第14章 固有免疫

1、1 2本章教学大纲本章教学大纲【目的要求】【目的要求】1 1掌握掌握 固有免疫应答的概念、特点和组分；固有免固有免疫应答的概念、特点和组分；固有免 疫应答的组织屏障和固有免疫应答细胞的作用。疫应答的组织屏障和固有免疫应答细胞的作用。2 2熟悉熟悉 固有免疫应答分子的作用。固有免疫应答分子的作用。3 3了解了解 固有免疫应答与适应性免疫应答的相互关系。固有免疫应答与适应性免疫应答的相互关系。【教学内容】【教学内容】1. 1. 固有免疫应答的概念、特点和组分。固有免疫应答的概念、特点和组分。2. 2. 固有免疫应答的皮肤、粘膜、血脑、胎盘和其它组织固有免疫应答的皮肤、粘膜、血脑、胎盘和其它组织 屏

2、障。屏障。3. 3. 固有免疫应答单核巨噬细胞、中性粒细胞、固有免疫应答单核巨噬细胞、中性粒细胞、NKNK细胞和细胞和 其它细胞的作用。其它细胞的作用。4. 4. 固有免疫应答分子（补体、细胞因子、溶菌酶、防御固有免疫应答分子（补体、细胞因子、溶菌酶、防御 素和抗菌肽等）的作用。素和抗菌肽等）的作用。5. 5. 固有免疫应答与适应性免疫应答的相互关系。固有免疫应答与适应性免疫应答的相互关系。3 一、概念一、概念 固有免疫应答，亦称固有免疫（固有免疫应答，亦称固有免疫（innate immunity）、天然免疫（）、天然免疫（natural immunity）或非特）或非特异性免疫（异性免疫（n

3、onspecific immunity），是指机体在种），是指机体在种系发生和进化过程中逐渐形成的一种天然免疫防御功系发生和进化过程中逐渐形成的一种天然免疫防御功能，构成机体抵御病原生物入侵的第一道防线。能，构成机体抵御病原生物入侵的第一道防线。 4二、固有免疫的特点二、固有免疫的特点 1. 1. 先天固有，可稳定遗传。先天固有，可稳定遗传。 2. 2. 免疫作用广泛，无特异性。免疫作用广泛，无特异性。 3. 3. 初次与抗原接触即能发挥效应，但无免疫记忆性。初次与抗原接触即能发挥效应，但无免疫记忆性。 4. 4. 固有免疫也是适应性免疫应答的始动者。固有免疫也是适应性免疫应答的始动者。 （1

4、 1）可调控或影响适应性免疫应答的类型和强度。）可调控或影响适应性免疫应答的类型和强度。 （2 2）适应性免疫应答的维持及其效应的发挥也必须有）适应性免疫应答的维持及其效应的发挥也必须有固有免疫的协助和参与。固有免疫的协助和参与。5 固有组织屏障：皮肤粘膜屏障和局部屏障结构固有组织屏障：皮肤粘膜屏障和局部屏障结构 主要：补体系统、急性期蛋白、细主要：补体系统、急性期蛋白、细 胞因子胞因子 固有免疫分子固有免疫分子 其它：胃酸、蛋白溶解酶（泪，唾其它：胃酸、蛋白溶解酶（泪，唾 液、血浆、组织液中），乳液、血浆、组织液中），乳 酸和脂肪酸（汗液）等。酸和脂肪酸（汗液）等。 固有免疫细胞：固有免疫细

5、胞： 吞噬细胞、树突状细胞、吞噬细胞、树突状细胞、T T 细胞、细胞、NKNK细胞、细胞、NKTNKT细胞、细胞、B1B1细细 胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和 嗜酸性粒细胞等。嗜酸性粒细胞等。6（一）物理阻挡（一）物理阻挡7（二）化学杀伤（二）化学杀伤 泌尿生殖道粘膜：泌尿生殖道粘膜：“化学性屏障化学性屏障”。（三）生物拮抗（三）生物拮抗 正常菌群：正常菌群：“微生物屏障微生物屏障”。8二、血二、血- -脑屏障脑屏障 血血- -脑屏障由软脑膜、脉络丛的脑毛细血管壁和脑屏障由软脑膜、脉络丛的脑毛细血管壁和包在壁外的星状胶质细胞形成的胶质膜共同组成。对包在壁外的星状胶质细

6、胞形成的胶质膜共同组成。对中枢神经系统产生保护作用。中枢神经系统产生保护作用。 三、血三、血- -胎屏障胎屏障 血血- -胎屏障由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛胎屏障由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜共同组成，能够有效防止母体内的病原体及其毒性膜共同组成，能够有效防止母体内的病原体及其毒性代谢产物进入胎儿体内。代谢产物进入胎儿体内。 四、其它屏障四、其它屏障 人体的胸腺、睾丸、附睾以及胃粘膜等部位存人体的胸腺、睾丸、附睾以及胃粘膜等部位存在屏障结构。在屏障结构。9 （一）巨噬细胞的活化过程（一）巨噬细胞的活化过程 巨噬细胞（识别受体）巨噬细胞（识别受体） 病原体、肿瘤细胞及病原体、肿瘤细胞及宿

7、主凋亡细胞（相应配体）结合宿主凋亡细胞（相应配体）结合信号传导信号传导传入核传入核内，并转位至细胞效应分子编码基因调控区，增强启内，并转位至细胞效应分子编码基因调控区，增强启动子的活性动子的活性基因开始转录和表达。基因开始转录和表达。 第二节固有免疫细胞第二节固有免疫细胞10巨噬细胞表面膜分子巨噬细胞表面膜分子11（二）巨噬细胞的功能二）巨噬细胞的功能 1.1.巨噬细胞对病原体的吞噬与杀伤效应巨噬细胞对病原体的吞噬与杀伤效应（1） 依氧杀菌系统依氧杀菌系统 反应性反应性氧氧中间物中间物（reactive oxygeninermediates，ROI） 活性氧产物：活性氧产物：H2O2、O2-

8、具有强氧化和细胞毒作用。具有强氧化和细胞毒作用。 反应性反应性氮氮中间物中间物（reactive nitrogen intermediates，RNI） 产生产生NO发挥对细菌、某些原虫和肿瘤细胞的杀伤或发挥对细菌、某些原虫和肿瘤细胞的杀伤或 细胞毒效应。细胞毒效应。12（2 2） 非依氧杀菌系统非依氧杀菌系统 抗微生物肽抗微生物肽: : 防御素、阳离子蛋白防御素、阳离子蛋白 酶类酶类: : 溶菌酶溶菌酶13Nitric Oxide Dependent KillingIFNTNFTNFNitric OxideNitric Oxide141516 。17巨噬细胞的免疫调节作用巨噬细胞的免疫调节作

9、用18 二、中性粒细胞二、中性粒细胞（一）一般特性（一）一般特性 1. 具有较强的趋化作用和明显的吞噬能力。具有较强的趋化作用和明显的吞噬能力。 2. 产生的过氧化氢又可与卤化物、髓过氧化产生的过氧化氢又可与卤化物、髓过氧化 物酶（物酶（myeloperoxidase，MPO）组成）组成MPO 杀菌系统。杀菌系统。 3. 在局部引发感染时，可迅速发挥吞噬杀伤在局部引发感染时，可迅速发挥吞噬杀伤 和清除作用。和清除作用。 19（二）中性粒细胞主要膜分子（二）中性粒细胞主要膜分子 补体受体：补体受体：CR1、CR3 和和 CR4 Fc受体：受体：lgG Fc受体（受体（FcR/） 其他膜分子：其他

10、膜分子： LFA-1、IL-8R等等20（三）中性粒细胞的吞噬杀菌作用特点（三）中性粒细胞的吞噬杀菌作用特点 1. 无需激活即能够发挥强大的杀菌作用，具有无需激活即能够发挥强大的杀菌作用，具有MPO 杀菌系统。杀菌系统。 2. 中性粒细胞主要对抗胞外寄生菌的感染。中性粒细胞主要对抗胞外寄生菌的感染。 3. 无抗原提呈作用。无抗原提呈作用。2122 三、三、NKNK细胞细胞（一）（一）NK细胞的杀伤机制细胞的杀伤机制 1.1.释放穿孔素释放穿孔素/ /颗粒酶颗粒酶（1 1）穿孔素：在钙离子存在的条件下，可在靶细胞）穿孔素：在钙离子存在的条件下，可在靶细胞的细胞膜上形成多聚穿孔素的细胞膜上形成多聚

11、穿孔素“孔道孔道”，使水和电解质迅，使水和电解质迅速进入细胞内，导致靶细胞崩解死亡。速进入细胞内，导致靶细胞崩解死亡。（2 2）颗粒酶（丝氨酸蛋白酶）：可循穿孔素在靶细）颗粒酶（丝氨酸蛋白酶）：可循穿孔素在靶细胞上形成的孔道进入靶细胞，通过激活凋亡相关的酶胞上形成的孔道进入靶细胞，通过激活凋亡相关的酶系统而导致靶细胞凋亡。系统而导致靶细胞凋亡。232. 表达表达FasL 活化后活化后NK细胞（细胞（FasL）靶细胞（）靶细胞（Fas） 形成形成Fas三聚体三聚体 胞浆内的死亡结构域相聚成簇胞浆内的死亡结构域相聚成簇 与与Fas相关死亡结构域蛋白结合相关死亡结构域蛋白结合 募集和激活募集和激活c

12、aspase8 caspase8级联反应导致靶细胞凋亡。级联反应导致靶细胞凋亡。243.3.分泌分泌TNF- TNF- 靶细胞（靶细胞（I型型TNF受体）结合受体）结合形形成成TNF-R三聚体三聚体 胞浆胞浆内的死亡结构域相聚成内的死亡结构域相聚成簇簇 激活激活caspase8 导致靶细胞凋亡。导致靶细胞凋亡。254. 4. 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用 （antibody-dependent cell-mediated cytotoxity, ADCC） NK细胞（细胞（IgG Fc受体、受体、FcR ），识别杀伤），识别杀伤与与IgG抗体特异性结合的肿瘤或病

13、毒感染细胞。抗体特异性结合的肿瘤或病毒感染细胞。2627（二）（二）NK细胞的生物学功能细胞的生物学功能 1.1.抗感染抗感染 2. 2.抗肿瘤抗肿瘤 3. 3.免疫调节功能免疫调节功能28 四、其它细胞四、其它细胞（一）树突状细胞（一）树突状细胞1. 1. 抗原提呈功能最强的免疫细胞，为专职抗原抗原提呈功能最强的免疫细胞，为专职抗原提呈细胞。提呈细胞。2. 2. 参与胸腺内参与胸腺内T T细胞的阳性选择和阴性选择、免细胞的阳性选择和阴性选择、免疫耐受的诱导和免疫记忆的维持。疫耐受的诱导和免疫记忆的维持。 3. 3. 分泌的多种细胞因子也广泛参与免疫应答的分泌的多种细胞因子也广泛参与免疫应答的

14、调节。调节。 29（二）肥大细胞和嗜碱性粒细胞生物学功能（二）肥大细胞和嗜碱性粒细胞生物学功能 1. 1. 阻止穿过上皮组织屏障的病原体的感阻止穿过上皮组织屏障的病原体的感 染（第一道防线）。染（第一道防线）。 2. 2. 对对IgEIgE抗体结合的抗原迅速发生应答，抗体结合的抗原迅速发生应答， 引起急性变态反应性炎症反应。引起急性变态反应性炎症反应。 3. 3. 抗寄生虫感染。抗寄生虫感染。30（三）嗜酸性粒细胞生物学功能（三）嗜酸性粒细胞生物学功能1. 1. 杀伤寄生虫和微生物。杀伤寄生虫和微生物。2. 2. 引起变态反应性炎症损伤引起变态反应性炎症损伤, , 与肥大细胞和嗜与肥大细胞和嗜

15、碱粒细胞相互作用扩大炎症性免疫应答。碱粒细胞相互作用扩大炎症性免疫应答。31（四）（四）B1B1细胞细胞 1.1.分泌天然分泌天然IgMIgM的主要免疫细胞。的主要免疫细胞。 2.IgM 2.IgM固定补体的能力较强，可通过补体的溶解效应固定补体的能力较强，可通过补体的溶解效应清除相应的病原生物。清除相应的病原生物。 32（五）（五）NKT细胞和细胞和T细胞细胞 1. 对靶细胞的识别均不受对靶细胞的识别均不受MHC限制；限制； 2. 杀伤机制也基本与杀伤机制也基本与T细胞相同；细胞相同； 3. 分泌多种细胞因子，包括分泌多种细胞因子，包括IFN-、TNF-、IL-2、IL-4、IL-5、IL-

16、6和和GM-CSF等，参与等，参与介导炎症反应和免疫调节。介导炎症反应和免疫调节。 33天然免疫细胞天然免疫细胞肥大细胞肥大细胞 哨兵细胞哨兵细胞巨噬细胞巨噬细胞 常驻边防细胞常驻边防细胞中性粒细胞中性粒细胞 野战细胞野战细胞NKNK细胞细胞 机动兵细胞机动兵细胞树突细胞树突细胞 工程兵细胞工程兵细胞34一、补体一、补体1. 补体是参与固有免疫应答最重要的一类免疫效补体是参与固有免疫应答最重要的一类免疫效 应分子。应分子。2. 在感染早期，可相继通过旁路途径或在感染早期，可相继通过旁路途径或MBL途径激途径激 活补体系统。活补体系统。3. 当抗体出现后，激活补体的经典途径，形成当抗体出现后，激

17、活补体的经典途径，形成 C5b6789n膜攻击复合物（膜攻击复合物（membrane attack complex, MAC），产生免疫溶解效应，有效地），产生免疫溶解效应，有效地 杀伤病原生物。杀伤病原生物。 35二、补体活化的水解片段的生物学效应二、补体活化的水解片段的生物学效应1. C3b、C4b和和iC3b均是重要的调理素。均是重要的调理素。2. C3a、C5a和和C5b67具有趋化作用。具有趋化作用。3. C3a和和C5a与相应受体结合后，可激发肥大细胞和与相应受体结合后，可激发肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺等生物活性介质，嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺等生物活性介质，产生致炎

18、作用。产生致炎作用。 36调理作用示意图调理作用示意图37三、细胞因子三、细胞因子 1. 1. 免疫调节效应免疫调节效应 2. 2. 介导炎症反应介导炎症反应 3. 3. 抗病毒、抗肿瘤效应抗病毒、抗肿瘤效应 38四、防御素四、防御素人类机体中发现的防御素属于抗菌肽中的一个大家族防御素（防御素（defensin）可破坏细菌细胞膜的完）可破坏细菌细胞膜的完整性，导致细胞内外物质交换失控，细菌死整性，导致细胞内外物质交换失控，细菌死亡。亡。可诱导病原生物产生自溶酶，干扰可诱导病原生物产生自溶酶，干扰DNA和蛋和蛋白质合成。白质合成。通过致炎和趋化作用增强吞噬细胞对病原生通过致炎和趋化作用增强吞噬细

19、胞对病原生物的吞噬杀伤作用。物的吞噬杀伤作用。 39五、溶菌酶五、溶菌酶来源于吞噬细胞，是一种不耐热的碱性蛋白来源于吞噬细胞，是一种不耐热的碱性蛋白质，广泛存在于各种体液、外分泌液和吞噬质，广泛存在于各种体液、外分泌液和吞噬细胞溶酶体中。细胞溶酶体中。 能够裂解革兰阳性菌。能够裂解革兰阳性菌。 革兰阴性菌由于在其肽聚糖外还有革兰阴性菌由于在其肽聚糖外还有LPSLPS和脂蛋和脂蛋白包裹，所以对溶菌酶不敏感，但在相应抗白包裹，所以对溶菌酶不敏感，但在相应抗体或补体存在的条件下，也可被溶菌酶溶解体或补体存在的条件下，也可被溶菌酶溶解破坏。破坏。40六、抗菌肽六、抗菌肽 广谱杀菌作用：多数抗菌肽对革兰

20、阳性菌具广谱杀菌作用：多数抗菌肽对革兰阳性菌具有较强的杀灭作用，一些抗菌肽对革兰阴性有较强的杀灭作用，一些抗菌肽对革兰阴性菌也具有杀伤效应。菌也具有杀伤效应。2. 2. 广谱抗病毒作用：对广谱抗病毒作用：对DNADNA或或RNARNA病毒均具有明病毒均具有明显的抑制作用。显的抑制作用。3. 3. 抗真菌活性：抗菌肽可使真菌形态发生改变，抗真菌活性：抗菌肽可使真菌形态发生改变，或通过抑制其线粒体能量合成发挥抗真菌作或通过抑制其线粒体能量合成发挥抗真菌作用。用。 41七、其它参与固有免疫的分子七、其它参与固有免疫的分子 参与固有免疫的免疫分子还有乙型溶素、吞噬参与固有免疫的免疫分子还有乙型溶素、吞

21、噬细胞杀菌素和组蛋白等免疫分子。细胞杀菌素和组蛋白等免疫分子。 42一、启动适应性免疫应答一、启动适应性免疫应答二、调控适应性免疫应答的类型和强度二、调控适应性免疫应答的类型和强度三、参与适应性免疫应答的效应三、参与适应性免疫应答的效应第四节固有免疫应答与适应性免疫应答的关系 43一、启动适应性免疫应答一、启动适应性免疫应答1. DC对初始对初始T细胞具有很强的抗原提呈能力细胞具有很强的抗原提呈能力（1）未成熟的）未成熟的DC：摄取、加工处理抗原能力较强，：摄取、加工处理抗原能力较强， 通过通过PRRs及调理识别受体，或通过吞噬、吞饮及调理识别受体，或通过吞噬、吞饮 作用摄取抗原。作用摄取抗原

22、。（2）成熟）成熟DC：高水平表达：高水平表达MHC I/II分子，将摄入的分子，将摄入的 抗原加工、处理为小分子抗原肽，并以抗原肽抗原加工、处理为小分子抗原肽，并以抗原肽- MHC复合物形式表达于细胞表面，提供复合物形式表达于细胞表面，提供T细胞活细胞活 化第一信号。化第一信号。442. DC和活化的巨噬细胞：和活化的巨噬细胞：表面表达的共刺激分子可为表面表达的共刺激分子可为T细胞活化提供第二细胞活化提供第二信号。信号。45二、调控适应性免疫应答的类型和强度二、调控适应性免疫应答的类型和强度 1. 细胞因子的作用细胞因子的作用 2. 补体活化片段的作用补体活化片段的作用C3d包被的抗原可包被

23、的抗原可 CD21和和BCR结合，降低结合，降低B细胞对抗原产生应答的阈值，增强细胞对抗原产生应答的阈值，增强B细胞对细胞对TD的初的初次应答强度。次应答强度。 3. 补体受体、补体受体、Fc受体在诱导及维持免疫记忆中受体在诱导及维持免疫记忆中也发挥重要的作用。也发挥重要的作用。 46CD22547 三、参与适应性免疫应答的效应三、参与适应性免疫应答的效应1. 多数细胞因子是通过活化吞噬细胞和多数细胞因子是通过活化吞噬细胞和NK细胞，细胞，提高其吞噬能力或杀伤清除侵入机体的病原生物。提高其吞噬能力或杀伤清除侵入机体的病原生物。2. 吞噬细胞是抗感染免疫最重要的效应细胞之一，吞噬细胞是抗感染免疫

24、最重要的效应细胞之一，侵入机体的绝大多数病原生物可被活化的吞噬细侵入机体的绝大多数病原生物可被活化的吞噬细胞吞噬杀伤并清除体外。胞吞噬杀伤并清除体外。 483. 抗体本身不能直接清除病原生物，只有在吞噬抗体本身不能直接清除病原生物，只有在吞噬细胞和细胞和NK细胞以及补体的参与下，通过调理吞细胞以及补体的参与下，通过调理吞噬或噬或ADCC等机制，才能有效杀伤和清除病原生等机制，才能有效杀伤和清除病原生物等异物。物等异物。49固有免疫细胞启动并参与适应性免疫应答固有免疫细胞启动并参与适应性免疫应答50 四、固有免疫应答的作用时相四、固有免疫应答的作用时相（一）瞬时固有免疫应答（一）瞬时固有免疫应答

25、（二）早期固有免疫应答（二）早期固有免疫应答（三）适应性免疫应答（三）适应性免疫应答 51（一）瞬时固有免疫应答（一）瞬时固有免疫应答1. 1. 发生时间：于感染后发生时间：于感染后0 04 4小时之内。小时之内。2. 2. 参与成分：各种屏障结构、吞噬细胞、细胞因参与成分：各种屏障结构、吞噬细胞、细胞因子和补体等。子和补体等。 523. 3. 作用：作用： a. a. 皮肤粘膜及其分泌液中的抗菌物质可阻挡病皮肤粘膜及其分泌液中的抗菌物质可阻挡病 原生物对机体的入侵，具有即刻免疫防御作用。原生物对机体的入侵，具有即刻免疫防御作用。 b. b. 局部存在的吞噬细胞迅速吞噬或通过直接激活补局部存在

26、的吞噬细胞迅速吞噬或通过直接激活补 体旁路途径而被溶解破坏；体旁路途径而被溶解破坏； c. c. 促炎性细胞因子，具有趋化和活化吞噬细胞作促炎性细胞因子，具有趋化和活化吞噬细胞作 用，进而使其发挥强大的吞噬杀伤效应。用，进而使其发挥强大的吞噬杀伤效应。 d. d. 中性粒细胞浸润是细菌感染性炎症反应的重要特中性粒细胞浸润是细菌感染性炎症反应的重要特 征。大多数病原生物感染终止于这一时相。征。大多数病原生物感染终止于这一时相。53（二）早期固有免疫应答（二）早期固有免疫应答1.发生时间：发生于感染后发生时间：发生于感染后496小时之间。小时之间。2.参与成分：包括吞噬细胞、参与成分：包括吞噬细胞、B1细胞、细胞、T细胞、细胞、NKT细胞、补体以及一些细胞因子和炎性介质等。细胞、补体以及一些细胞因子和炎性介质等。54 3. 3.作用作用（1）吞噬细胞被募集到炎症反应部位，增强局部抗）吞噬细胞被募集到炎症反应部位，增强局部抗 感染免疫应答能力。感染免疫应答能力。（2）吞噬细胞活化，产生大量促炎性细胞因子和炎）吞噬细胞活化，产生大量促炎性细胞因子和炎 性介质，使局部血管通透性增强，利于吞噬细性介质，使局部血管通透性增强，利于吞噬细