第七章病毒感染-资料中心-生物在线

1、第七章病毒感染一、病毒对细胞的损害作用二、构成机体病毒感染的因素三、病毒感染的类型和机理在医学和兽医学范畴内，“病毒感染”是指病毒侵入机体、增殖，并与机体相互作用的现象总和。病毒在组织培养细胞内增殖，引起细胞病变，当然也是“感染”。但是必须指出，离体细胞的病毒感染与完整机体的病毒感染很不一样。组织培养细胞不仅在环境条件，如营养液成分以及氧张力和二氧化碳张力等方面不同于完整机体，而且不受神经和体液因素，例如激素以及抗体等的干扰和影响。因此，虽然应用组织培养细胞进行实验研究是了解机体病毒感染的良好模型，而且病毒对细胞的直接作用又是机体在病毒感染时发生病理变化和呈现临床症状的主要原因，但是完整机体的

2、病毒感染不等于机体内细胞感染的简单综合。一、病毒对细胞的损害作用病毒对细胞的损害作用，随病毒种类的不同而有明显区别。某些病毒呈现高度的杀(溶)细胞作用，细胞在感染病毒以后，迅速因代谢障碍而死亡，大量感染性病毒释出于细胞外的体液内，例如痘病毒、小RNA病毒和某些披膜病毒。但是也有一些病毒， 当其在细胞内增殖时，似乎并不严重影响细胞的生命活动，被感染细胞甚至还能正常繁殖，例如小鼠的淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒以及禽类和鼠类的白血病病毒，即使病毒在细胞内大量增殖，而且经常地由母代细胞传递给子代细胞，细胞机能依然不被严重破坏。病毒粒子借“出芽”方式释出或呈细胞到细胞的传播。病毒-细胞之间的这类相互关系，

3、称为稳定态感染。就多数病毒来讲，其对细胞的损害作用介于上述两个极端之间。另一些病毒或者某一些病毒在某个发育阶段或某种特定条件下，病毒核酸整合于细胞染色体内，并随细胞的分裂而增殖，成为细胞转化或恶性变的原因。因此，在病毒与细胞的相互关系中，可以概括地归纳为三个主要类型，即杀(溶)细胞性感染、稳定态感染和整合性感染(见图7-1)。腺病毒、疱疹病毒和多型瘤病毒SV40等在容许细胞内产生溶细胞感染，而在非容许细胞内形成转化性感染，即病毒DNA或其片段整合于细胞染色体。Rous 肉瘤病毒等则是先将RNA反转录成双链DNA并整合到细胞染色体上，随后进行复制，既是整合性感染， 却又产生大量病毒粒子。除杀细胞

4、作用以外，某些病毒有使细胞发生融合现象的能力，特称细胞融合性病毒或合胞体病毒。1.细胞死亡病毒引起的细胞死亡，原因比较复杂。既有病毒粒子或病毒物质的直接的理化学障碍或毒性作用，又有细胞发生病变后的自身性继发作用。如前述(见第四章)，细胞在感染病毒以后，其本身的蛋白质和核酸代谢发生障碍，在病毒遗传信息的“命令”下，细胞的核糖体成了病毒蛋白质( 包括病毒的某些特异酶类)的加工厂，原来的核酸合成机构也转而生产病毒的DNA或RNA。 细胞在感染某些病毒以后，细胞内出现大量病毒粒子的堆积。所有这些，显然都对细胞的正常生命活动造成严重危害，以致引起死亡。各种病毒抑制细胞代谢的方式不一。于T4噬菌体，在其D

5、NA进入敏感菌体几分钟后，宿主细胞的DNA合成即被抑制。这是由于产生了脱氧胞嘧啶二磷酸酶和三磷酸酶的缘故。这两种酶将DNA的前体转变为单磷酸酯。很多RNA和DNA病毒感染细胞后, 都会对宿主细胞DNA的合成产生抑制。这是由于细胞提供的DNA前体以及宿主细胞的细胞结构和复制蛋白用于病毒DNA合成的缘故。疱疹病毒感染细胞后, 宿主细胞DNA被转移到核膜边缘。在细胞核内, 宿主细胞DNA的中心位置被病毒DNA取代, 病毒DNA进行复制和晚期转录, 这样, 宿主细胞DNA的复制必然受到抑制。单纯疱疹病毒感染则可以造成宿主细胞DNA合成因子的再分布，结果也使宿主细胞DNA合成受到抑制； 相反， 病毒DN

6、A则有足够的复制因子参与其复制乳多空病毒和细小病毒等编码一种或多种蛋白, 可以嵌入宿主细胞的复制型DNA中，使宿主细胞DNA聚合酶转而合成病毒DNA。痘苗病毒感染细胞后, 迅速导致宿主细胞DNA合成停止，这是由于病毒编码的一种DNA酶能够特异地水解复制过程中的单链宿主细胞DNA。病毒还可以抑制宿主细胞的蛋白合成， 细胞被抑制后没有足够的酶类用于自身DNA的合成, 疱疹病毒可以通过这种抑制宿主细胞蛋白合成的方式抑制宿主细胞DNA的合成。病毒必需借助宿主细胞内的生物大分子来合成自己的mRNA，进而合成那些参与病毒核酸复制和病毒粒子装配所需的蛋白。正链RNA病毒(病毒RNA即为mRNA)不需要宿主细

7、胞大分子参加病毒mRNA的转录， 但负链RNA病毒必需在宿主细胞内合成mRNA。如果病毒粒子中含有RNA聚合酶，转录病毒mRNA时对宿主细胞的依赖性就较小。反之，如果病毒需要宿主细胞的RNA聚合酶来合成病毒mRNA，病毒对宿主细胞的依赖性就较大，对宿主细胞自身的mRNA的转录影响也较大。很多病毒在感染细胞后, 都能抑制由RNA聚合酶负责的细胞蛋白的转录。某些RNA病毒复制时, 不需要宿主细胞RNA聚合酶的参与， 但可以通过竞争细胞内的三磷酸单核苷酸来抑制宿主细胞的转录。病毒对RNA聚合酶的竞争抑制机理还不很清楚。对水泡性口炎病毒(VSV)的研究发现, VSV感染细胞后迅速抑制宿主细胞RNA转录

8、，同时病毒基因的转录加快。最近证明病毒编码的一个小分子RNA，称为“正链引物RNA”(positivestrand leader)， 能够有效地抑制宿主细胞的转录。 感染早期， 引物RNA聚集在细胞核中，有可能与宿主细胞的某个转录因子(如参与转录的La蛋白)结合，使细胞转录无法启动。某些病毒感染细胞后，可使宿主细胞转录能力增加，例如腺病毒、疱疹病毒和伪狂犬病病毒感染后，宿主细胞RNA聚合酶活性增高。 研究发现，腺病毒E1A蛋白可以增加宿主细胞RNA聚合酶的活性，提高RNA聚合酶和的转录效率。E1A蛋白还可以与转录所需的一些蛋白结合，使这些蛋白被激活，间接提高RNA聚合酶和的转录效率。 这些作用

9、的结果使病毒和宿主细胞基因的转录都开始增加。病毒也有自身的转录因子基因，其活性高于宿主细胞，病毒感染后，在病毒转录因子作用下，使病毒和宿主细胞的转录效率同时提高。腺病毒感染细胞后，细胞自身的RNA转录、加工(删除内含子)并不受影响，但宿主细胞mRNA却无法转运到细胞质中。 腺病毒E1B55kDa和E434kDa蛋白参与这一反应。宿主细胞mRNA转运的抑制有利于病毒mRNA的翻译，但为什么宿主细胞mRNA不能被转运而病毒mRNA却可以被转运, 其机理尚不清楚。有可能存在一种特异的病毒mRNA转运系统。病毒也可以通过影响宿主细胞RNA合成后的加工， 抑制细胞的翻译过程。 流感病毒在宿主细胞核中转录

10、病毒mRNA时， 病毒编码的一种核酸内切酶, 能够从宿主细胞mRNA 5'末端水解一段宿主细胞RNA片段作为引物来合成病毒mRNA。因此宿主细胞mRNA不能翻译成自身的蛋白质。单纯疱疹病毒、痘病毒、弹状病毒以及流感病毒等感染细胞后，产生对宿主细胞蛋白质翻译的抑制作用。单纯疱疹病毒可以产生水解宿主细胞mRNA的蛋白。病毒水解宿主细胞mRNA是其抑制宿主细胞蛋白合成的方式之一。病毒也有可能与宿主细胞竞争那些参与mRNA翻译的因子。例如VSV感染后, 产生大量病毒RNA, 与宿主细胞有限的核糖体RNA(rRNA)竞争结合。 病毒mRNA与宿主细胞rRNA的结合能力大于宿主细胞mRNA。另外，

11、VSV基因编码一种特殊的蛋白，可使宿主细胞翻译因子eIF22、eIF3/4B的活性下降， 从而导致宿主细胞蛋白合成停止,但对病毒mRNA的翻译影响不大。脊髓灰质炎病毒感染细胞后, 宿主细胞mRNA停止翻译，病毒mRNA的翻译开始进行。利用脊髓灰质炎病毒感染的细胞提取物, 可以在体外翻译该病毒的mRNA，但不能翻译宿主细胞的mRNA进一步分析发现, 感染细胞提取物中有宿主细胞的一种翻译因子帽结合蛋白(cap binding protein), 帽结合蛋白复合物对翻译的起始十分重要。脊髓灰质炎病毒灭活细胞帽结合蛋白复合物，使细胞mRNA 5'末端帽无法同复合物结合，从而使细胞mRNA不能同

12、核糖体结合， 最终导致细胞蛋白合成受阻。病毒RNA不具有帽结构，不需与帽结合蛋白复合物结合便可结合到核糖体上。结果，细胞蛋白合成受阻，而病毒信息的翻译却可“正常”进行。病毒物质的直接毒性作用，已在许多病毒得到证实。将病毒用紫外线、 热或射线等物理因素灭活以后，加入细胞培养物内或用其注射动物，往往可见比较明显的毒性反应。已经证明，腺病毒的两种蛋白质衣壳抗原对培养细胞具有直接引起细胞病变的作用；将蛙3型病毒一种不能在37 增殖的两栖类病毒大量注射于小鼠腹腔内时，可以引起急性肝炎，3小时内见到肝细胞核病变，小鼠在1836小时内死亡。流感病毒囊膜上的两个糖蛋白，神经氨酸酶及血凝素，是一对协调的毒性蛋白

13、，神经氨酸酶可直接作用于血凝素，使血凝素对蛋白酶易感，被分解的血凝素是一种毒性很强的蛋白。布尼病毒RNA的M片段可合成囊膜糖蛋白，该蛋白也直接具有毒性作用。细胞性继发作用，主要是指细胞自身的酶性活动。溶酶体膜在病毒感染过程中，通透性增加，甚至发生溶崩，溶酶体内的活性酶类大量释出，对细胞成分呈现自身消化作用。因此，此时即使应用化学剂抑制病毒增殖，病变照样出现。因细胞膜通透性增加而发生的细胞浑浊肿胀以及核染色质的浓缩及其集中分布于核膜附近的所谓边缘化现象，则可能都是细胞发生病变以后或细胞死亡以后的非特异性变化。细胞发生病毒感染后的另一个后果就是核型紊乱，例如染色体的破损、断裂、形态结构异常以及数目

14、改变等。某些疱疹病毒呈现秋水仙素样作用，使细胞分裂停止于中期，最终死亡。某些病毒，主要是副粘病毒，具有直接溶解某些动物红细胞的溶血作用。这种溶血现象可在试管内证明，似乎是一种酶性活动。但其在动物体内的致病作用不明。细胞在感染病毒以后，细胞抗原成分特别是其表面抗原经常发生改变。这类新抗原往往是病毒特异的，而且出现在病毒粒子产生以前，大多是病毒编码的新合成的蛋白质嵌入细胞膜后形成的。但是新抗原不一定就是病毒的结构成分。某些抗原是病毒诱导产生的新的宿主细胞编码的大分子。这种改变了抗原性的细胞, 往往是宿主免疫系统攻击的靶子, 也可在动物体内引起自身抗体而造成一系列损害。另外一些病毒，吸附于细胞表面，

15、进而结合相应的抗体和补体，因而发生细胞溶解。马传染性贫血可能发生这样的溶血。2.包涵体细胞在感染病毒以后，出现于细胞浆和细胞核内的特殊结构，称为包涵体。包涵体染色后可在光学显微镜下见到，且在不同的病毒感染中往往具有各自独特的形态、染色特性和存在部位，例如是单个还是多个的，是圆形还是不规则形的，外围有无晕圈，是嗜酸性着染还是嗜碱性着染，是在核内还是在胞浆内等等。因此，早在19世纪末叶，人们就已发现包涵体，并且将其作为病毒性疾病诊断的一个依据。有人认为，包涵体就是病毒集团，是由大量病毒堆积而成的。但是更确切地说，应当将包涵体看作为病毒核酸和病毒蛋白质在细胞内集中合成及装配成病毒粒子的场所, 或者是

16、病毒粒子发生的部位(病毒工厂)。应用电子显微镜、放射性自显影以及免疫荧光技术，常可直接发现包涵体内的病毒粒子或病毒物质，如在接触传染性软疣病毒引起的包涵体内， 可用电子显微镜直接看到成熟的病毒粒子。腺病毒的核内包涵体中含有大量且常呈结晶状排列的病毒粒子，狂犬病包涵体(涅格里小体)中也有子弹形病毒粒子等等。但是某些病毒，例如疱疹病毒的核内包涵体，是细胞的一种晚期退行性变化；当病毒(核衣壳)通过核膜进入胞浆时，核的中心部位出现均质性的嗜伊红性Feulgen染色阴性区，周缘有晕围绕，成为典型的核内包涵体。同一病毒引起的包涵体，组成上可能也不相同。某些包涵体主要由完整的病毒粒子组成，另外一些包涵体则由

17、病毒粒子的某些组分组成。如麻疹病毒的核内包涵体只含有核衣壳抗原，而胞浆包涵体除了核衣壳蛋白外，还有基质(M)蛋白。 另一些包涵体则主要是细胞在病毒感染时的反应产物。必须指出，某些细菌及其毒素、某些药物和重金属盐类，也可能引起包涵体样构造物的生成，甚至在正常动物的细胞中，特别是肝、肾细胞中，有时也可看到这样的构造物。当然，这类包涵体样构造物在形态和发生规律上均与病毒引起的包涵体有所不同。图7-2在某种意义上说，包涵体是某些病毒对一定的机体或细胞的病理学特征。这种特征具有一定程度的种属(型)性， 例如疱疹病毒引起核内嗜酸性包涵体，痘病毒则引起胞浆内嗜酸包涵体，而且两者可在离体的组织培养细胞内引起与

18、自然发病动物组织中同样的包涵体。麻疹病毒同时引起核内和胞浆内嗜酸性包涵体。呼肠孤病毒形成胞浆内核周嗜酸性包涵体，腺病毒形成核内嗜碱性包涵体等。Borna型马脑炎(波那病) 病毒在病马的神经系统内形成核内包涵体，但却不能在组织培养细胞内生成这样的包涵体。伪狂犬病病毒可在家兔和牛的神经细胞内形成核内包涵体，但不能在猪体内形成同样的包涵体。狂犬病病毒的野外强毒株比较恒定地在发病动物的神经细胞内形成胞浆内包涵体，但已通过兔脑传代的固定毒，其引起包涵体的能力显著降低。应用原黄素等药物改变组织培养细胞的代谢功能，往往也有抑制病毒生成包涵体的作用。但有趣的是有人在研究抗代谢因子对细胞内呼肠孤病毒的作用时,

19、发现秋水仙素虽然可以抑制胞浆包涵体的形成，但却不降低呼肠孤病毒的滴度。因此，不仅病毒特性的变异,而且宿主细胞的种类和功能状态，均对包涵体的生成呈现明显影响。核内包涵体分为两型， 分别称为Cowdry A型和B型包涵体。 A型包涵体位于细胞核的中心附近，呈无定形或颗粒状，周围绕有清楚的晕，常呈嗜酸性，核染色质的结构严重破坏，染色质片段集积于核膜周缘(边缘化)。感染细胞内的包涵体，有的甚至呈弱嗜碱性。A型包涵体见于犬瘟热、犬传染性肝炎、鸡马立克氏病、伪狂犬病和其他疱疹病毒引起的疾病。B型包涵体的大小可能不同，但其界限比较清晰，周围都有宽大的晕， 染色质不发生边缘化，核结构的破坏也不如A型明显，波那

20、病的Joest小体是典型的B型包涵体。3.细胞融合动物体在许多疾病过程中出现多核细胞的现象，很早就有报道。众所周知，发现于结核病灶内的朗罕细胞，就是一种因结核菌感染而发生的多核巨细胞。在鼻疽、麻风、百日咳、球孢子虫病、放线菌病以及新城疫、麻疹、犬瘟热、牛瘟、牛痘和疱疹乃至维生素缺乏等许多疾病中，也都有过发现这类多核巨细胞的报道。1955年发现了由病毒直接引起的细胞融合现象:将Ehrlich腹水癌细胞注入小鼠腹腔，随后注入仙台病毒一种副粘病毒，一天后采取腹腔液镜检，可以发现许多巨型多核细胞。这种融合现象更易在试管内证明。将相应病毒加入于细胞悬液或组织培养细胞内，在半小时至几小时内即可见到细胞融合

21、现象，形成2个、3个甚至10多个细胞融合而成的巨型细胞。胞浆内含有相应数目的细胞核。融合细胞与上述的多核细胞，是否是同样的发生机理，有待进一步探索。细胞融合与病毒血凝素引起的血细胞凝集现象不同。56 30分钟加热处理的仙台病毒虽然仍保持血凝活性，但却不再能够引起细胞融合。动物病毒中能够明显地诱发细胞融合现象的，除副粘病毒外，还有疱疹病毒科和痘病毒科中的一些病毒。反转录病毒和冠状病毒中的某些成员，也有引起细胞融合的能力，但与副粘病毒相比，其融合效能要低得多。如前述，这些能够诱发细胞融合的病毒，统称合胞体病毒，但习惯上通常仅指具有合胞作用的副粘病毒，即呼吸道合胞体病毒。在合胞体病毒的诱发下，不仅同

22、种细胞可以发生融合，而且异种细胞也能融合。应用紫外线灭活的仙台病毒不仅使HeLa细胞、猪肾继代细胞等发生明显的同种融合，而且可使驴胎皮肤继代细胞与猪肾继代细胞发生异种融合。因此，细胞融合现象已是研究染色体和基因遗传以及取得杂交细胞的一个有力手段。细胞融合现象的发生，不仅决定于病毒和细胞的种类，而且受病毒数量、温度和周围环境中离子强度等条件的影响。 单纯疱疹病毒可在HeLa细胞内引起细胞融合，但是不能在人的二倍体成纤维细胞中诱发融合现象，尽管其在这种成纤维细胞中的增殖率高于HeLa细胞。较多的病毒数量，也就是每个细胞吸附较多的病毒粒子，也是必需的，因为只在两个或几个邻接细胞的接触部位存在许多病毒

23、粒子的条件下，才能发生细胞融合现象。温度在37时最适于细胞发生融合，但是病毒粒子对细胞的第一阶段吸附，也可发生于较低温度甚至4。细胞融合最易发生在中性偏碱的等渗液中， 并且需要钙离子的存在。细胞融合的具体过程，已在光学显微镜和电子显微镜下进行过比较细致的观察。首先是细胞表面吸附许多病毒粒子，接着是细胞发生凝集。几分种至几十分钟后，病毒粒子从细胞表面消失，而且也就在这个部位，邻接细胞的细胞膜融合，胞浆得以相互交流，最后形成融合细胞。在多个细胞发生融合时，细胞核有时呈车轮状排列。一般认为，细胞融合是细胞发生病毒感染时的一种伴随现象。也就是说，由病毒溶崩了的细胞膜部位，为邻接细胞的融合创造了条件。或

24、者是病毒外膜在细胞之间呈现架桥作用，随后由于细胞膜自身酶的作用而完成融合过程。近年来随着分子病毒学研究的深入，已从各种具有细胞融合作用的病毒中发现了起主要作用的蛋白成分， 如副粘病毒的F蛋白(即融合蛋白)、 疱疹病毒6种糖蛋白中的gB、gC、gD和gH 4种成分、 冠状病毒的E2蛋白等。它们均为糖蛋白，在敏感细胞上均有其相应受体，当这类糖蛋白与细胞受体结合后，即导致病毒外膜与细胞膜的融合， 继而引起细胞间的融合。利用人工合成的类似于副粘病毒糖蛋白疏水区的一些寡肽，或含有光反应性叠氮基团或化学反应性氯胺酮部分的多肽, 加入细胞培养物后, 可以抑制病毒的细胞融合作用。反转录病毒中的人免疫缺陷病毒(

25、HIV)在试管中具有诱导T4淋巴细胞融合的作用。 利用针对T4抗原决定簇的单克隆抗体可以阻断细胞融合。已知HIV粒子或纯化的病毒env gp120与T4细胞的结合可被抗T4单克隆抗体所阻断。因此HIV的env gp120可能与细胞融合作用有关。曾有人发现无血凝活性的痘病毒自然变异株具有细胞融合作用，血凝素对痘病毒的复制是非必需的，在血凝素基因中插入外源基因后，血凝活性丧失，但这种人为突变株却获得了细胞融合的活性，其机理尚不明确。另外，应用紫外线照射或丙内脂处理，可使仙台病毒灭活， 但其引起细胞融合的能力并不降低。反之，如用乙醚进行处理，除去病毒囊膜中的脂质，则病毒诱导细胞融合的能力随之消失。应

26、用磷酸酯酶A处理仙台病毒和新城疫病毒， 也可使其丧失细胞融合的能力。因此，病毒囊膜中的脂质可能也是引起细胞融合的主要成分之一。细胞融合现象，显然对细胞的生命活动呈现损害作用，因为融合细胞大多丧失功能，并且最后死亡。在动物体内，细胞融合可能也是病毒感染过程中发生病变的原因之一。除病毒外，聚乙二醇、山梨糖醇、溶血卵磷脂和刀豆球蛋白等也有引起细胞融合的作用。4. 红细胞凝集正粘病毒和许多副粘病毒具有凝集动物红细胞的作用。这是因为这些病毒的囊膜突起血凝素(糖蛋白)与红细胞表面的粘蛋白受体发生结合，结果形成红细胞病毒红细胞复合体，表现为红细胞凝集。于电子显微镜下，可以清楚地看到病毒粒子的穗状突起对红细胞

27、表面的附着现象。已被正粘病毒或副粘病毒凝集的红细胞在37温育时, 病毒粒子又可迅速由红细胞表面脱落下来。这是由于病毒粒子上的另一种突起神经氨酸酶分解和破坏了红细胞的粘蛋白受体的结果。除正粘病毒和副粘病毒以外，呼肠孤病毒和大多数披膜病毒、某些痘病毒(天花病毒、痘苗病毒和小鼠脱脚病病毒)、弹状病毒以及几种腺病毒、肠道病毒和细小病毒等， 也有凝集动物红细胞的作用。但是上述这些血凝性病毒的血凝素的性质不尽相同，其所要求的血凝条件也不一样。正粘病毒、副粘病毒、披膜病毒、呼肠孤病毒和腺病毒等的血凝素都是病毒粒子或其囊膜的组成成分，但痘病毒的血凝素却较易与病毒粒子分开。某些血凝性病毒只在较窄的pH范围内和一

28、定的温度条件下才能呈现血凝作用，其所凝集的红细胞种类也不相同。有的凝集人和豚鼠等哺乳动物的红细胞，有的凝集鸡和鹅等禽类的红细胞， 也有的能够凝集哺乳动物和禽类两者的红细胞。除正粘病毒和某些副粘病毒外，其他血凝性病毒大都没有神经氨酸酶，故在病毒粒子吸附红细胞以后，不能再由红细胞表面脱落下来。有关病毒血凝作用在病毒感染中的致病意义，尚待阐明。5.细胞恶性变又称细胞转化。如前述，某些致瘤病毒有使细胞发生恶性变的能力。这类病毒在试管内诱发恶性变细胞，并可能在动物体内引起肿瘤。但是必须指出，细胞恶性变虽是形成肿瘤的基础，但恶性变细胞并不必然变成肿瘤。因在动物体内，恶性变细胞能否变为肿瘤，还主要决定于机体

29、的免疫生理状态。恶性变细胞具有高度的生长和增殖势能，分裂周期缩短，并能够无限制地“旺盛”生长，因此易于在试管内成“系”，也就是成为可以无限地连续传代的传代细胞。恶性变细胞的形态异常，染色体变型，细胞表面或细胞内部出现新的病毒特异抗原，同时由于“接触性抑制”的丧失，细胞生长方向杂乱，经常交叉重叠。所谓接触性抑制, 是指正常细胞与相邻细胞接触时，因相互抑制而停止分裂。恶性变细胞互相接触时不呈现这种停止分裂现象，新分裂细胞甚至可能爬到其他细胞的上面而形成细胞重叠。将试管内形成的恶性变细胞植入同源动物体内，有时能致发肿瘤。恶性变细胞在生长方式、细胞表面结构、组成以及细胞内大分子的合成等方面都有比较明显

30、的改变。DNA病毒中的乳多空病毒科、腺病毒科和疱疹病毒科中的某些成员以及RNA病毒中的白血病病毒，是目前公认的致瘤病毒。它们可在试管内引起细胞恶性变，有的还可诱发机体内的肿瘤形成。乳多空病毒科中的兔乳头状瘤病毒和人的传染性软疣病毒、疱疹病毒科中的鸡马立克氏病病毒以及反转录病毒科禽C型反转录病毒属中的鸡白血病病毒等，可在自然条件下传播并引起肿瘤。但乳多空病毒科中的多型瘤病毒、SV40病毒和某些腺病毒极少诱发宿主机体的肿瘤形成，只在将其注入新生啮齿类动物时，才有致瘤作用。(一) 生长方式1.由于接触性抑制的丧失，在单层细胞中呈无定向的杂乱生长；2.可无限期地连续传代；3.具有在琼脂或甲基纤维素悬液

31、中生长能力；4.对血清的要求低，常可在无血清的营养液内生长；5.单个细胞形成细胞集落(克隆)的能力明显提高。(二) 细胞表面结构改变1.易被植物血凝素凝集；2.糖蛋白和糖脂的成分改变；酸性粘多糖增多；3.出现特异性移植抗原；4.经常出现胎儿抗原；5.细胞间的紧密接合状态减弱或消失。 (三) 细胞内出现病毒编码的大分子1.出现病毒mRNA；2.常可测出病毒特异抗原:DNA病毒的T抗原或RNA病毒的群特异抗原；3.有时可以分离到病毒。(四) 其他1.染色体组型发生改变；2.注入同系异体动物或其他敏感动物，有时致发肿瘤。由致瘤病毒提取的DNA或RNA，例如由多型瘤病毒提取的DNA和由白血病病毒提取的

32、RNA，也有诱发细胞恶性变的能力。应用病毒诱致细胞恶性变或测定病毒有无致瘤作用的方法，是将尚未长成单层的细胞培养物的营养液倾弃，加入病毒，37吸附30分钟后，再行追加新的营养液，待其长成单层。或者先使细胞悬液感染病毒，随后培养。如有恶性变细胞产生，则将在细胞单层上形成比较致密的恶性变细胞集落。由于恶性变细胞经常可在无血清的营养液或营养琼脂和加有甲基纤维素的营养液内生长，所以也可先使细胞感染病毒，随后以10/ml的细胞浓度加入上述某种营养液内，使恶性变细胞形成集落。病毒致瘤的机理，是病毒学和肿瘤学目前集中研究的课题之一，而且已经取得迅速进展。业已证实，生物体细胞中含有正常的原癌基因(protoo

33、ncogene)， 它们是负责细胞生长及分化的一大类基因簇，与个体发育、组织损伤的修复及再生密切相关。原癌基因在生物进化过程中其结构高度保守，在所有真核生物之间具有高度同源性， 被认为是生命所必需的看家基因( housekeeper genes)。 原癌基因在细胞中的表达严格受时间(发育阶段、细胞周期)、空间(组织和细胞类别)和程序(前后次序)的控制，在不同细胞中起着不同的调节生长和分化的作用。在生物进化过程中，原癌基因可被某些反转录病毒所摄取，经过加工(去除内含子，改变3'末端和5'末端等)后，形成病毒癌基因(vonc)。除原癌基因外，在正常细胞染色体上原癌基因的附近还有所谓

34、的抑癌基因(antioncongene)，抑癌基因适当地抑制原癌基因的表达，对控制细胞分裂有重要意义。在外界的物理、化学及生物学等因素的作用下，原癌基因(又叫细胞原癌基因, 简称为conc)发生结构、位置等改变并出现异常表达，从而导致细胞的癌变。 原癌基因因结构、位置等改变而出现异常表达，即正常conc在错误的部位或错误的时间内发生过度的或不适当的表达的现象, 称为细胞原癌基因活化。引起细胞原癌基因活化的机理包括: 插入突变: 反转录病毒的前病毒在整合到细胞染色体上时，可能插入原癌基因附近，在前病毒增强子或启动子控制下， 原癌基因呈现高水平表达, 如禽白血病前病毒插入cmyc基因上游， 后者的

35、表达产物比正常情况下增加30100倍，说明cmyc在禽白血病前病毒LTR调控下引起非生理性表达； 原癌基因转位: 在人的Burfzitt淋巴瘤病毒(一种疱疹病毒)引起的肿瘤细胞内，8:14号染色体发生转位，8号染色体上的cmyc基因转移至免疫球蛋白基因的并置部位(juxtaposition)，cmyc在免疫球蛋白调控序列的控制下出现异常表达； 原癌基因扩增:在人的某些癌细胞系中，发现cras基因拷贝数比正常增加30倍以上，其相应的mRNA和蛋白也同时增加。研究表明，SV40病毒的T抗原和腺病毒5型(Ad5)的E1A蛋白可以诱导原癌基因的扩增。 腺病毒E1A蛋白还可以刺激宿主细胞DNA的合成和细

36、胞分裂。原癌基因的扩增不仅限于其本身， 还可能包括原癌基因的旁侧序列； 原癌基因的点突变:由病毒感染造成细胞染色体发生点突变的原因至少有两方面。 一是病毒的全基因组或部分片段整合到宿主细胞DNA上，可能造成染色体个别碱基的改变， 或干扰整合部位DNA聚合酶的错误监视系统(Proof Reading System)；二是在同源重组过程中, 病毒基因首先重组到细胞染色体中，整合病毒在从细胞染色体释出的过程中可能携带细胞的正常基因。由于病毒复制速度远远高于宿主细胞，因此发生点突变的机率也高于宿主细胞。当病毒携带的细胞基因突变后，往往不影响病毒的复制。这种病毒DNA可能以同源重组的方式将点突变的细胞基

37、因再次重组到细胞中。如果突变的细胞基因为原癌基因，则可能引起细胞癌变。如csrc为细胞原癌基因，将csrc基因重组到反转录病毒中，感染正常细胞，病毒中的csrc基因高度表达，并不引起细胞癌变，但将人工制造的点突变csrc基因插入反转录病毒，再感染细胞，则可引发细胞癌变。研究发现, 在肿瘤细胞中src、ras和fms等癌基因都有点突变的发生。从蛋白质水平看，点突变可能提高肿瘤蛋白的稳定性或细胞定位能力，与底物结合的稳定性也提高了，但一般并不直接参与细胞的癌变过程，目前尚不清楚癌基因蛋白在细胞癌变过程中的具体作用。在腺病毒反复感染的细胞DNA中, 发现抑癌基因出现甲基化，从而失去抑制细胞癌变的作用

38、。DNA甲基化是通过甲基化酶进行的。 甲基化酶可以像限制性内切酶一样在特定的DNA序列上对碱基进行甲基化。甲基化后， 相应的内切酶不能在此位点上水解DNA。在染色体中，癌基因与抑癌基因往往处在相邻的位点上。正常细胞中，癌基因受到抑癌基因的控制，从而维持细胞的正常分化。造成抑癌基因失活的原因很多，病毒感染是其中的原因之一。病毒不仅可以通过将其基因整合然后释出细胞染色体而引起基因突变，某些病毒编码的蛋白还可以通过与抑癌蛋白结合，干扰细胞蛋白磷酸化过程等方式影响抑制基因的活性，进而使细胞的癌基因扩增和过度表达，最终导致癌变。例如RB1是一个重要的抑癌基因，在正常生理条件下RB1蛋白的作用在于调节G0

39、/G1期的细胞分化。TGF1是一个促进细胞分裂的蛋白，RB1蛋白与之结合后可以抑制细胞的分裂。RB1蛋白被磷酸化后则失去与TGF1蛋白结合的能力，引起细胞癌变。很多病毒蛋白也可与之结合，引起抑制蛋白失活。这些病毒包括腺病毒E1A、SV40和多瘤病毒的T抗原、乳头状瘤病毒的E7等。另外一些病毒的感染能促进RB1蛋白的磷酸化，导致RB1蛋白失活。DNA和RNA肿瘤病毒都有可能使抑癌基因失活。如上所述, 反转录病毒在生物进化过程中摄取生物细胞的原癌基因，经过各种加工后成为病毒癌基因(vonc)。因此vonc一般同其祖代conc有明显不同，由vonc编码的蛋白在功能或酶特性上也有所改变。当vonc随前

40、病毒整合到宿主细胞时， 在前病毒中LTR启动子和增强子的强有力的调控下，获得非常高水平的表达。 反转录病毒这种从正常细胞获得原癌基因，成为vonc, 再转移给其他细胞的过程称为癌基因的转导。反转录病毒的致癌特性，是由于转导癌基因的高效表达, 或是由于病毒癌基因编码的蛋白与相应的细胞原癌基因编码的蛋白存在明显不同的结果。最后应当指出，某些肿瘤并非由单一原因引起。细胞内的有限数量的原癌基因可能是化学致癌剂、放射线和病毒癌基因的共同靶位点；细胞恶性变的发生可能也是两个或更多个癌基因产物共同作用的结果。不仅如此，一种病毒，如鸡成红细胞增生症病毒可以含有erbA和erbB两个vonc; 多型瘤病毒中含有

41、Pyt、PymT和PyT三个vonc。牛乳头状瘤病毒的诱癌作用机理也是多方面的，包括病毒基因产物对宿主细胞转录调节、 刺激宿主细胞DNA合成、与细胞产生的抑癌蛋白(如Rb和p53)结合等， 病毒产物还能在细胞质中与细胞膜信息转递蛋白结合，从而影响细胞之间的信息转递。这就是肿瘤发生中的所谓多步骤致癌机制。在较多的反转录病毒成员，vonc基因的种类及组成并不一样，但它们致癌的机理却很相似。不含病毒癌基因的反转录病毒，也有一定的致癌作用，其致癌的机理除了上面提到的插入突变等几种以外, 还有一个反向激活机制, 即反转录病毒中的基因可以编码一种蛋白质即TAT因子，该因子具有调控病毒自身基因(如LTR)或

42、宿主细胞基因(如原癌基因)表达的作用。牛白血病病毒及人T细胞白血病病毒的TAT因子可以激活白细胞原癌基因。如前所述， 在动物体内能够找到与这些病毒癌基因(vonc)相对应的细胞原癌基因(conc)。它们之间具有序列同源性，但vonc在结构上与conc不完全相同，是改变了的conc。 conc在正常情况下仅对细胞的生长刺激发生暂时性的反应。每种细胞原癌基因只在某些特定细胞中(如csrc在脑细胞中， cfos在巨噬细胞中)发生适量表达。原癌基因一旦发生改变即可能被激活而成为癌基因，进而异常表达对细胞生长具有调节作用的重要蛋白，引起细胞的转化和无拘束的生长。虽然许多反转录病毒的vonc基因在细胞基因

43、中都可以找到相应的conc基因。但是某些conc基因，例如人的Nras、Nmyc、met、Blym和Tlym基因并没有发现相应的vonc基因。因此，是否还存在着新的致瘤病毒或类似的致瘤因子，是一个值得探讨的课题。引起肿瘤的DNA病毒也较多。在DNA病毒中没有发现类似于细胞原癌基因的核酸序列。DNA病毒的致瘤机理与RNA病毒有很大的不同， 不同DNA病毒之间的致癌基因及致癌机理也不一样。人的EB病毒是引起人鼻咽癌的重要致病因素。它是目前疱疹致瘤病毒中研究较为深入的病毒之一。研究发现，在非洲Buritt氏淋巴瘤的大多数细胞中具有EB病毒的基因组DNA，虽然某些以整合的形式存在， 但一般是以可自动复

44、制的附加体游离形式存在。体外对细胞进行培养，只产生核抗原而不产生病毒。在恶性变细胞中还发现了特征性的染色体变化，即8号:14号染色体转位。鸡的马立克氏病病毒转化T淋巴细胞，使其增生，产生致死性的淋巴细胞白血病。转化的T细胞中含有病毒DNA，DNA高度甲基化，这是与非转化细胞中病毒DNA的最明显区别。 转化细胞中还有病毒特异性磷酸化蛋白(pp36/39和pp24)。小鼠多型瘤病毒、SV40病毒和一些人腺病毒可以诱发新生啮齿动物产生恶性肿瘤。在病毒引起的恶性变细胞中，可以发现整合的病毒DNA。 多型瘤病毒和SV40病毒的基因以完整的形式整合， 腺病毒整合的基因则呈现部分缺失。整合的基因中，一些病毒

45、早期基因呈现高水平表达，由其编码的产物称为肿瘤抗原(T或t抗原)。 小鼠多型瘤病毒mT基因的产物mT抗原，与反转录病毒的vras基因产物相似， 具有导致细胞形态转化的作用，并能使细胞生长失去贴壁性；小鼠多型瘤病毒的T基因产物T抗原，和腺病毒的E1A产物与反转录病毒的vmyc基因产物相似，具有减少细胞对血清的依赖性和加强细胞永久传代性的作用。牛乳头瘤病毒(BPV)在牛引起乳头等无毛皮肤或粘膜部位瘤或疣的形成， 属良性肿瘤，可自行消失，但有时在协同因子(紫外线照射，采食蕨类植物)作用下也会恶性变。BPV在试管中可转化牛及小鼠细胞，在啮齿动物可诱发纤维瘤。但有研究表明， BPV转化细胞时，其DNA不

46、一定整合到细胞DNA中。病毒基因组在癌细胞中只有一小部分转录，病毒DNA对维持细胞的转化状态是必需的。应用干扰素处理BPV转化细胞，可使病毒DNA消失，细胞回复正常。嗜肝DNA病毒除了人的乙型肝炎病毒外，土拨鼠肝炎病毒、地松鼠肝炎病毒、鸭乙型肝炎病毒在相应宿主内广泛传播。引起急性和慢性肝炎。 病毒DNA能整合到宿主细胞染色体中，常导致持续性感染和各种后遗症，最后引起免疫复合症及肝癌。野兔痘病毒包括粘液瘤病毒和纤维瘤病毒，粘液瘤病毒主要感染南美洲乌拉圭和巴西的野兔， 引起局部良性粘液瘤，瘤体内有星状粘液瘤细胞和胞浆内包涵体。纤维瘤病毒感染兔后形成皮下圆形肿瘤，肿瘤由纺锤形的结缔组织细胞构成。研究

47、表明，大多数DNA病毒参与癌变作用的基因均为早期基因。对病毒本身， 这些基因的功能在于调节病毒基因的表达或复制,维持一定量的游离病毒DNA拷贝。早期基因的表达由多种因素调控，包括多聚启动子、翻译起始点和内含子删除等。6.感染动物体内的细胞损伤上述细胞损伤和其他变化，也都发生于感染动物体内。但是，由于机体防卫反应的限制，细胞损伤的范围和程度，可能不同于试管内所见。再者，机体内各种类型的细胞并不呈现同样的病毒感受性，例如传染性软疣主要侵害皮肤上皮细胞，狂犬病病毒主要侵害神经细胞等等。不言而喻，不同类型和不同部位的细胞损伤，对机体的危害性也不一样。皮肤细胞发生损伤时，机体的正常生命活动一般不受明显影

48、响；粘膜细胞的损伤，则常引起比较严重的消化道或呼吸道症状；小血管内皮细胞的损伤，更可招致水肿、出血、梗塞和缺氧等严重病变。而脑细胞和心肌细胞的损伤，则常带来致命性的后果。如前所述，机体内的细胞损伤与试管内培养细胞的细胞损伤有所不同，除病毒直接引起者外，还可能是免疫反应的结果， 例如由抗原抗体复合物或细胞免疫所致的细胞损伤或细胞死亡等。二、构成机体病毒感染的因素机体内病毒感染的表现形式和结局，随病毒、机体(细胞)和环境条件三者的相互影响而定。1.病毒病毒的质和量，是决定病毒感染和发病的重要因素。没有病毒侵入，就不会有病毒感染，当然更谈不上发病。“发病”是机体在感染病毒后因一系列病理生理性和组织破

49、坏性变化而呈现的综合现象。病毒的病原性是其长期进化过程中的适应能力。例如牛瘟病毒长期生活和循环在牛群中，逐渐形成了对牛的病原性等等。因此，病原性是病毒的“种”的特征。不同的病毒，有其各自的动物和细胞感染范围。某些病毒的感染范围很广，例如狂犬病病毒和乙型脑炎病毒几乎可以感染所有的温血动物。但是也有一些病毒，例如马传染性贫血病毒，其感染范围极窄，除马属动物以外，不感染任何其他动物，包括实验动物在内。多数病毒则处于上述两类极端例子之间。同一病毒的不同毒株，其病原性也有明显的差别。特定毒株的这种病原性，称为毒力。因此，毒力是病毒“株”的特征。病毒的病原性，特别是其毒力，不仅在自然条件下是千差万别的，而

50、且可以人为地促使它们改变。在对人畜具有致病作用的许多病毒中，经常有着自然弱毒株的存在，也就是存在于自然界(动物体内)的弱毒力毒株。目前成功地用作人畜免疫接种的某些弱毒疫苗株病毒，就是自然弱毒株，或者是由自然弱毒株驯化培育而成的。人为地通过所谓“强迫”感染的方法，往往可使原来不易感或不太易感的动物或组织培养细胞发生感染。在强迫感染的最初几代中，一般不见明显的感染症状，但经若干代的适应(盲目传代)以后，病毒对新宿主细胞的毒力升高，同时可能减低或丧失其对原宿主细胞的毒力。应用理化学因素导致病毒毒力变异的例子更多，已在本书第六章叙述，并将在第八章中继续介绍一些实例。病毒的数量是引起感染的另一个必要条件

51、，但随病毒毒力和动物机体易感性的不同而异。某些病毒的毒力极强，极微量就能引起感染，例如口蹄疫病牛的水疱液，其107稀释液1ml，即可使牛感染；传染性贫血病马的发热期血清， 107106稀释液1ml也可导致健康马骡发病。易感机体对于这类病毒似乎不表现或很少表现自然抵抗力。相反，某些病毒只在应用较大剂量时才能引起感染。 乙型脑炎病毒中山株皮下感染3周龄的小鼠，需要101102的剂量才能引起发病和死亡。图7-3病毒的自然感染途径和在体内的散播方式是病毒长期适应环境的结果。各种病毒大多有其各自比较严格的侵入和体内散播途径，例如乙型脑炎病毒在皮下或脑内注射时引起感染，消化道摄入时不致病；相反，流感病毒的

52、自然感染途径为呼吸道，皮下注射时不引起感染。流感病毒在体内的散播方式，只局限于侵入门户附近的组织，并由此引起局部或全身症状。鼠痘病毒(即小鼠脱脚病病毒)在由皮肤侵入后，先在局部增殖，随后进入局部淋巴结，再行增殖并到达血流，引起第一次病毒血症，再在肝脾等脏器中增殖，再次引起病毒血症，并散布至全身，包括皮肤，因而出现皮疹、溃疡等病变(见图7-3)。乙型脑炎病毒由感染蚊直接注入毛细血管，病毒在血管内皮细胞以及淋巴结和肝脾等的网状内皮细胞内增殖，并进入血流，引起短暂病毒血症。脏器或血流中的病毒或被迅速消灭，或者突破血脑屏障，侵入中枢神经系统，再次大量增殖，产生病变和引起临床症状。狂犬病病毒则通过皮肤或

53、粘膜损伤侵入，在局部初期增殖后通过神经末梢散播至脑脊髓组织，再由脑脊髓传播至周围脏器(如唾液腺)组织。但是必须指出，病毒的这种自然感染途径和传播方式并不是绝对的，它取决于病毒的种类、毒力和宿主细胞的免疫功能状态等，而且经常可以人为地加以改变。如上述，乙型脑炎病毒的自然感染途径主要是皮下，但将对小鼠具有较高皮下致死力的新分离病毒，在小鼠脑内作多次传代以后，病毒往往对脑内感染的致死力增高，而对皮下感染的致死力降低，甚至失去了致病性。而同一病毒在用皮下接种方法传代时，皮下感染的致死力不见降低。病毒在细胞间的传播方式也是决定机体内病毒感染的重要因素。病毒对敏感细胞感染的结局(如溶细胞、细胞融合、整合性

54、感染等)不同，病毒传播到其他敏感细胞的方式就有所不同。可将其归纳为4种: 细胞外传播:病毒由感染细胞释放后，通过体液再侵入其他敏感细胞。具有溶细胞作用的急性病毒感染大都呈现该种传播方式，如脊髓灰质炎病毒。芽生病毒可能不破坏细胞，释放后也通过体液途径传播给其他敏感细胞，但出现于细胞表面的芽生病毒抗原，在遇到病毒特异性抗体或免疫活性细胞时，也会导致细胞破坏及病毒释出；细胞间传播:病毒在敏感细胞内增殖后不释放出来， 通过细胞间桥直接传播给相邻敏感细胞，如疱疹病毒以及某些副粘病毒和痘病毒。新城疫病毒融合蛋白(F蛋白)具有使感染细胞和邻接细胞膜融合的作用，因此，病毒不必离开细胞即可以传播。但如上述，副粘

55、病毒也可因靶细胞的免疫损伤及芽生释放而通过体液途径传播；细胞亲子代传播:病毒感染细胞后，病毒基因组整合到宿主细胞染色体中， 成为前病毒(provirus)，前病毒可以随着细胞的分裂增殖传播给子代细胞。许多反转录病毒引起的持续性感染呈现该种传播方式。 由于机体产生的抗病毒抗体不能进入细胞，因此体液免疫在这类病毒感染中不起重要作用；多种方式传播: 有些病毒呈现多种传播方式，如副粘病毒和疱疹病毒呈现和两种方式；某些反转录病毒可能呈现和两种方式等。2.动物机体动物机体的抵抗力是决定病毒感染的另一个重要因素。在未曾感染或未曾进行过人工免疫的动物体内，病毒感染过程取决于机体的非特异性抵抗力。 关于称作“种

56、属免疫”的自然抵抗力及机体的获得性免疫， 将在下一章“抗病毒免疫”中叙述，本节只简略介绍年龄、神经活动、激素、X射线照射以及温度等因素对病毒感染的影响。年龄是影响动物机体病毒感染的一个因素。一般来说，幼龄动物对病毒的易感性比成年动物高。这在某些病毒感染中，表现得尤为明显。例如狂犬病病毒和痘苗病毒可在鸡胚中旺盛增殖，但不能或不易在成年鸡体内增殖；感染10周龄小鼠所需的乙型脑炎病毒量比其对10日龄小鼠的感染剂量大100万1000万倍。致瘤的腺病毒和乳多空病毒很易在吮乳仓鼠和其他新生啮齿类动物引起肿瘤，但却不能引起成年动物肿瘤。新生小鼠至今还是分离虫媒披膜病毒的最易感的实验动物，而对某些型的柯萨奇病

57、毒，甚至是唯一的宿主。伪狂犬病病毒能在由鸡胚心脏、肌肉和肝脏制备的组织培养细胞中增殖，但不能在由雏鸡的同样组织制备的培养细胞中增殖等等。这可能是由于幼龄动物缺乏“成熟”的免疫反应(包括体液免疫和细胞免疫)，血脑等生理屏障不够健全以及幼龄动物细胞较少产生干扰素等缘故。有人甚至认为幼龄动物细胞的病毒受体不同于成年动物细胞，例如Kunin指出， 哺乳小鼠的脑组织块比成年小鼠的脑组织块更快地吸附柯萨奇B型病毒。神经活动对病毒感染的影响，表现在发病率和症状的严重程度等方面。冬眠和药物睡眠动物在病毒感染时，发病率和病死率经常低于对照的未睡眠动物。例如感染虫媒披膜病毒的冬眠刺猬和蝙蝠经常带毒越冬，冬眠苏醒后

58、才出现病毒血症。 Sulkin等应用墨西哥蝙蝠作实验性狂犬病试验:将已接种狂犬病病毒的蝙蝠置于510下，动物呈现冬眠状态，病毒和机体都处于不活动状态；但如再将其置于29下，“冷伏”病毒即行增殖，并使蝙蝠呈现感染症状。以小量鲁米那引起睡眠的小鼠，用乙型脑炎病毒感染时，常比不用该药的对照小鼠潜伏期长，死亡率也稍低。动物在冬眠或药物睡眠状态下，体温、血压和通气率降低，神经调节以及分泌和运动机能下降，细胞吞噬能力也受到抑制,所有这些都会改变和扰乱组织和细胞的正常营养与代谢，从而影响病毒在这些组织和细胞上的吸附及在其中的增殖，这可能就是较少引起发病和死亡的原因。但是必须指出，上述应用药物降低发病和死亡率的例子，还不能认为是规律性的现象。因在应用不同药物、不同剂量以及在不同的病毒感染过程中，药物睡眠的结果很不一致，有时反而出现高于对照组的病死率。激素特别是可的松制剂，常有激发病毒感染的作用。例如促肾上腺皮质激素能够明显提高猴对脊髓灰质炎以及小鼠对流感病毒的敏感性。成年小鼠通常不感染柯萨奇B型病毒，