微机电系统在生物医学领域中的应用发展

1、现代制造工程2007年第9期综述微机电系统在生物医学领域中的应用发展胡鸿胜, 吴广峰, 朱文坚(华南理工大学机械工程学院, 广州510640摘要:简要介绍微机电系统(ME M S 的基本概念、特征及应用, 重点阐述微机电系统应用于生物医学领域的几个方面:细胞操作、介入治疗、生物芯片、基因分析和遗传诊断。同时, 对微机电系统在生物医学领域的发展前景进行展望, 认为它将会对生物医学领域的发展起到重大作用。关键词:微机电系统; 生物医学; 介入治疗、生物芯片; 基因分析中图分类号:T H16文献标识码:A 文章编号:16713133(2007 09014404The appli ca ti on a

2、nd develop the M E M S arei n l f i eldu Guang 2feng, Zhu W en 2jian(College South China University of Technol ogy, Guangzhou 510640, CHN Abstract:A brief about basic concep ts, features and app licati ons of the M icr o 2Electr o 2M echanical System s (ME MS is given . The app licati ons of M E MS

3、in several bi o medical engineering are p resented:cell mani pulati on 、interventi on therapy 、bi o 2chi p 、gene analysis and genetic diagnosis . The devel opments of the ME M S which are used in the bi omedical field are discussed, and will push for ward the devel opment of the bi omedical engineer

4、ing . Key words:M E MS; B i omedicine; I nterventi on therapy; B i ochi p; Gene analysis微机电系统(M icr o 2Electr o 2Mechanical Syste m s, ME MS 技术是建立在微米、纳米技术(m icr o /nanotech 2nol ogy 基础上的21世纪前沿技术, 是指对微米/纳米材料进行设计、加工、制造、测量和控制的技术。它可将机械构件、光学系统、驱动部件、电控系统集成为一个整体单元的微型系统。这种微电子机械系统不仅能够采集、处理与发送信息或指令, 还能够按照所获取的

5、信息自主地或根据外部的指令完成预定的工作任务。它采用微电子技术和微加工技术相结合的制造工艺, 能够制造出各种性能优异、价格低廉、微型化的传感器、执行器、驱动器和微系统。相对于传统机电系统而言, 它有如下基本特征1, 2:1 体积小, 精度高, 重量轻; 2 性能稳定, 可靠性高; 3 能耗低, 灵敏性和工作效率高; 4 多功能和智能化; 5 适于大批量生产, 制造成本低廉。微机电系统是国际上近20年来新兴起的一项热点技术。它涉及精密机械、微电子材料科学、微细加工、系统与控制等技术学科和物理、化学、力学、生物学等基础学科, 是一门多学科交叉的边缘学科3。ME MS 一词来源于1989年美国国家自

6、然科学基金会(NSF 主办的微机械加工技术讨论会的总结报告“M i 2cr oelectr on Technol ogy app lied t o Electrical Mechanical syste m ”, 在该次会议上微机械加工技术(M icr omachine Technol ogy 被NSF 和美国国防部先进技术署(DAR 2P A 确定为美国急需发展的新技术。从此, 作为M i 2cr o 2Electr o 2Mechanical 2Syste m 缩写词的ME MS 广为流传4, 5。目前, 在进行ME MS 相关资料检索时,ME MS 、m icr osyste m 、m

7、icr omachine 、tiny machine 、MES O 2ma 2chine 、MST (M icr o Syste m s Technol ogy 等均是较常用的关键词6, 7。在我国, 这几种技术名称都在采用。由于ME MS 技术具有非常好的发展前景和应用价值, 各国相关科学界、工业界的专业人员和机构均对其进行了大量研究和应用。例如微惯性传感器及其组成的微型惯性测量组合能应用于制导、卫星控制、汽车自动驾驶、汽车防撞气囊、汽车防抱死系统(ABS 、减振系统、防盗系统、稳定控制等; ME MS 系统还用于医疗、高密度存储和显示、光谱分析、信息采集等技术领域8。综上所述,ME MS

8、技术将在21世纪的信息、通信、航空航天、生物医疗等多方面获得重大突破, 从而对世界科技、经济发展和国防建设带来深远441 综述现代制造工程2007年第9期的影响。本文结合当前微机电系统在生物医学领域的一些应用, 展望微机电系统在该领域的发展前景。1微机电系统在生物医学中的应用当前,ME MS 及其相关技术和产品已覆盖从检测、诊断到治疗等生物医学领域。它对促进医疗器械的改善, 加速疾病的预防、诊断及治疗都有着重要的作用。在2002年, 美国加州大学的科学家开发了一种由自旋蛋白质片段制成的可控纳米马达, 宽度仅11m 。加州大学的蒙特马格诺说:“这种由天然蛋白质制成的马达, 可在未来用于驱动药物进

9、送系统等纳米机构”9, 10。目前微机电系统在以下几个方面用得较多。111细胞操作由于生物细胞的典型尺寸为110m , 生物大分子的厚度为纳米量级, 长为微米量级探测和操作。而利用微、小装置, , 并能够引导细胞进行自我结合, 因而在细胞操作、细胞融合、精细外科等方面的应用较为广泛, 如一次性血压计; 操作生物细胞和生物大分子的各种微泵、微阀、微摄子、微沟槽和微流量计等器件; 在外科手术中可使用微型剪子和锯子, 用于视网膜切除结疤11; 将微型传感器用口服或皮下注射法送入人体, 就可对体内的各器官进行直接有效的监测12。还有一种监测皮肤温度的无线微型仪器, 在一块尺寸为416mm ×

10、618mm 的芯片上集成了传感器的电子线路和微天线, 它可用来监测皮肤温度, 并将监测的信息传送到接收器。此外, 用于医疗手术的微型仪器还有修补血管, 可替代心脏旁路手术的导管, 假体单元和人造器官, 以及可清除血管壁沉淀物、攻击癌细胞的纳米机等。112介入治疗近年发展起来的介入治疗技术, 在医疗领域有越来越重要的地位, 与其他治疗技术相比, 它有疗效好、病人痛苦少等优点。但现有介入治疗仪器价格贵, 体积大, 且治疗时仪器进入人体内, 而作判断和操作的医生在体外, 很难保证操作的准确性, 特别是对心、脑、肝、肾等重要器官的治疗, 有一定风险。而ME MS 器件的微小(可进入很小的器官和组织 和

11、智能(能自动地进行细微精确的操作 的特点, 可大大提高介入治疗的精度, 降低医疗风险。使用最广泛的是ME MS 压力传感器, 如血压监测仪、子宫内压力变换器、肾透析仪器、安装在患者胸腔内的血管形成(angi op lasty 装置13等。Mot or ola 半导体公司开发的MPX2300D 系统压力传感器14, 用在血压监测系统和救治烧伤病人的临床上。以色列Given I m aging 公司的M2A 和日本RF 公司的NOR I K A3无线内窥镜技术已进入临床应用15。113生物芯片生物芯片主要是指通过微加工技术和微电子技术在固体芯片表面构建的微型生物化学分析系统, 其本质是进行生物信号

12、的平衡分析, 采用ME MS 技术在厘米见方的芯片上集成成千上万与生命相关的信息分子, 生不同的敏感反应, 、配体、抗原等生。生物芯片16(Chi p array 和芯片实22a 2chi p , 阵列型芯片包括基因芯片、蛋白、组织芯片、细胞芯片等。基因芯片是生物芯片技术中发展最成熟和最先实现商品化的产品, 它是基于核酸探针互补杂交技术原理而研制的。通过聚和酶链式反应(PCR , 将DNA 分子扩增成千上万倍, 通过荧光染色技术和芯片扫描系统, 采集各反应点的荧光强弱和荧光位置, 经相关软件分析图像, 即可获得有关生物信息17。蛋白质是一切生命活动的基础, 受基因表达的调控, 而以检测样品中的

13、mRNA 为基础的蛋白芯片是当今研究中倍受关注的研究手段。蛋白芯片主要基于抗原抗体特异性反应的原理, 将多种蛋白质结合在固相基质上, 检测疾病发生、发展过程中所分泌的一些具有特异性的蛋白成分, 蛋白芯片是直接从体液中检测特定蛋白质分子标志物。蛋白生物芯片可分为两种, 一种被称为“捕获式蛋白芯片”, 另一种被称为“交互式蛋白芯片”。第一代的蛋白芯片和DNA 芯片一样是作为一种定性分析的工具, 可用于分析样品之间相关蛋白的相对表达丰度; 还可以作为DNA 芯片的补充, 用于研究蛋白质和基因表达之间的关系, 未来将主要被应用于疾病诊断和药物开发等领域。组织芯片和细胞芯片技术是近年来基因芯片(DNA

14、芯片 技术的发展和延伸。它们将整个细胞或组织样本布置在载体表面, 通过辨认与细胞或组织特异性成键配体, 对某一个或多个特定的基因或与其相关的表达产物进行研究。芯片实验室是生物芯片技术发展的最终目标, 由Manz 等人在Transducers 89年会上提出18, 它将样品制备、生化反应以及检测分析的整个过程集成化, 形541 现代制造工程2007年第9期综述成微型分析系统。采用由加热器、微泵、微阀、微流量控制器、传感器和探测器等组成的这一分析系统进行由反应物到产物的化学过程的分析; 并进行化学信息与电、光信号的转换芯片分析系统集样品的注入、移动、混合、反应、分离、检测于一体, 具有分析速度快、

15、样品用量少、集成度高、自动化、便于携带等优点。在不久的将来, 只要取一滴血放到生物芯片上, 便可以由计算机迅速自动诊断出各种可能患上的疾病19。生物芯片技术已成为21世纪生物医学工程的前沿科技, 广泛用于临床、环境监测、工业实时控制等领域。114基因分析和遗传诊断现在约有400种疾病可用基因分析来诊断, 而且这一数字还在与日俱增。人类的遗传信息包含在DNA 的长链中, 遗传信息的提取包含一系列化学操作:样品提取, 样品与试剂混合, 热循环放大, 示踪, 断裂分析等体积大; 所需样品多; 费时费钱造的基因分析仪器, 降几个数量级。目前, , 最早的是微镜。1996年和1997年推出的8镜和24镜

16、微镜阵列20都是用阳极键合法将硅片和玻璃键合在一起制成的。它们能快速完成遗传信息提取中的热循环放大功能。电泳微器件是基因分析用的另一种器件, 由两根互相垂直的毛细管构成。它采用湿法在硼硅玻璃上蚀刻出10m 深的槽键合起来得到, 能高分辨率地分析DNA 。细胞熔合系统(cell fusi on syste m 已成功地实现了DNA 分子操作, 它使DNA 分子沿电场方向排列, 并用附着在激光处理的小珠滴上的酶, 对DNA 分子进行修饰。I B M 已开发出一种ME MS DNA探测器21, 甚至当DNA 链有缺陷时, 它都能够检测出来。2微机电系统在生物医疗中的发展前景无创或微创诊疗技术是现代医

17、疗领域中广为重视的研究新课题22, 而医疗用微机电系统有可能实现具有最小创伤性或无创伤性、高精确性、高可靠性、安全性、简便性、快速性、能动性、智能性的医学检查、诊断、治疗和手术的装置或系统, 可以介入很小的器官和组织, 能够自动地进行精细的医疗操作。所以, 该研究成果及其应用将对现代医学工程的发展, 对未来社会人类生活质量的提高及社会福利的改善产生极大的影响。在生物芯片研究中, 进一步提高探针阵列的集成度、提高检测的灵敏度和特异性、高自动化、不同生物芯片间的综合应用, 如蛋白质芯片与基因芯片间相互作用等, 都将成为生物芯片技术的研究方向。生物传感器基于简单的生物反应原理, 为生物信号的检测提供

18、了快速、简洁的手段, 具有很高的灵敏度, 在临床检验、生物医学研究和环境保护的监测等领域同样有广阔的应用前景。在医疗器械方面, 微细光电学纤维内窥镜是直径小于2mm 的高性能光电学内窥镜, 可柔顺、能动地进入血管、胆管、胰管等微小管腔, 具有高图像分辨率。在格雷诺布尔(Grenoble , CEA 2Led 公司亚历山大福奇斯的研究小组23, , 这是欧洲Me D I CS ( 计划内的一个。, 该微系统将显示出可。在不。微创体腔内诊疗微机电系统和微机器人是一种微型智能化运动系统(M icr o I ntelli 2gentMoti on Syste m ,M I M S , 可在人体内部能动

19、地、自律地进行胃肠道、血管等检查、诊断、治疗和手术。微型医疗机器是微机电系统开发的最高目标, 据专家预计可在2025年实现22。此外,ME MS 技术触发了两种新的药物传输方法:植入系统和表皮渗透24。植入式药物释放系统(也称灵巧药丸 , 是一种包含传感器、储药器和微泵等可吞服的微型仪器。它通过患者吞服后, 经消化器官系统, 从肛门排出体外。在对消化器官进行诊断的过程中, 可实时把诊断的状况向体外无线传送, 并可同时进行治疗药剂注射及组织采样等作业。可植入人体的微型传感器和微型泵, 能实时监测人体的血糖水平, 并为糖尿病患者适时提供所需的胰岛素等等25。3结语微机电系统(ME MS 自上世纪8

20、0年代应用于医疗行业以来, 在各种硅压力传感器、加速度传感器和定制的微结构应用中大显身手26。特别是经过80年代、90年代的迅速发展, 医疗及生物医疗领域已经成为ME MS 传感器最大的潜在市场。目前, 世界上几乎普遍认为ME MS 及其相关技术是21世纪的关键技术之一, 它的发展将会对高新技术及产业产生不可估量的影响, 对生物医学领域的发展起到重大作用。可以预料, 微机电系统在现代医疗技术中的应用潜力巨大, 为人类征服各种绝症, 延长寿命带来了希望。641 综述现代制造工程2007年第9期参考文献:1刘广玉, 樊尚春, 等. 微机械电子系统及其应用M.北京:北京航空航天大学出版社, 2003

21、.2张帅, 贾育秦. M E MS 技术的研究现状和新进展J .现代制造工程, 2005(9 :109-112.3王亚珍, 朱文坚. 微机电系统(M E M S 技术及发展趋势J .机械设计与研究, 2004, 20(1 :9-12.4刘晓斌. 微机电系统的进展分析与研究J .机械研究与应用, 2002, 15(1 :72-75.5路敦武, 黄惠杰, 等. 几种微机械系统组装技术J .功能材料与器件学, 1998, 4(2 :138-140.6刘媛, 邴志刚, 等. ME M S 及其在生物医学领域中的应用J .天津工程师范学院学报, 2005, 15(4 :40-42.7林良明. 机电系统在

22、医疗工程中的应用研究J .中国医疗器械信息, 2003, 9(5 :4-7.8李文望. 微电子机械系统(M E MS J .鹭江职业大学学报, 2001, 9(2 :5357. 9Bao M inhang, W ang W . icr mechanical ors, 1996(54 :135-10海外科技( . 机电工程技术,2003, 28(1 :5.11胡雪梅, 吕俊霞. 微机电系统的发展现状和应用J .机电设备, 2006, 26(6 :41-44.12Janusz B ryzek . I m pact of ME MS technol ogy on s ocietyJ .Sens or

23、s and actuat ors, 1996(56 :1-9.13Har old Joseph, Bob S wofford, Stephen Terry . ME MS inthe M edical World J .Sens ors and Actuat ors, 1997(4 .14黄智伟, 李富英. 美国生物医学界的ME MS 器件的应用和研究动向J .世界产品与技术, 1996(6 :15-16.15王利容, 朱文坚. 消化道取样微型机器人的研究现状和关键技术J .现代制造工程, 2005(11 :127-129.16于晓梅, 张大成. B i o ME M S 2生物医学诊断和治疗

24、的桥梁J .微纳电子技术, 2003(7 :351-355.17BRU I N G J M , P AULUS A, EHRAT M. Analysis ofDNA restricti on frag ments and detecti on of single DNA molecules on m icr ochi p sJ .Anal Che m, 1997(69 :3451-3457.18Amy C, R ichards G . A B i o ME MS revie w:M E MS tech 2nol ogy for physi ol ogically integrated devicesJ .Pr o 2ceedings of the I EEE, 2004, 92(1 :6-21.19刘虹, 刘洁, 等. J .云南5(:61-62. MS 技术及应用M.哈尔:, 2002.朱健. ME M S 技术的发展与应用J .半导体技术,2003, 28(1 :29-32.22林良明. 微机电系统应用于现代医疗领域的展望J