阿德福韦酯耐药小三阳

1、阿德福韦酯耐药小三阳阿德福韦是治疗拉米夫定耐药慢性乙肝患者的最佳选择目 录n拉米夫定耐药正日益成为严重的临床问题n拉米夫定耐药慢性乙肝患者的临床处理n阿德福韦是拉米夫定耐药慢性乙肝患者的最佳用药n阿德福韦的用药方法讨论目前中国批准的抗乙肝治疗药物目前中国批准的抗乙肝治疗药物拉米夫定是第一个上市的核苷类似物核苷（酸）类似物 干扰素批准药物拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定普通干扰素、聚乙二醇干扰素优点抗HBV作用快而强不良反应少适应症广,适合所有患者口服给药，非常方便具抗病毒及免疫调节双重作用疗程相对较短，612个月可考虑停药缺点只有抗病毒而无免疫调节作用需要长期维持治疗停药后出现病毒反跳出

2、现耐药突变株抑制HBV作用较慢、较弱注射给药适应症较窄，肝功能失代偿患者禁忌不良反应较明显70%Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687-96患患者者% %病毒水平反弹ALT水平升高疾病进展发生率升高发生率增高1.Leung et al. Hepatology. 2001;33:1527-1532. 2.Dienstag et al. Gastroenterology. 2003;124:105-117. 3.Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 4.Yuen et al. J Hepatol. 200

3、3;39: 850-855. 5.Si Ahmed et al. Hepatology. 2000;32: 1078-1088. 6.Mutimer et al. Gut. 2000;46:107-113. 824600-1123年HBV DNA (Log 10 IU/mL)ALT ( U/L )ULN病毒反弹病毒学突破基因耐药肝炎突发生化学突破乙肝抗病毒药物耐药模式图乙肝抗病毒药物耐药模式图耐药可分为基因耐药和临床耐药，基因耐药常发生于临床耐药之前拉米夫定耐药导致肝炎活动增加 012345第1年第2年第3年第4年第5年肝炎活动患者比例(%)肝炎活动：ALT3xULN不存在拉米夫定基因耐药存在

4、拉米夫定基因耐药Lok et al, Gastroenterology 2003Adapted from Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 时间 (月)6051015202501218243036有拉米夫定基因耐药无拉米夫定基因耐药5%13%疾病进展（患者百分比）拉米夫定耐药导致疾病进展拉米夫定耐药导致疾病进展无拉米夫定基因耐药(n=221)有拉米夫定基因耐药(n=209) 疾病进展：首次出现Child-Pugh评分至少增加2分或由于肝病进展导致自发性腹膜炎、 肾功能不全、胃食管静脉曲张出血、肝细胞癌甚至死亡拉米夫定耐药与HCC危险升高

5、相关Andreone P et al. 2004. J Viral Hepat; 11:439-42研究设计: 开放标签，正在进行中的研究拉米夫定耐药拉米夫定敏感HCC累积发生率（）月1008060402000612182430364248(11)(10)(8)(7)(5)(8)(7)(4)P=0.013阿德福韦是治疗拉米夫定耐药慢性乙肝患者的最佳选择目 录n拉米夫定耐药正日益成为严重的临床问题n拉米夫定耐药慢性乙肝患者的临床处理n阿德福韦是拉米夫定耐药慢性乙肝患者的最佳用药n阿德福韦的用药方法讨论1. Leung et al. Hepatology. 2001;33:1527-1532. 2

6、. Liaw et al. N Engl J Med. 2004; 351:1521-1531. 3. Delaney et al. AAC. 2001;12:1-35. . Chin et al. AAC. 2001; 45: 2495-2501. . Zoulim Antivir Res. 2004; 64:1-15. . Gish et al. J Hepatol. 2004;40(suppl 1):127. . Peters et al. Gastroenterology. 2004;126: 91-101. n在一些患者中比不治疗要好1n有疾病重新活动和恶化的风险2n可选择出其它的耐

7、药变异3继续现有的药物继续现有的药物更换新的药物更换新的药物加入新的药物加入新的药物n对变异株可能较对野生株更有效n应考虑到交叉耐药的风险n在更换药物期间有ALT升高的风险,n应考虑到有交叉耐药的风险耐药的处理: 怎样选择一个新的药物?p 根据耐药的特点: 体外表型检测 在组织培养中评估药物敏感性p 根据临床药效特点: 阿德福韦: 对于所有类型的拉米夫定耐药变异株均有效1 恩替卡韦: 抑制拉米夫定变异株需要双倍剂量; 其针对变异株的疗效不如其对野生株的疗效 替比夫定：和拉米夫定具有共同的耐药位点，对拉米夫定耐药变异株不敏感1. Westland et al. J Virol Hepatiti.

8、s 2004;11:1-7. 2 Sherman et al. Hepatology. 2004;40(suppl 1): 664A. 阿德福韦是治疗拉米夫定耐药慢性乙肝患者的最佳选择目 录n拉米夫定耐药正日益成为严重的临床问题n拉米夫定耐药慢性乙肝患者的临床处理n阿德福韦是拉米夫定耐药慢性乙肝患者的最佳用药n阿德福韦的用药方法讨论 美国消化协会指南：拉米夫定耐药的处理 1.换用或加用阿德福韦 2.改用恩替卡韦(有随之产生恩替卡韦耐药的危险) 3.今后可能的处理：加替诺福韦或改用恩曲他滨/ 替诺福韦 附：替比夫定因和拉米夫定具有交叉耐药未被推荐 换用阿德福韦可考虑一段时间的交叉用药体外研究表明

9、阿德福韦和拉米夫定不具有交叉耐药性拉米夫定恩替卡韦替比夫定阿德福韦V173L L180M A181V A184G S202I M204I M204V N236T M250V恩替卡韦/替比夫定和拉米夫定具有相同的基因耐药位点Yang et al Hepatology 2003;38:705A Lai et al Hepatology 2003; 38:262AColonno et al 43rd ICAAC; Abst #V-786 Leung et al Hepatology 2001; 34: 349A交叉耐药分析p在实验室分析中，几种耐药变异影响对其他药物的敏感性-对治疗结果的影响尚不明确

10、1. Zoulim F. Antiviral Res. 2004;64(1):1-15. 2. Brunelle et al. Hepatology. 2005;41:1391-1398. 3. Locarnini et al. EASL 2005. Abstract 36. *对敏感性参数的影响; 根据实验室分析的结果, 不是根据患者研究拉米夫定耐药(L180M + M204V)变异导致在某种程度上对下列药物的敏感性下降* 恩替卡韦 恩曲卡滨 克拉夫定 替比夫定仍保持充分活性的药物 阿德福韦 替诺福韦Lampertico P, et al. AASLD 2006. Abstract LB5.

11、拉米夫定耐药慢性乙肝换用或加用阿德福韦后HBV DNA转阴率持续增加 多中心研究，平均观察33月061218363024020406080100P = NS阿德福韦(n =303)阿德福韦加拉米夫定(n =285)月月患者 (%)* 1000 copies/mL.Lampertico P, et al. AASLD 2006. Abstract LB5.阿德福韦单药治疗拉米夫定耐药慢性乙肝患者3年累计耐药率16%P .00102040608010016160 0阿德福韦(n = 303)阿德福韦+拉米夫定(n = 285) 多中心研究，平均观察33月(%)患者比例 拉米夫定耐药患者双倍剂量恩替

12、卡韦48周DNA阴转率仅有19%DNA阴转率 ALT复常率组织学改善恩替卡韦 (n=124) 拉米夫定(n=116)HBeAg血清转换(1.25 x ULN)累积耐药率 (%)Colonno R, et al. AASLD 2006. Abstract 110. X Qi, et al. 57th AASLD， Oral Presentation # 71双倍剂量恩替卡韦3年累积耐药率32%614320402030105012基线时拉米夫定耐药患者已有基线时拉米夫定耐药患者已有5.75%5.75%存在恩替卡韦耐药存在恩替卡韦耐药3 阿德福韦酯 ,尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。 阿

13、德福韦是拉米夫定耐药患者的最佳选择中国慢性乙型肝炎防治指南阿德福韦是治疗拉米夫定耐药慢性乙肝患者的最佳选择目 录n拉米夫定耐药正日益成为严重的临床问题n拉米夫定耐药慢性乙肝患者的临床处理n阿德福韦是拉米夫定耐药慢性乙肝患者的最佳用药n阿德福韦的用药方法讨论 HBeAg阳性慢性乙肝患者 Peters MG et al, Gastroenterology 2004; 126: 91-101* p1log相对于单药治疗，联合治疗减少阿德福韦耐药几率拉米夫定耐药患者阿德福韦长期疗效 其它结果： 两组第12个月都有80%患者ALT复常 基线DNA水平3540岁者如肝组织学检查有病变，应治疗如不做肝组织学

14、检查，则观察ALT升高与否如治疗，用阿德福韦酯、恩替卡韦或pegIFN-2a阿德福韦、恩替卡韦或pegIFN-2a为一线药物长期治疗需要用口服抗病毒制剂HBV DNA2,000IU/mL（104拷贝/ml） ALT正常HBeAg阴性慢性乙肝 HBV DNA2,000IU/mL （104拷贝/ml）ALT升高v治疗期限：如果用阿德福韦或恩替卡韦则应长期治疗替比夫定由于耐药率高不推荐单药治疗 监测（化学、血清学标志、HBV DNA）：前3月每月查，此后每3月查 疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段 中国指南关于HBeAg阴性患者核苷(酸)类似物长期治疗疗程的建议391215

15、1821242730（月）6基本疗程1年评价疗效（至完全应答）巩固阶段HBeAg阴性慢性乙肝HBeAg阴性者至少18月完全应答者最短疗程：HBeAg阴性慢性乙肝月 什么样的药物更适合HBeAg阴性慢性乙肝长期治疗？n长期治疗的循证医学证据 持续抑制病毒复制，改善各项关键指标 良好的安全性和耐受性 耐药发生低且迟n服用方便n合理的成本效益比lHBeAg阴性慢性乙肝的临床现状lHBeAg阴性慢性乙肝的治疗l阿德福韦是HBeAg阴性慢性乙肝的理想选择 阿德福韦是治疗HBeAg阴性 慢性乙肝患者的理想选择目 录 阿德福韦酯 ,尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。 中国慢性乙型肝炎防治指南研究

16、设计96周48周0肝 组 织 活 检 ： 0， 48， 144，1 92， 240周ADV 10 mg (n=123)ADV 10 mg (n=80)Placebo (n=40)Placebo (n=62)ADV 10 mg (n=60)阿德福韦治疗HBeAg阴性慢性乙肝的研究设计（研究438）ADV 10 mg (n=70)ADV 10 mg (n=55)144周再继续用 ADV 10mg 2年 240周Hadziyannis SJ, et al. Gastroenterology. 2006;131:1743.基线特征人群数据4年治疗队列(n=55)5年治疗队列(n=70)男性 (%)84

17、81白种人 (%)6970亚裔人群 (%)2926年龄中位数 (岁)4647ALT中位数 (U/L)6299HBV DNA中位数 (log copies/mL)5.857.08基线特征: 组织学人群数据4年治疗队列(n=55)5年治疗队列(n=70)基线和治疗终点时的肝活检2224Knodell炎症坏死评分中位数8.08.5Ishak纤维化评分中位数2.52.0桥接纤维化或肝硬化57阿德福韦：HBeAg阴性慢性乙肝5年应答评价指标第5年的结果HBV DNA103拷贝/ml37/5567%ALT复常38/5569%Ishak纤维化评分改善 (下降 1分 )17/2471%A181V和/或N236

18、T变异29%血清肌酐较基线升高0.5mg/dL 4/553%Hadziyannis et al AASLD 2005阿德福韦5年结果阿德福韦持久抑制乙肝病毒DNAn: 69 58 69 65 55Hadziyannis et al. EASL 2005, Hadziyannis et al. AASLD 2005患者(%)v DNA 103拷贝/ml阿德福韦5年结果阿德福韦持续改善生化学指标n: 64 53 64 59 55 Hadziyannis et al. EASL 2005, Hadziyannis et al. AASLD 2005患者(%)v ALT复常阿德福韦治疗4年和5年的组织

19、学应答Hadziyannis et al. AASLD 2005改善无改变进展0204060801004年 (n =22)肝纤维化肝脏坏死炎症5年 (n =24)患者(%)v 阿德福韦治疗4年和5年Knodell坏死炎症评分较基线下降中位数分别为4.5分和5分; Ishak纤维化评分中位数改变两组均下降了1分.4年(n = 22)5年(n = 24)治疗5年时超过50%的患者出现桥接纤维化和肝硬化的改善5年时5%患者HBsAg消失4 4年和年和5 5年队列研究中年队列研究中IshakIshak纤维化评分纤维化评分Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 7

20、2492.02040608012345阿德福韦治疗年数Ishak 纤维化评分下降1分病人的比例5年队列4 年队列患者, %P =0 .005*12/22 (55%)*Cochran-Armitage精确检验对5年队列研究随时间变化趋势 1名病人同时接受拉米夫定治疗.17/24 (71%) (单位：cp/cell) cccDNA Total HBVDNA 整合DNA PgRNAADV组 0.045 0.085 0.016 0.102对照组 1.69 9.4 8.21 5.27下降 38倍 110倍 530倍 56倍 cccDNA (copies/cell)宿主细胞整合DNA (copies/ce

21、ll)阿德福韦长期治疗(4-5年）显著降低HBVcccDNA 未治疗4-5年未治疗48周下降38倍！下降530倍！ Hadziyannis, etal AASLD 2006肝细胞核内cccDNA的清除是抗病毒治疗取得持续疗效的关键 阿德福韦治疗HBeAg阴性乙肝停药后维持应答率67%已知治疗HBeAg阴性患者的抗病毒药物中，停药后维持应答率最高的药物v N=33，阿德福韦治疗4年或5年后停药，随访15-20月v 维持应答：ALT正常和HBV DNA5104Hadziyannis S, et al. AASLD 2006. Abstract 114.阿德福韦酯5年临床耐药发生率仅为11%M： 检

22、测到基因耐药变异VR： 病毒学耐药ALT：生化学耐药*发生率（%）*ALT1ULNK Borroto-Esods et al, EASL 2006阿德福韦适合用于HBeAg阴性慢性乙肝的长期治疗 具有长期治疗的循证医学证据 持续抑制病毒复制，改善各项关键指标 具有良好的安全性和耐受性 耐药发生低且迟 口服用药，依从性好 价格低，具有合理的成本效益比谢 谢HBeAg阴性慢性乙肝患者的理想选择耐药的处理: 怎样选择一个新的药物?p 根据耐药的特点: 体外表型检测 在组织培养中评估药物敏感性p 根据临床药效特点: 阿德福韦: 对于所有类型的拉米夫定耐药变异株均有效1 恩替卡韦: 抑制拉米夫定变异株需

23、要双倍剂量; 其针对变异株的疗效不如其对野生株的疗效 替比夫定：和拉米夫定具有共同的耐药位点，对拉米夫定耐药变异株不敏感1. Westland et al. J Virol Hepatiti.s 2004;11:1-7. 2 Sherman et al. Hepatology. 2004;40(suppl 1): 664A. 美国消化协会指南：拉米夫定耐药的处理 1.换用或加用阿德福韦 2.改用恩替卡韦(有随之产生恩替卡韦耐药的危险) 3.今后可能的处理：加替诺福韦或改用恩曲他滨/ 替诺福韦 附：替比夫定因和拉米夫定具有交叉耐药未被推荐 换用阿德福韦可考虑一段时间的交叉用药累积耐药率 (%)Colonno R, et al. AASLD 2006. Abstract 110. X Qi, et al. 57th AASLD