药品制备工艺研究与工艺验证的再次认识ppt课件

1、药品制备工艺研讨和工艺验证药品制备工艺研讨和工艺验证的再次认识的再次认识马国旺马国旺内容内容一、工艺研讨的目的和意义二、工艺研讨的根本思绪三、工艺验证四、小结一、工艺研讨的目的和意义一、工艺研讨的目的和意义工艺研讨和工艺验证的区别工艺研讨和工艺验证的区别 工艺研讨主要是确定详细工艺，工艺中的关工艺研讨主要是确定详细工艺，工艺中的关键工艺参数必需在此阶段确定，而且定出键工艺参数必需在此阶段确定，而且定出合理的范围。普通数据是来自于合理的范围。普通数据是来自于3批实验批批实验批产品。产品。 工艺验证是对曾经确定的详细工艺进展验证，工艺验证是对曾经确定的详细工艺进展验证，主要证明工艺的稳定性和反复性

2、，而不是主要证明工艺的稳定性和反复性，而不是探求工艺参数。探求工艺参数。一、工艺研讨的目的和意义一、工艺研讨的目的和意义 药质量量是消费出来而不是检验出来的。 健全的工艺必需包括三个要素： 在预定的周期内制备出合格的产品； 运用相对广泛的投料纯度范围，无论是自制还是外购； 在容易控制的参数范围内操作。 一、工艺研讨的目的和意义一、工艺研讨的目的和意义 消费过程的全面控制以及关键工艺参数直接影响着药品的质量。 工艺研讨的目的:保证在产品的制备条件和参数的控制下，得到符合质量要求的产品。一、工艺研讨的目的和意义一、工艺研讨的目的和意义研讨和优化工艺参数确定关键工艺参数建立消费工艺操作范围确定质量规

3、范控制工程产质量量重现性工艺验证耐用性影响质量一、工艺研讨的目的和意义一、工艺研讨的目的和意义 关键参数：一旦控制不到位，将对下游工艺或产质量量有重要影响 举例：投料配比、料液浓度、反响温度、pH、压力、搅拌速度、反响时间。二、工艺研讨的根本思绪二、工艺研讨的根本思绪 经过工艺参数的优化研讨，确定到达产质量量要求的消费参数范围。 也就是说，在参数范围内的消费，产品的质量的均一性和重现性普通能得到较好的保证，为消费工艺的实施操作提供可靠的实验根据。二、工艺研讨的根本思绪二、工艺研讨的根本思绪 优化的根本内容是反响优化、工时优化、杂质优化、配比优化、理化性质研讨、质量规范建立等。 工艺优化过程其实

4、就是搞破坏的过程，要做非常多的破坏实验，积累非常多的破坏数据。尽能够经过设计不同的实验条件，设计最坏条件挑战实验，确定各条件变化对工艺的影响。二、工艺研讨的根本思二、工艺研讨的根本思绪绪工艺优化的目的寻求简单高效的方法：1.提高反响效率2.提高产品收率和质量3.减少本钱4.提高规模化消费力5.减少废物排放二、工艺研讨的根本思绪二、工艺研讨的根本思绪工艺研讨可分为两阶段实施： 样品的小试阶段和中试样品或消费样品阶段1、小试规容貌品的工艺研讨和优化确认最正确处方组成对关键参数的评价关键工艺参数确实认经过小试样品工艺研讨、优化以及工艺参数的评价，确定消费规模的工艺，并为消费规模产品的制备提供相关工艺

5、参数范围。二、工艺研讨的根本思绪二、工艺研讨的根本思绪关键工艺参数确定：质量要素：当消费超越此参数，能够会影响产质量量。平安要素：当消费超越此参数，能够会添加平安方面的风险。环保要素：当消费超越此参数，能够会对环保产生负面影响。经济要素：当消费超越此参数，能够会影响本钱和收率。二、工艺研讨的根本思绪二、工艺研讨的根本思绪 工艺优化工程： 1、溶剂选择包括反响溶剂和清洗溶剂 选择适当的溶剂可以提高反响速率、反响的可反复性和操作的便利，并且可以沟确保目的产物的质量和产率。二、工艺研讨的根本思绪二、工艺研讨的根本思绪工艺优化工程：1、溶剂选择包括反响溶剂和清洗溶剂 遵照平安和易于操作的原那么 通常用

6、于实验室的许多溶剂却很少用于工业化的放大反响。 思索反响后处置及产物纯化的简便性。 溶剂对反响速率的影响，可以溶解反响物，产物可以直接从溶剂中结晶出来。 选择易得的溶剂方便大量购买或现成的。二、工艺研讨的根本思绪二、工艺研讨的根本思绪工艺优化工程：2、反响条件优化 选择能使反响进展彻底同时只产生很少量杂质的反响条件。二、工艺研讨的根本思绪二、工艺研讨的根本思绪工艺优化工程：2、反响条件优化反响温度理想的反响温度就是在可接受的反响时间内得到高质量的产品反响物当量找到当量与反响时间平衡点投料方法(滴加有利于反响的选择性溶剂、助剂选择适当的溶剂收率会明显提高反响浓度(到达均相反响条件二、工艺研讨的根

7、本思绪二、工艺研讨的根本思绪工艺优化工程：2、反响条件优化改动底物和中间体弄清反响机理催化剂和配体催化剂要利于分别，不影响产质量量搅拌其他操作条件氢化压力、pH、反响停留时间二、工艺研讨的根本思绪二、工艺研讨的根本思绪2、中试规模以及消费规模工艺确实认和工艺验证 主要对工艺参数建立操作范围、确定工艺的耐用性以及确定足够的过程控制点等，为产品的消费奠定根底。 工艺耐用性，就是在关键参数控制范围内，均能较好重新消费，有效保证批间产质量量的稳定性。工艺的耐用性研讨又进一步验证工艺的可行性。二、工艺研讨的根本思绪二、工艺研讨的根本思绪 关键工序枚举：a、相变化发生的步骤溶解与结晶工艺b、相分别步骤过滤

8、或离心工艺c、可导致化学变化的工序d、可导致温度或pH值动摇的工序e、提纯工序f、原料混合工序g、可导致API外表积、粒度、堆/松密度及均匀性变化的工序三、工艺验证三、工艺验证 确定消费工艺后，需求对确定后的工艺进展工艺验证。工艺验证是在符合GMP车间内，按照中试规模或消费规模，对工艺的关键参数、工艺的耐用性以及过程控制点全面地检验，经过样品消费的过程控制和样品的质量检验，全面评价工艺能否具有较好的重现性以及产质量量的稳定性。 三、工艺验证三、工艺验证 1) 该当证明一个消费工艺按照规定的工艺参数可以继续消费出符合预定用途和注册要求的产品。中国2019版GMP 2) 搜集并评价从工艺设计阶段不

9、断到商业化消费的数据，用这些数据确立科学证据，证明该工艺可以一直如一地消费出优质产品。(FDA2019工艺验证指南 3) 书面化的证据，证明工艺在所建立的参数范围内能有效和反复消费出符合预期规范和质量属性的医药产品。(EU 2019工艺验证指南) 4) 规定的工艺能一直如一地消费出符合预期规范和质量属性的产品。三、工艺验证三、工艺验证验证应该思索的关键质量特征：a、化学纯度b、杂质组成c、物理特征d、多晶型/异构体e、水分或溶媒组成f、均匀性g、微生物三、工艺验证三、工艺验证 工艺验证可分为两个阶段：预验证及验证预验证调查工艺的粗放度验证调查工艺的重现性三、工艺验证三、工艺验证 验证的规模和批

10、次预验证：消费规模或消费规模的1/3-1/5，验证3批，1批在最正确参数点上进展，另两批分别在参数范围的上下限进展。验证：消费规模或消费规模的1/3-1/5，验证1-3批视工艺的复杂程度而定，均按照最正确的参数进展。预验证及验证均应消费出符合质量要求的样品。三、工艺验证三、工艺验证 工艺验证中的过程控制和关键工艺参数确实认 经过工艺验证和数据的积累，确定消费过程关键控制参数以及过程控制点，并建立消费过程的SOP，至此制备工艺研讨以及工艺的验证根本完成。三、工艺验证三、工艺验证 失败情况处置：1、与工艺不相关要素：剔除此批，补充一批即可2、与工艺相关要素：调查缘由，落实纠正措施，再反复三批才可。3、假设由与工艺及设备才干不相关要素导致的偏向，且偏向不导致批不合格。经过判别可