口服降糖药 oral antidiabetic drug

1、口服降糖药口服降糖药 oral antidiabetic drug 药剂科药剂科 李圆圆李圆圆 2015.01.142015.01.14内容内容1、2型糖尿病发生的机理型糖尿病发生的机理2 、糖尿病的诊断标准、糖尿病的诊断标准3、口服降糖药的分类、口服降糖药的分类4、总结、总结糖尿病定义 糖尿病是由于胰岛素分泌或作用缺陷引起的以血糖升高为主要特征的代谢病。临床表现是血糖升高，尿中含糖，出现多饮、多食、多尿及消瘦（体重下降），常称之为“三多一少”，可伴发多种器官疾病，尤其是眼、心血管、神经系统等 2型糖尿病发生机理胰岛素生物作用障碍胰岛素抵抗胰岛素分泌缺陷 多种因素导致 -细胞功能逐渐丧失b b

2、-细胞(PPARg gGLUT-2)高血糖（葡萄糖毒性）蛋白质蛋白质糖化糖化淀粉样沉积淀粉样沉积胰岛素抵抗脂毒性脂毒性(高高FFA, TG)PPAR:细胞核过氧化物酶增殖体激活受体;GLUT:葡萄糖转运蛋白；FFA:游离脂肪酸;TG:甘油三酯2型糖尿病的主要代谢缺陷型糖尿病的主要代谢缺陷n外周的肌肉和脂肪中胰岛素抵外周的肌肉和脂肪中胰岛素抵抗抗n胰腺的胰岛素分泌障碍胰腺的胰岛素分泌障碍n肝脏葡萄糖合成增加肝脏葡萄糖合成增加Haffner SM, et al. Diabetes Care, 1999; 22:562l第一时相：快速分泌相lb b细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,

3、出现快速分泌峰,持续5-10分钟后下降l第二时相：延迟分泌相l快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,位于刺激后30分钟左右时间时间 ( (分钟分钟) )血浆胰岛素血浆胰岛素 U/LU/L0 020204040606080801001000 0303060609090第一时相第一时相第二时相第二时相静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌2型糖尿病患者胰岛素1相分泌丧失胰岛素正常人IGT/糖尿病时间 Adapted from Grodsky GM. Diabetes 1989;38:673678IGT的意思是葡萄糖耐量低减，指空腹血糖正常，而餐后2小时血糖值高于正常值但又未达到糖

4、尿病诊断标准时(即介于7.8mmol/L和11.1mmol/L之间)的一种状态。胰岛素分泌第一时相消失的后果 餐后显著高血糖 餐后高甘油三酯血症 餐后血游离脂酸得不到有效控制 餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，增加低血糖2型糖尿病人胰岛素分泌特点 缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答 餐后胰岛素早期相分泌缺乏，第二时相分泌缓慢上升，峰值降低，两餐间不能恢复到基础状态 胰岛素分泌搏动小而不规则 胰岛素原分泌增加2014年美国糖尿病协会（ADA）糖尿病诊断标准：1、糖化血红蛋白(AIC)6.5.2、空腹血糖(FPG) 7.0 mmol/L.空腹：至少8小时内无热量摄入。3、糖

5、耐量试验时2h血糖11.1mmol/L。相当于75g无水葡糖糖溶于水作为糖负荷。4、在伴有典型的高血糖或高血糖危象症状的患者， 随机血糖11.1mmol/L，（随机是指一天中的任意时间）。在无明确高血糖时，应通过重复检测来证实标准1-3u促胰岛素分泌剂 磺脲类药物(SU) 非磺脲类药物u增加胰岛素敏感性 双胍类药物 噻啶烷二酮类药物 (TZDs)u-葡萄糖苷酶抑制剂（AGI)uDPP- （二肽基肽酶-4）抑制物 诺 和 龙诺 和 龙 磺脲类磺脲类胰腺胰腺胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损葡萄糖葡萄糖 葡 萄 糖 苷葡 萄 糖 苷 酶抑制剂酶抑制剂 肠道肠道高血糖高血糖HGP肝脏肝脏葡萄糖摄取葡萄糖摄

6、取肌肉肌肉二甲双胍二甲双胍胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 二甲双胍二甲双胍胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂2型糖尿病治疗新选择DPP 4抑制剂抑制剂DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1): S24-40胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰高糖素胰高糖素抑制不足抑制不足 细胞细胞功能失调功能失调胃肠道吸收胃肠道吸收葡萄糖葡萄糖慢性慢性细胞细胞功能衰竭功能衰竭胰岛素胰岛素分泌不足分泌不足细胞细胞功能异常功能异常二甲双胍二甲双胍格列酮类格列酮类磺脲类磺脲类格列奈类格列奈类-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖葡萄糖转运蛋白葡萄糖

7、转运蛋白葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶葡萄糖激酶G-6-PG-6-P代谢代谢信号信号ATPATPADPADPK K+ +ATPATP去极化去极化钙内流钙内流胰岛素分泌胰岛素分泌分泌颗粒分泌颗粒钙内流钙内流2型糖尿病的治疗目的u控制空腹及餐后血糖，使24小时血糖在合理范围内，HbA1C达理想水平u降压、降脂、改善代谢综合征u延缓、减少大血管和微血管并发症。第一代磺脲类甲磺丁脲 ( tolbutamide )氯磺丙脲 ( chlorpropamide )第二代磺脲类格列苯脲 ( glibenclamide )格列齐特 ( gliclazide )格列吡嗪 ( glipizide )格列喹酮 ( gliqu

8、idone )第三代磺脲类 格列美脲 ( glimepiride )黄脲类磺脲类药物的作用机制 磺脲类药物与细胞膜磺脲类受体结合，影响钾离子通道 钾离子外流受阻，细胞去极化 钙离子内流 钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素葡萄糖ATP敏感的K+通道关闭GLUT-2胰岛素Ca2+通道开放 胰岛素葡萄糖6-磷酸葡萄糖葡萄糖激酶去极化细胞排颗粒作用颗粒转位K+通道关闭糖酵解K+ATP去极化K+磺脲类药物磺脲类药物的受体胰岛素释放胰岛素释放胰岛胰岛细胞细胞GLP-1受体受体葡萄糖转运蛋白葡萄糖转运蛋白胰岛素颗粒胰岛素颗粒电压依赖性电压依赖性Ca2+通道通道传统胰岛素促泌剂刺激传统胰岛素促泌剂

9、刺激细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素与葡萄糖无关联与葡萄糖无关联 非葡萄糖依赖性非葡萄糖依赖性ATP敏感性敏感性钾通道钾通道磺脲磺脲磺脲类药物药代动力学化学成份化学成份 格列本脲格列本脲 格列齐特格列齐特 格列吡嗪格列吡嗪 格列吡嗪格列吡嗪 控释片控释片 格列喹酮格列喹酮 达峰时间达峰时间 3 3- - 4 4 3 3- - 4 4 1 1- - 2 2 6 6- - 1212 2 2- - 3 3 半半 衰衰 期期 6 6- - 1212 6 6- - 1212 2 2- - 4 4 2 2- - 4 4 3 3 维持时间维持时间 1616- - 2424 1010- - 2020 8 8- -

10、 1212 8 8- - 1212 24清除途径清除途径 50%50%尿尿 50%50%粪便粪便 6060- - 70%70%尿尿 20%20%粪便粪便 90%90%尿尿 10%10%粪便粪便 9090% % 尿尿 1010% % 粪便粪便 5%5%尿尿 95%95%粪便粪便 代谢物代谢物 代谢物有代谢物有降糖作用降糖作用 代谢物抑制代谢物抑制 血小板聚集血小板聚集 降血脂降血脂 代谢物抑制代谢物抑制 血小板聚集血小板聚集 降血脂降血脂 磺脲类降糖药剂量及用法日剂量日剂量日日服次数服次数格列本脲格列本脲1.25-15 mg12次次格列吡嗪格列吡嗪2.5-30mg 12次次格列齐特格列齐特403

11、20mg 12次次格列喹酮格列喹酮15120mg23次次格列美脲格列美脲18mg1次次磺脲类药物的总结适应症可以和哪些降糖药合用注意事项不良反应服药时间磺脲类药物-细胞功能尚存的2型糖尿病患者双胍类药物、TZD、AGI和胰岛素孕妇、哺乳期妇女禁用； 低血糖反应 餐前30分钟肝、肾功能不全者慎用； 消化系统反应(恶心、胆汁郁积性黄疸、肝损) 服用咪康唑的病人禁用。 造血系统反应(WBC、粒缺、再障、血小板) 皮肤过敏(搔痒、药疹) 禁忌症： 1型及胰岛功能不全者禁用型及胰岛功能不全者禁用 肝肾功能异常禁用肝肾功能异常禁用 磺胺类药物过敏者慎用磺胺类药物过敏者慎用非磺脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈-诺

12、和龙那格列奈唐力通用名通用名常用常用商品名商品名规格规格(mg/(mg/片片) )常用剂量范围常用剂量范围主要不良反应主要不良反应瑞格列奈瑞格列奈诺和龙诺和龙0.50.5；1 10.5-16mg;10.5-16mg;1日日3 3次次; ;餐前餐前0-150-15分钟服分钟服低血糖低血糖那格列奈那格列奈唐力唐力12012060-720mg;160-720mg;1日日3 3次次; ;餐前餐前0-150-15分钟服分钟服进餐服药，不进餐不服药非磺脲类（格列奈类）药物瑞格列奈的结合位点瑞格列奈的结合位点去极化去极化 CaCa+K K+ +K K+ +关闭关闭 ATPATPADPADP瑞格列奈结合位点瑞

13、格列奈结合位点CaCa+磺脲类降糖药物结合位点磺脲类降糖药物结合位点 Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47作用机制作用机制 作用靶位：依赖ATP钾离子通道(K-ATP)上的36KD蛋白 作用机制： 与细胞膜K-ATP上36KD结合关闭K-ATP细胞去极化Ca通道开放细胞内Ca离子升高刺激Ins分泌 与磺脲类的根本不同是：在细胞膜上的结合位点不同。 促胰岛素分泌及降低餐后血糖的作用较磺酰脲类药快。瑞格列奈药代动力学瑞格列奈药代动力学 服药后时间服药后时间( (分钟分钟) )0 0100100200200瑞瑞格格列

14、列奈奈浓浓度度 ( (mg/lmg/l) )25252020151510105 50 0300300400400起效时间：起效时间：0 03030分钟分钟达峰时间：达峰时间：1 1小时小时半衰期：半衰期： 1 1小时小时92%92% 经粪胆途径排出，经粪胆途径排出，小于小于8 8经肾脏排出经肾脏排出瑞格列奈总结适应症用法用量代谢特点不良反应注意事项瑞格列奈餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者、 肥胖或超重患者餐前0-30分钟服用， 0.5 mg a.c.新患者或HbA1c7.0 非空腹： 4.4 - 8.0 10.0 11.1糖化血红蛋白 7.5 血压 mmHg 130/80- 160/95 16

15、0/95体重指数 Kg/m2 M25 M27 M 27 F24 F26 F 26 总胆固醇mmol/L 1.1 1.1-0.9 0.9甘油三酯mmol/L 1.5 2.2 2.2 LDL-c 计算 4.0 数据来自欧洲，体重指数和血脂应在各自国家人群的正常值范围内胰岛素抵抗胰岛素抵抗刺激胰岛刺激胰岛B B细胞释放胰岛素细胞释放胰岛素肥胖的糖尿病患者肥胖的糖尿病患者空腹血糖正常而餐后明显升高者空腹血糖正常而餐后明显升高者罗格列酮罗格列酮格列本脲格列本脲瑞格列奈瑞格列奈二甲双胍二甲双胍阿卡波糖阿卡波糖该用什么药？该用什么药？中国糖尿病治疗指南：2型糖尿病的阶梯治疗 多次胰岛素注射多次胰岛素注射口服

16、药物联合基础胰岛素口服药物联合基础胰岛素口服药物（单药或联合）口服药物（单药或联合）饮食控制饮食控制 & 运动运动选择口服降糖药物的一般原则 对肥胖的2型病人，首选药物为双胍类、葡萄糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮，消瘦则用磺脲类、非磺脲类促进剂或胰岛素。饮食控制及运动治疗增加双胍/糖苷酶抑制/噻唑烷二酮失败失败成功成功成功成功 失败上述药物互相联合或加用磺脲类或格列奈类成功成功肥胖及超重的肥胖及超重的2型糖尿病患者型糖尿病患者成功：成功：保持血糖控制达标继续原治疗方案开始加用或改为胰岛素治疗开始加用或改为胰岛素治疗饮食控制及运动治疗增加磺脲类或格列奈类、双胍类或糖苷酶抑制剂失败失败成功成功成功成功 失败联合磺脲、格列奈类和双胍类和/或糖苷酶抑制剂和/或噻唑烷二酮成功成功非肥胖非肥胖2型糖尿病患者型糖尿病患者成功：成功：保持血糖控制达标继续原治疗方案开始加用或改为胰岛素治疗开始加用或改为胰岛素治疗2型糖尿病治疗路径（型糖尿病治疗路径（2010CDS）1.糖尿病的临床表现有哪些？A多饮 B多食 C多尿 D体重下降2.肥胖型糖尿病患者首先哪一种药物？A二甲双胍 B瑞格列奈 C格列本脲 D西格列汀3肾功能不全的糖尿病患者可以选择哪一类降糖要？A磺脲类 B非磺脲类 C双胍类 D葡萄糖苷酶抑制剂4肝功能损伤，还没有达到肝硬化的患者可以服用哪些降糖药？A阿卡波糖B瑞格列奈C格列美脲D