肾脏病伴骨密度低下的预防及治疗

1、肾脏病伴骨密度低下的预防及治疗张张 鹏鹏 第四军医大学西京医院肾脏内科第四军医大学西京医院肾脏内科目录1 CKD-MBD伴BMD低下的诊治2 活性维生素D在CKD-MBD患者中的临床应用3 关注肾科GIOPP-ROC-2016.02-008 Valid Until 2018.02慢性肾脏病患者骨质疏松中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导.2013.l 骨质疏松症：以骨量低下，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病（世界卫生组织，WHO，1994）l 2009 年KDIGO CKD-MBD 指南：骨质疏松症的定义对于CKD 1-3 期成年人是适用的，对于3

2、 期以后的CKD 患者，BMD（Bone Mineral Density）低者应该被称为“CKD-MBD伴低BMD”骨密度分类标准世界卫生组织对骨密度分类分类定义风险正常骨密度在年轻人常规值的1个标准差内骨折风险非常低骨密度低下骨密度低于年轻人常规值1至2.5个标准差（-1-2.5SD）与骨密度正常者相比，骨折风险是其4倍骨质疏松症 骨密度低于年轻人常规值2.5个标准差（-2.5SD）与骨密度正常者相比，骨折风险是其8倍严重骨质疏松症骨密度低于年轻人常规值2.5个标准差，伴有一处或多处骨质疏松性骨折（-2.5SD）与骨密度正常者相比，骨折风险是其20倍John Cunningham et,al

3、. American Journal of Kidney Diseases。 2004.43:566-571.影响骨质疏松发生相关因素l 年龄、性别（女性）l 种族、体重l 营养因素与生活方式 ：钙、蛋白质、维生素D摄入、吸烟史、酗酒l 药物因素l 某些疾病(RA、SLE、CKD等)CKD患者骨质疏松的流行病学l 目前我国还缺乏CKD合并骨质疏松的流行病学调查数据l 美国数据显示： 绝经后或年龄相关的骨质疏松常伴有早期CKD（1-3期）1 23%CKD 3-4 期的成年女性患者合并有BMD下降2 与肾功能正常的人群相比，CKD人群中低BMD 者的比例明显 增高21.Kidney Int. 20

4、09;76 (suppl 113): S1-S1302.中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导.2013.47.148.854.284.649.50102030405060708090CKD1期CKD2期CKD3期CKD4-5期CKD1-5期骨质疏松发生率（%）CKD各期骨质疏松发生率高达50%左右CKD骨质疏松发生率49.5%, 随GFR下降发生率升高（0.001）Nephron Clin Pract 2010;116:c256c262 N=1702 女性 平均年龄61.7岁 024681012140-55-1515-2525-3535-4545-5555-6565-757

5、5-8585-9595-105105-115115-125125-135135-145145-155155-165165-175175-185185-195195-205205-215215-225225-235235-245245-255255-265275+骨质疏松骨量低下正常低BMD或骨质疏松在CKD各期的分布Klawansky S, et al. Osteoporos Int 2003; 14: 570576.低低BMD或骨质疏松美国男性中或骨质疏松美国男性中约有约有60万万GFR35，约有约有350万万35GFR60美国人口估算量（百万）男性（年龄20-80+）肌酐清除率(ml/mi

6、n)CKD合并骨质疏松因骨折而死亡风险增加1.Clin J Am Soc Nephrol 7: 11301136，2012.2. Taal MW, Roe S, Masud T et al. Kidney Int 2003; 63: 11161120. N2765 (CKD:587 No CKD 2167)，年龄70-79， 随访11年l CKD合并1骨质疏松骨折风险增加10%，骨质疏松 骨折风险增加63%00.250.50.751010002000300040005000无骨折生存率(%)时间（天）骨质疏松&CKD骨质疏松&无CKD无骨质疏松&CKD无骨质疏松&

7、;无CKD累积生存率(%)骨质疏松骨量低下骨量正常生存时间（天）06004002008001000120014000.20.40.60.81.01.2前瞻性研究：88例血透患者，平均随访3.5年，预测骨量对慢性血透患者生存率的影响骨量低下、骨质疏松显著增加透析患者死亡风险CKD合并骨质疏松因骨折而死亡风险增加l 死亡率分别增加3.3和4.3倍(P值均为0.002）CKD患者骨折发生机理1.J.C. Gallagher. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology.2004,80-90:497-501.2. A. Jamal e

8、t,al. Osteoporos Int. 2012.23:11911198.肌力下降、平衡功能差等原因1骨折跌倒姿势性低血压 肌肉病变 外周神经病变形状和结构骨质疏松症骨质 骨特性锻炼及生活方式 激素骨重建骨质疏松症 骨质量 骨强度 软组织钙化 姿势反射 营养 代谢性骨病肌力下降显著增加CKD透析患者骨折风险S. A. Jamal et,al. Osteoporos Int 2006. 17: 13901397.0.000.250.500.751.000.000.250.500.751.001-特异性敏感度AUC TUG=0.82AUC 全髋关节骨密度=0.56P0.005TUG：计时站立-

9、行走测试，是检测肌力的一项指标。CKD患者血清PTH水平越高，则发生骨折的风险越高p=0.002过去一年跌倒频率越高，则发生骨折的风险越高p0.001年龄越高，则发生骨折的风险越高p=0.03CKD进展的控制,早期患者越少，则发生骨折的风险越高p20%或T评分-2.5或存在脆性骨折史亚洲人骨质疏松自我筛查工具（OSTA）结果判定标准lOSTA是基于亚洲8 个国家和地区绝经后妇女的研究，从11 个骨质疏松风险因素中得出敏感度和特异度最好的2 项简易指标，即年龄和体重lOSTA 指数= 体重（kg）年龄（岁）0.2风险级别OSTA指数低-1中-1 -4高-4中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病矿物质

10、和骨异常诊治指导.2013.OSTA结果判定标准图表形式中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导.2013.年龄、体重与风险级别体重（kg）年 龄(岁)40-4445-4950-5455-5960-6465-6970-7475-7980-8485-8990-9440-4445-4950-5455-5960-6465-6970-7475-7980-8485-8990-9495-99低风险高风险中风险CKD骨质疏松治疗时机具备以下情况之一者，需考虑药物治疗：l 确诊骨质疏松者（BMD：T-2.5），无论是否有过骨折l 骨量低下患者（BMD：-2.5T 值-1.0），并且存在一项以上

11、骨质疏松危险因素，无论是否有过骨折l 无BMD 测定条件时，具备以下情况之一者，也需考虑药物治疗： 已发生过脆性骨折 OSTA 筛查为高风险 FRAX 工具计算出髋部骨折几率3%，或任何重要部位的骨质疏松性骨折发生几率20%中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导.2013.活性维生素D的使用指征分期分期1-2期期3-5ND期期5D期期风险合并骨质疏松和/或高骨折风险合并低BMD 和/或高骨折风险的患者伴低BMD 和/或高骨折风险的患者如果iPTH 水平在正常范围如果iPTH 进行性升高并且在纠正了可调节因素后仍持续高于正常值上限在目标值范围内iPTH 有明显上升趋势者如果iP

12、TH 超过目标值上限活性维生素D参照普通骨质疏松人群治疗方案，在补充钙剂的基础上，补充活性维生素D及其类似物以升高BMD、预防骨折为目的，补充活性维生素D及其类似物以治疗SHPT为目的，建议使用活性维生素D及其类似物进行治疗以治疗SHPT为目的，建议开始使用小剂量活性维生素D及其类似物以治疗SHPT为目的，建议可间断使用较大剂量的活性维生素D及其类似物治疗中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导.2013.骨化三醇增强肌力和神经肌肉协调性降低跌倒倾向骨化三醇调节肌肉的钙代谢促进肌细胞的终末分化优化肌细胞的形态诱导神经生长因子合成降低跌倒的倾向肌肉力量增加缓解关节及其周围软组织疼

13、痛神经肌肉协调性增强直接作用于控制平衡的中枢神经系统增加身体平衡力J Clin Endocrinol Metab 2001;86(8):3618-3628. Molecular Brain Research. 1994;24: 70-76.欧洲ESCEO指南对于活性生素D的推荐2013年l 阿法骨化醇作用略弱于骨化三醇，二者在某些国家中均被用于骨质疏松症的治疗 降低椎体骨折风险 对BMD的影响缺乏广泛的研究 直接作用于肌肉的力量并减少老年受试者跌倒的可能性Osteoporos Int (2013) 24:2357目录1 CKD-MBD伴BMD低下的诊治2 活性维生素D在CKD-MBD患者中的临

14、床应用3 关注肾科GIOPP-ROC-2016.02-008 Valid Until 2018.02活性维生素D治疗CKD患者的疗效研究设计36例非透析CKD患者，平均45岁（35-72岁）活性维生素D组(n=18)：口服 0.25-0.75g/天主要终点评估骨代谢和骨密度治疗18个月R安慰剂组（n=18）Rix M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2004 Apr;19(4):870-6.该研究是一项前瞻性、随机、安慰剂对照、双盲研究。最终有31例完成研究。患者入组标准不同部位BMD（g/cm2）活性维生素D组安慰剂组腰椎1.0210.997股骨颈0.850

15、0.819前臂0.6940.685全身1.1081.066Rix M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2004 Apr;19(4):870-6.lGFR：10-60ml/minl血游离钙(s-Ca2+) 血磷(s-P)分别低于1.35和2.0 mmol/l两组基线BMD情况研究结果l显著提高腰椎BMD（4.2%）和股骨颈BMD（4.9%）（P0.05）Rix M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2004 Apr;19(4):870-6.*与安慰剂组相比，P0.05-3-2-10123456腰椎BMD的变化（%）治疗时间（月）治

16、疗前后，腰椎BMD的变化活性维生素D组安慰剂组-3-2-10123456股骨颈BMD的变化（%）治疗时间（月）治疗前后，股骨颈BMD的变化活性维生素D组安慰剂组0 6 12 180 6 12 18研究结果l 显著降低骨钙素（24%）和骨特异性碱性磷酸酶（48%）（P均0.05）* *与安慰剂组相比，P0.05与基线相比，P0.05* * -40-30-20-1001020304050骨钙素的变化（%）治疗前后，骨钙素的变化活性维生素D组安慰剂组Rix M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2004 Apr;19(4):870-6.-50-40-30-20-100

17、102030BAP的变化（%）治疗前后，骨特异性碱性磷酸酶的变化活性维生素D组安慰剂组0 3 6 9 12 15治疗时间（月）治疗时间（月）0 3 6 9 12 15研究结论l 非透析CKD患者，给予活性维生素D治疗，可显著提高骨密度，改善骨转换的生化指标Rix M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2004 Apr;19(4):870-6.目录1 CKD-MBD伴BMD低下的诊治2 活性维生素D在CKD-MBD患者中的临床应用3 关注肾科GIOPP-ROC-2016.02-008 Valid Until 2018.02GIOP简介简介GIOP的基本概念的基本概

18、念GIOP是由于使用糖皮质激素（是由于使用糖皮质激素（GC）导致）导致骨量减少骨量减少、骨微结构破坏骨微结构破坏、骨脆性增加骨脆性增加和和易于骨折易于骨折的代谢性疾病。的代谢性疾病。GIOP在药物导致的骨质疏在药物导致的骨质疏松症中最为常见。松症中最为常见。孟迅吾, 徐苓. 骨质疏松和骨矿盐疾病基础与临床2006；5(3、4):11-14.正常骨正常骨骨质疏松骨骨质疏松骨GIOP简介简介GIOP的临床表现的临床表现可有身高缩短、严重者发生脊柱后凸、驼背或胸廓畸形。骨折常见于肋骨、椎骨和髋骨。多数症状隐匿，不少患者在进行X片检查时才发现并发骨质疏松症。部分患者诉腰背酸痛、乏力、肢体抽搐或活动困难

19、，严重者可有骨骼疼痛，轻微损伤即可发生脊柱、肋骨、髋部、长骨或踝部骨折。孟迅吾, 徐苓. 骨质疏松和骨矿盐疾病基础与临床2006；5(3、4):11-14.GIOP简介简介GIOP的临床表现的临床表现骨丢失骨丢失GIOP简介简介GIOP临床发病率高临床发病率高051015202530骨质疏松骨质疏松库氏综合征样变化库氏综合征样变化骨折骨折水肿水肿感染问题感染问题胃肠疾病胃肠疾病白内障白内障/青光眼青光眼高血压高血压高血糖高血糖/糖尿病糖尿病皮肤萎缩皮肤萎缩精神症状精神症状肌肉萎缩肌肉萎缩血栓形成血栓形成口腔粘膜症状口腔粘膜症状发生率发生率（%）骨质疏松及其相关性骨折在骨质疏松及其相关性骨折在G

20、C治疗患者中的发生率高治疗患者中的发生率高n=191B Gudbjornsson et al.,Ann Rheum Dis 2002;61:32-36. T.P. Van Staa et al., Journal of Bone and Mineral Research 2000;15(6):993-1000.GIOP简介简介GIOP患者的骨折风险增加患者的骨折风险增加00.511.522.53对照组非椎体髋关节椎体骨折发生风险骨折发生风险GC治疗引发骨质疏松显著增加多部位骨折发生风险治疗引发骨质疏松显著增加多部位骨折发生风险未接受GC治疗（n=244,235）接受GC治疗（n=244,235

21、）GIOP简介简介目前目前GIOP在很大程度上未受到重视在很大程度上未受到重视0510152025总计激素替代治疗单用钙剂钙+维生素D钙+双膦酸盐单用维生素D患者百分比（患者百分比（%）长期长期GC治疗患者接受骨质疏松预防性治疗的比例低治疗患者接受骨质疏松预防性治疗的比例低n=65,786L J Walsh et al.,BMJ 1996;313:344-346.糖皮质糖皮质激素激素免疫免疫抑制抑制抗休抗休克克抗炎抗炎抗毒抗毒宁光 et al.,糖皮质激素类药物临床应用指导原则 2011.新月体肾炎新月体肾炎局灶节段性肾局灶节段性肾小球硬化小球硬化膜增生性肾小膜增生性肾小球肾炎球肾炎IgA肾病

22、和系肾病和系膜增生性肾炎膜增生性肾炎狼疮性肾炎狼疮性肾炎肾小管间质性肾小管间质性肾炎肾炎肾移植排斥反肾移植排斥反应的防治应的防治重视肾科重视肾科GIOP的预防并及早干预尤为关键的预防并及早干预尤为关键糖皮质激素在肾脏疾病中的应用广泛糖皮质激素在肾脏疾病中的应用广泛重视肾科重视肾科GIOP的预防并及早干预尤为关键的预防并及早干预尤为关键肾脏病治疗中的肾脏病治疗中的GC累积剂量大、维持时间长累积剂量大、维持时间长肾脏病中的糖皮质激素肾脏病中的糖皮质激素 治疗原则治疗原则起始剂量足减量缓和 维持时间长 LJ Gu and WJ Yuan. World Clinical Drugs 2011;32(1

23、1):646-651. 重视肾科重视肾科GIOP的预防并及早干预尤为关键的预防并及早干预尤为关键肾科肾科GIOP的发病率高的发病率高Rogerio Barbosa de Deus et al.,Nephron Clin Pract 2003;94:c69-c74.0 15 30 45 60 总计骨量减少骨质疏松患者百分比（患者百分比（%）国外需长期国外需长期GC治疗的肾病患者中治疗的肾病患者中GIOP发病率高发病率高40.3%11.1%n=7251.4%患肾小球病患者 N=72 (25 男/47 绝经前女性)，初级 (n = 35) 或继发于系统性红斑狼疮 (n = 37) 与肾功能正常，用泼

24、尼松和/或加强龙作为初始GC治疗，剂量 7.5 毫克/天，为期至少6几个月。050100150200250OPGOCTRAP基线变化（基线变化（%）短期短期GC治疗即可显著抑制肾病患者的骨形成、治疗即可显著抑制肾病患者的骨形成、增加骨吸收增加骨吸收基线治疗1个月重视肾科重视肾科GIOP的预防并及早干预尤为关键的预防并及早干预尤为关键短期短期GC治疗即可显著影响肾病患者的骨细胞功能治疗即可显著影响肾病患者的骨细胞功能N.Sasaki et al.,Bone 2002;30(6):853-858.P0.001P0.05P0.01n=13骨形成指标：OPG（骨保护素）、OC（骨钙素） 骨吸收指标：

25、TRAP（抗酒石酸酸性磷酸酶） N=13(男性7人，妇女6人;年龄44.1 + /-5.9 岁) 研究前和治疗期间测量骨代谢指标，骨代谢指标包括OPG、 OC和TRAP重视肾科重视肾科GIOP的预防并及早干预尤为关键的预防并及早干预尤为关键长期、高剂量应用长期、高剂量应用GC对骨的影响巨大对骨的影响巨大02468101214左臂BMC右臂BMC前臂BMC下颚骨BMC腰椎BMD腰椎总BMC下降百分比（下降百分比（%/年）年）长期、高剂量的长期、高剂量的GC治疗使肾病患者的治疗使肾病患者的BMC、BMD显著降低显著降低K.Olgaard et al., Calcif Tissue Int 1992

26、;50:490-497. n=29 P0.01BMC:骨矿含量BMD:骨矿物质密度长期高剂量使用PDN和DFZ类固醇药物治疗，考察各部位的骨骼肾病综合征患者 29 例。所有患者在类固醇起始治疗时骨骼正常。在开始时，PDN 给药80 毫克/天，在1年中逐渐减量至20 毫克/天； DFZ 等效剂量治疗。其中23例患者完成 6 个月的治疗； 18 例患者完成 12 个月的治疗。重视肾科重视肾科GIOP的预防并及早干预尤为关键的预防并及早干预尤为关键GC无安全剂量无安全剂量T.P. Van Staa et al., Journal of Bone and Mineral Research 2000;15(6):993-1000.00.511.52非椎体前臂椎体校正后的相对骨折风险校正后的相对骨折风险即使低剂量即使低剂量*GC治疗也可明显升高患者的骨折风险治疗也可明显升高患者的骨折风险n=50,649*