHRHNCNRRORCON3活性似酸酐，离去基稳定性大，不消旋活性似酸酐，离去基稳定性大，不消旋不稳定，受热易分

32、解、爆炸不稳定，受热易分解、爆炸易重排易重排用于肽类合成用于肽类合成活性酰胺活性酰胺SNROSONArOOONOOOPhNNNCOREvens试剂试剂3.2.6芳胺酰化中的几个问题芳胺酰化中的几个问题选择性单酰化选择性单酰化H2NCH2NH2Ac2OpH 4.15Ac2OpH 11.25H2NCH2NHHNCH2NH2AcAc84%85%3.2.7 氨基的保护氨基的保护 形成形成N-C键保护键保护 1 1酰基衍生物酰基衍生物 2 2氨基甲酸酯类衍生物氨基甲酸酯类衍生物 3 3烃基衍生物烃基衍生物 质子化及螯合作用质子化及螯合作用 形成形成N-S键保护键保护 单酰化单酰化 可用甲酰基、乙酰基及取

33、代乙酰基保护氨基可用甲酰基、乙酰基及取代乙酰基保护氨基 1 1甲酰化方法：甲酰化方法：胺与胺与98%98%甲酸共热。在有些情况下甲酸共热。在有些情况下采用恒沸蒸馏法除去生成的水更好。采用恒沸蒸馏法除去生成的水更好。 甲乙酸酐（乙酰氯与甲酸钠或甲乙酸酐（乙酰氯与甲酸钠或98%98%甲酸与乙酸酐作用甲酸与乙酸酐作用生成）或甲酸五氟苯酯在室温下与胺反应生成）或甲酸五氟苯酯在室温下与胺反应 DMF与胺在硅胶存在下加热与胺在硅胶存在下加热 易消旋胺采用易消旋胺采用HCOOH-DCC-Pyr法法 铵盐用铵盐用HCOOH与与 在甲基吗啉下酰化在甲基吗啉下酰化C2H5-N=C=N-(CH3)3N(CH3)2

34、脱除方法：脱除方法：碱性水解；酸性醇解碱性水解；酸性醇解 其它：其它：Pd/C-H, 乙腈乙腈-光照，肼解，过氧水解光照，肼解，过氧水解等等 2.乙酰化方法：乙酰化方法：用酰氯或酸酐通过酰化来制备用酰氯或酸酐通过酰化来制备 在在DCC存在下用酸直接酰化存在下用酸直接酰化 从丙二酸酯开始制备从丙二酸酯开始制备-氨基酸的方法中，经过氨基酸的方法中，经过亚硝化，还原乙酰化，生成的乙酰氨基丙二酸酯亚硝化，还原乙酰化，生成的乙酰氨基丙二酸酯再烃化，水解，即得再烃化，水解，即得不同的氨基酸不同的氨基酸。 乙酰保护基脱除方法：乙酰保护基脱除方法：用稀氢氧化钠或氢氧化钡用稀氢氧化钠或氢氧化钡在室温下进行，也可

35、以用氨水或碱性离子交换树在室温下进行，也可以用氨水或碱性离子交换树脂水解。三氯或三氟乙酰基还可用硼氢化钠还原脂水解。三氯或三氟乙酰基还可用硼氢化钠还原从多肽上脱除。从多肽上脱除。 双酰化：双酰化：3.邻苯二甲酰基及其他二酰基邻苯二甲酰基及其他二酰基 方法：方法：将胺与邻苯二甲酸酐的混合物在将胺与邻苯二甲酸酐的混合物在150200加热制备加热制备 ，所生产的邻苯二甲酰基条，所生产的邻苯二甲酰基条件稳定。件稳定。 脱保护方法：脱保护方法：肼解法、肼解法、NaBH4 i PrOH H2O及及MeNH2 EtOH等分解法等分解法 氨基甲酸酯：氨基甲酸酯：4.苄氧羰酰基苄氧羰酰基(Cbz) 保护方法：保

36、护方法：由胺与特定的氯代或叠氮甲酸酯作用制备由胺与特定的氯代或叠氮甲酸酯作用制备 脱除方法：脱除方法：用用Pd为催化剂的催化氢化反应或以环己烯等为催化剂的催化氢化反应或以环己烯等为供氢体的催化氢化转移反应等方法，也可采用卤代三甲为供氢体的催化氢化转移反应等方法，也可采用卤代三甲硅烷来分解硅烷来分解 。5.叔丁氧羰酰基叔丁氧羰酰基(Boc) 广泛应用于多肽合成中保护氨基广泛应用于多肽合成中保护氨基 方法：方法：用氨基酸与氯代甲酸叔丁酯等酰化剂用氨基酸与氯代甲酸叔丁酯等酰化剂反应可生成氨基甲酸叔丁酯反应可生成氨基甲酸叔丁酯 脱除方法：脱除方法：酸性水解酸性水解6. 9-芴甲氧羰基（芴甲氧羰基（Fm

37、oc)对酸稳定对酸稳定碱性温和条件下分解碱性温和条件下分解第三节第三节 碳原子上碳原子上 的酰化反应的酰化反应 3.3.1芳烃的芳烃的C-酰化酰化3.3.2烯烃的烯烃的C-酰化酰化3.3.3羰基化合物的羰基化合物的 -位位C-酰化酰化3.3.4“ 极性反转极性反转”的应用的应用3.3.1芳烃的芳烃的C-酰化酰化1.羧酸衍生物在羧酸衍生物在Lewis酸催化下对酸催化下对芳烃的直接亲电酰化反应芳烃的直接亲电酰化反应2.通过某些具有碳正离子活性的中通过某些具有碳正离子活性的中间体对芳烃进行亲电取代后再经间体对芳烃进行亲电取代后再经分解转化为酰基的间接酰化反应分解转化为酰基的间接酰化反应3.3.1.1

38、Friedel-Crafts酰化反应酰化反应 酰卤、酸酐、羧酸、羧酸酯、烯酮等酰卤、酸酐、羧酸、羧酸酯、烯酮等酰化剂在酰化剂在Lewis酸催化下对芳烃进行亲电取酸催化下对芳烃进行亲电取代而生成芳香酮类的反应称为代而生成芳香酮类的反应称为Friedel-Crafts酰化反应。它是酰化反应。它是制备芳酮的最重要制备芳酮的最重要的方法之一。的方法之一。Z=X, RCOO-, R”O-, HO-等等Lewis酸有：酸有：AlCl3,FeCl3,BF3,SnCl4 及及ZnCl2等等RCOZLewis酸+CORHZ+ClCOMeCl+ (MeCO)2OAlCl3,CS2ClCMeRHORMgXH2O/H

39、+Zn-Hg, HClEtClCl2,/hvCOCHCl2ClCHCO2HClOHOH-C=CHCHOClMeMeCHOClCHMeHOCO2HClNaOCl机理机理: :影响因素影响因素 酰化剂：酰化剂：酰卤、酸酐、羧酸酰卤、酸酐、羧酸 以以AlX3为催化剂：为催化剂： RCOI RCOBr RCOCl RCOF 以以BX3为催化剂为催化剂: RCOF RCOBr RCOCl 叔碳酸的酰卤由于能脱一氧化碳而常常得叔碳酸的酰卤由于能脱一氧化碳而常常得到烷基化物到烷基化物 其逆反应是工业上合成叔碳酸的方法之一。其逆反应是工业上合成叔碳酸的方法之一。酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂2PhHCOCl2AlC

40、l3PhCOPh +2HCl 以碳原子较多的饱和二元酸的酰氯与芳烃以碳原子较多的饱和二元酸的酰氯与芳烃发生发生FriedelCrafts酰基化反应生成酰基化反应生成二酮二酮；而而草酰氯草酰氯在相同条件下与苯反应不能合成在相同条件下与苯反应不能合成得到联苯酰而只能生成二苯酮。得到联苯酰而只能生成二苯酮。受空间位阻的影响受空间位阻的影响MeAlCl3 CS2MeCOClMeCOMeMe2HCMe2HCOHClOTiCl4120oC1hOHO95%ClOZn,mw6062oC30minO95%ClOPhB(OH)2PhOK3PO4(Ph3P)2PdCl2PhMe,80oC, 4h99%OHOHZnC

41、l2RCO2HOHOHCOR+ H2O羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂 用一元酸酐为酰化剂时，用一元酸酐为酰化剂时，AlCl3先将酸酐转化为酰氯先将酸酐转化为酰氯 用二元酸酐为酰化试剂，生成用二元酸酐为酰化试剂，生成芳酰基羧酸芳酰基羧酸酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂RCOORCO+2AlCl3 + PhPh-C=OR+ RCOOHCCOOOPhHAlCl3COPhCOOH酰化剂如果是酰化剂如果是混酸酐混酸酐，则吸电性强的一方为离去基，则吸电性强的一方为离去基团；如果吸电性接近，则小体积的一方为离去基团团；如果吸电性接近，则小体积的一方为离去基团( (实际上也是与电子效应有关实际上也是与电子效应有关) )。

42、R+CH2COCH2COOAlCl3RCOCH2CH2CO2H酰化剂的酰化剂的beta-、gammaa-或或delta-位存在卤素、羟基、位存在卤素、羟基、双键或羧基时，可发生二次烷基化双键或羧基时，可发生二次烷基化( (或酰化或酰化) )而闭环。而闭环。 alpha-Tetralone. Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, p898; Vol. 35, p95. 分子内分子内Friedel-Crafts酰基化常以酰基化常以PPA为催化剂用于环酮为催化剂用于环酮的制备。的制备。以苯甲酰基丙酸为原料合成多种产物以苯甲酰基丙酸为原料合成多种产物OCO2HOCO2EtC

43、O2EtRHOCO2EtRRORROHRR催化剂的影响催化剂的影响 常用催化剂常用催化剂: AlCl3、BF3、SnCl4和和ZnCl2等等Lewis酸酸 HF、HCl、H2SO4、CF3SO3H和和PPA等质子酸等质子酸 通常情况，以通常情况，以酸酐和酰卤为酰化剂时采用酸酐和酰卤为酰化剂时采用Lewis酸催化酸催化 以羧酸为酰化剂时采用质子酸催化。以羧酸为酰化剂时采用质子酸催化。 Lewis酸以酸以AlCl3最为常用。最为常用。 Lewis酸催化时，可与生成的酮或醛形成络合物，因此用酸催化时，可与生成的酮或醛形成络合物，因此用酰氯作酰化剂时需酰氯作酰化剂时需1mol Lewis酸酸，而用，而

44、用酸酐作酰化剂时酸酐作酰化剂时需需2mol Lewis酸酸88%90%100%溶剂的影响溶剂的影响 常用的酰化溶剂有常用的酰化溶剂有硝基苯、四氯乙烷、二硝基苯、四氯乙烷、二氯乙烷、石油醚以及二硫化碳氯乙烷、石油醚以及二硫化碳等，其中以等，其中以硝基苯硝基苯较为常用。较为常用。 溶剂对傅溶剂对傅- -克反应的影响很大，而且克反应的影响很大，而且微妙微妙。溶剂不仅可以改变溶剂不仅可以改变反应速率反应速率，甚至可以，甚至可以改改变酰化剂在芳环上的定位变酰化剂在芳环上的定位。底物的影响底物的影响 为芳香族亲电取代反应，因此芳环上为芳香族亲电取代反应，因此芳环上供电子基供电子基的的存在可以存在可以促进反

45、应促进反应，并使新取代基定位于其，并使新取代基定位于其邻对邻对位位。这样的基团有烷基、烷氧基和乙酰胺基等，。这样的基团有烷基、烷氧基和乙酰胺基等，其活性与定位规则可参考傅其活性与定位规则可参考傅- -克烷基化反应。克烷基化反应。 酚和芳胺的酰化一般不直接采用傅酚和芳胺的酰化一般不直接采用傅- -克反应，原因克反应，原因是存在氧或氮酰化与碳酰化的竞争，收率不高。是存在氧或氮酰化与碳酰化的竞争，收率不高。酚的碳酰化可通过酚酯的酚的碳酰化可通过酚酯的Fries重排实现重排实现；芳胺的芳胺的碳酰化一般是把胺先转化为酰胺碳酰化一般是把胺先转化为酰胺, , 然后再酰化然后再酰化。在芳基烷基醚的醚的邻位通过

46、酰氯引入酰基时，常发生脱烷基反应。在芳基烷基醚的醚的邻位通过酰氯引入酰基时，常发生脱烷基反应。 AlCl3的用量以的用量以1mol为宜，而过量的为宜，而过量的AlCl3会与醚键的氧络合，降低芳环的电会与醚键的氧络合，降低芳环的电子云密度，反而不利反应进行。子云密度，反而不利反应进行。 3.3.1.2 Gattermann甲酰化反应甲酰化反应 具有羟基或烷氧基的芳香烃在催化剂具有羟基或烷氧基的芳香烃在催化剂(AlCl3或或ZnCl2)的存在下和的存在下和氰化氢氰化氢及及氯化氢氯化氢作用生成作用生成芳香醛芳香醛的的反应称为反应称为Gattermann甲酰化反应。甲酰化反应。ArHHCNHClAlC

47、l3(或ZnCl2)ArCH NH.HClH2OArCHONH4Cl+Schmidt改进法：改进法：用无水氰化锌代氰化氢。用无水氰化锌代氰化氢。 酚类、酚醚及许多杂环化合物如酚类、酚醚及许多杂环化合物如吡咯、吲哚、呋喃吡咯、吲哚、呋喃和噻吩和噻吩等可反应。等可反应。AlCl3CH3OHOCHOHCN,HClZn(CN)2OHOHCHOHCl85%Gattermann-Koch反应反应 以以一氧化碳一氧化碳为酰化剂，以三氯化铝和氯化亚铜为催为酰化剂，以三氯化铝和氯化亚铜为催化剂可对烷基苯进行甲酰化，得到芳醛。化剂可对烷基苯进行甲酰化，得到芳醛。 3.3.1.3 Hoesch反应反应 腈类化合物腈

48、类化合物与与HCl在在ZnCl2催化下，与具有羟基催化下，与具有羟基或烷氧基的芳烃进行反应生成酮亚胺盐，水解成具有或烷氧基的芳烃进行反应生成酮亚胺盐，水解成具有羟基或烷氧基的芳香酮的反应称为羟基或烷氧基的芳香酮的反应称为Hoesch反应。反应。RCNArHHClZnCl2RCOAr+酰化对象主要是酰化对象主要是间苯二酚、间苯三酚及其醚。间苯二酚、间苯三酚及其醚。 R CNHClR CNHR CNH ClOHHO+ R CNH.ClOHHOHCNHR.ClOHHOCNH2R.ClH2OOHHOCORZnClHClCH3CNOOCH3C6H5CH2OCH3CH3+OOCH3C6H5CH2OCH3C

49、H3COCH386873.3.1.4 Reimer-Tiemann醛合成反应醛合成反应 回流回流氯仿和苯酚氯仿和苯酚的碱溶液，在酚羟基的邻位或的碱溶液，在酚羟基的邻位或对位引入一个对位引入一个醛基醛基的反应称的反应称Reimer-Tiemann醛合成反醛合成反应。应。OHCHCl3NaOHOHCHOOHCHO+少量少量OCHOH2OOCHCl2OHCCl2CCl2+OCCl2ClCCl3+ OHCHCl33.3.1.5 Vilsmeier甲酰化反应甲酰化反应 芳香化合物、杂环化合物及活泼烯烃化合物用芳香化合物、杂环化合物及活泼烯烃化合物用氮氮取代甲酰胺取代甲酰胺及及氧氯化磷氧氯化磷处理得到醛类

50、的反应称处理得到醛类的反应称Vilsmeier甲酰化反应。是甲酰化反应。是芳香环的甲酰化反应最普通芳香环的甲酰化反应最普通的方法。的方法。ArHN CHOR1R2POCl3ArCHONHR1R2+ 对象可以是对象可以是酚、酚醚和二烷基芳胺酚、酚醚和二烷基芳胺等。氮也可以等。氮也可以含在环上，如含在环上，如N-甲酰基哌啶。用甲酰基哌啶。用甲酰胺以外的其它酰甲酰胺以外的其它酰胺则得到酮。胺则得到酮。 机理机理N C HOR1R2POCl3+N C HOPOCl3R1R2ClN C HR1R2ClOPOCl3N CHR1R2ClNR3R4+NR3R4HCH NR1R2ClHH2ONR3R4CH NR

51、1R2ClNR3R4CHOHNR1R2+84%99.5%NHCOOC2H5CHO,1hPhNCH3CHONHCOOC2H5NH3CH3CCHODMF/POCl3NH3CH3C/POCl33.3.2 烯烃的烯烃的C-酰化酰化 烯烃与酰氯在烯烃与酰氯在AlCl3存在下可发生脂肪存在下可发生脂肪碳原子的碳原子的Friedel-Crafts反应，从而生成反应，从而生成C-酰化物。酰化物。+PhCOONaR CH CHCORR CH CH2CORClAlCl3RCOClRCH CH2机理：机理：酰卤与酰卤与Lewis酸的络合物也可对烯烃亲电取代，生成得到酸的络合物也可对烯烃亲电取代，生成得到alpha,

52、beta-不饱和酮。生成的不饱和酮。生成的HCl也可能加到双键上，得到也可能加到双键上，得到beta-氯代酮。酰化剂也可以是酸酐和羧酸氯代酮。酰化剂也可以是酸酐和羧酸(可以质子酸催化可以质子酸催化)。炔烃则发生加成反应。炔烃则发生加成反应。 J. Org. Chem., 1968, 33 (4), 1545-15506alpha-甲基氢化泼尼松中间体的合成甲基氢化泼尼松中间体的合成 3.3.3羰基化合物的羰基化合物的 -位位C-酰化酰化活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的C-酰化酰化酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的 -位位C-酰化酰化烯胺的烯胺的C-酰化酰化3.3.3.1.活性亚甲基化合物的活

53、性亚甲基化合物的C-酰化酰化 具有活性亚甲基的乙酰乙酸乙酯、具有活性亚甲基的乙酰乙酸乙酯、丙二酸酯、氰乙酸酯等化合物在缩合丙二酸酯、氰乙酸酯等化合物在缩合剂的存在下很容易与酰化剂反应在活剂的存在下很容易与酰化剂反应在活性亚甲基处导入酰基。性亚甲基处导入酰基。CH3COCHCOOC2H5COPhPhCOClCH3COCHCOOC2H5B:CH3COCH2COOC2H5制备直接酰化法难以得到的酮：制备直接酰化法难以得到的酮： 机理机理 X Y 收率收率-CN -COOC2H5 93.4%-H -NO2 85.5%-CN -CN 92.8%-COOC2H5 -COOC2H5 96.8%PhCOOHC

54、H2XYDEPC/Et3N/DMFr.t.+PhCOCHXY3.3.3.2.酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的 -位位C-酰化酰化 含有含有 -活泼甲基、亚甲基的酮、腈、酯等活泼甲基、亚甲基的酮、腈、酯等化合物与羧酸酯、酰氯等酰化反应，可形化合物与羧酸酯、酰氯等酰化反应，可形成成-二酮、二酮、 -羰基腈及羰基腈及-羰基酯。羰基酯。RCH2ZROROHRHCZRCOYRCOYCHRZYRCHCRZRORCCRZOOZ = -COOR, -COR, -CN; Y = -OR, -Cl,NNClaisen酯缩合反应酯缩合反应 含有含有 -氢的酯在氢的酯在金属钠或醇钠金属钠或醇钠等等碱性缩合剂作用下发生

55、缩合作用，失碱性缩合剂作用下发生缩合作用，失去一分子醇得到酮酯的反应称为去一分子醇得到酮酯的反应称为Claisen酯缩合反应酯缩合反应。Claisen缩合和缩合和Dieckmann缩合的反应机理缩合的反应机理 R C OROCR1R2C OROHNa(或RONa)R C COC ORR2OR1ROH+可在相同的酯之间进行，如乙酸乙酯合成乙酰乙酸乙酯；也可可在相同的酯之间进行，如乙酸乙酯合成乙酰乙酸乙酯；也可以在不同的酯之间进行以在不同的酯之间进行(可称为交叉可称为交叉Claisen缩合缩合)，但最好其中，但最好其中一个不含一个不含-H(如甲酸酯、苯甲酸酯等如甲酸酯、苯甲酸酯等)，否则，否则可能得到四种产物可能得到四种产物，在合成上意义不大。在合成上意义不大。Dieckmann分子内酯缩合反应分子内酯缩合反应 己二酸、庚二酸和辛二酸酯用金己二酸、庚二酸和辛二酸酯用金属钠处理时，发生分子内属钠处理时，发生分子内Claisen酯缩酯缩合分别得到合分别得到5,6,7员环化合物的反应称员环化合物的反应称为为Dieckmann分子内缩合反应。分子内缩合反应。(CH2)nCH2COOC2H5COOC2H5