药物化学第三章

1、 第三章第三章 药物的杂质检查药物的杂质检查基本要求基本要求 一、熟悉药物中杂质的来源、类别及限量检查方法一、熟悉药物中杂质的来源、类别及限量检查方法 二、掌握一般杂质检查的原理、方法和计算。二、掌握一般杂质检查的原理、方法和计算。 三、熟悉特殊杂质检查的方法和原理。三、熟悉特殊杂质检查的方法和原理。一、药物的纯度要求一、药物的纯度要求1 1药物纯度的药物纯度的概念概念：药物的纯度是指药物的纯净程度，是反：药物的纯度是指药物的纯净程度，是反 映药品质量优劣的重要指标，含有杂质是影响药物纯度的映药品质量优劣的重要指标，含有杂质是影响药物纯度的 主要因素。主要因素。 杂质杂质：（forin、imp

2、urities） 有毒副作用的物质有毒副作用的物质 本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质 第一节第一节 概述概述 例如：度冷丁例如：度冷丁19481948年收入年收入BPBP，19701970年经年经GCGC分离鉴定出两分离鉴定出两 种无效异构体（种无效异构体（）和（）和（），有时高达），有时高达20%20%30%30%。 目前，目前，ChPChP、USPUSP、BPBP均对这些杂质的量加以控制。均对这些杂质的量加以控制。 再如：再如：ASAASA中除了中除了SASA外，还存在乙酰水杨酸酐、乙酰水杨酰外，还存在乙酰水杨酸酐、乙酰水杨酰 水

3、杨酸等水杨酸等SASA的衍生物，具有致敏作用，应加以注意。的衍生物，具有致敏作用，应加以注意。 3 3. . 药物纯度的药物纯度的评价评价： 应把药物的性状、理化常数、杂质检查、含量测定等应把药物的性状、理化常数、杂质检查、含量测定等 作为一个有联系的整体来评价药物的纯度。作为一个有联系的整体来评价药物的纯度。2. 2. 药物纯度的药物纯度的要求要求在不断提高在不断提高二、杂质的来源与种类二、杂质的来源与种类 了解药物中杂质的来源和种类，可制定出检查的项目和方法。了解药物中杂质的来源和种类，可制定出检查的项目和方法。杂质的概念：杂质的概念：药物中存在的无治疗作用，影响药物的疗效和稳药物中存在的

4、无治疗作用，影响药物的疗效和稳 定性，甚至对人体健康有害的物质，称为药物的杂质。定性，甚至对人体健康有害的物质，称为药物的杂质。 （一）杂质的来源（一）杂质的来源 两个方面：一是两个方面：一是生产过程生产过程引入；二是在引入；二是在贮藏过程贮藏过程引入。引入。 1. 1. 生产过程生产过程中引入的杂质中引入的杂质 主要指药物在合成过程中，未反应的原料、中间体和副主要指药物在合成过程中，未反应的原料、中间体和副 产物、试剂、溶剂、催化剂、金属器皿等产物、试剂、溶剂、催化剂、金属器皿等例如：例如：药用药用NaClNaCl的的BrBr- -、I I- -、SOSO4 42-2-、K K+ +、CaC

5、a2+2+、MgMg2+2+、FeFe3+3+ ASA ASA中的中的SASA；地西泮中的去甲安定；吗啡中的罂粟碱地西泮中的去甲安定；吗啡中的罂粟碱再如再如制剂中生成的杂质：制剂中生成的杂质：ASAASA片、栓剂中片、栓剂中SASA的检查；盐酸普鲁的检查；盐酸普鲁 卡因注射液中对氨基苯甲酸和二乙氨卡因注射液中对氨基苯甲酸和二乙氨 基乙醇的检查。基乙醇的检查。 另外，生产过程中另外，生产过程中残留有机溶剂、酸性或碱性杂质的检查。残留有机溶剂、酸性或碱性杂质的检查。 药物中无效、低效药物中无效、低效异构体异构体或或晶型晶型的检查的检查 例如：无味氯霉素存在例如：无味氯霉素存在A A、B B晶型，其

6、中晶型，其中B B为有效，为有效，A A为低效。为低效。 苯甲咪唑有苯甲咪唑有A A，B B，C C三种晶型；三种晶型；20%20%；40%40%60%60%；90%90%。 2.2.贮藏过程贮藏过程引入的杂质引入的杂质 主要指外界条件的变化或微生物的作用可能发生的主要指外界条件的变化或微生物的作用可能发生的水解、水解、 氧化、异构化、晶型转化、聚合氧化、异构化、晶型转化、聚合等变化，而产生的有关杂质。等变化，而产生的有关杂质。 如：如：ASAASA水解生成水解生成SASA和醋酸；阿托品水解生成莨菪醇和莨菪和醋酸；阿托品水解生成莨菪醇和莨菪 酸；麻醉乙醚氧化为醛和有毒的过氧化物等。酸；麻醉乙醚

7、氧化为醛和有毒的过氧化物等。 （二）杂质的种类与分类（二）杂质的种类与分类 按杂质按杂质来源来源可分为可分为一般杂质一般杂质和和特殊杂质特殊杂质；按；按性质性质可分为可分为信信 号杂质号杂质和和有害杂质有害杂质。 一般杂质：一般杂质：在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产 和贮藏过程中容易引入的杂质。和贮藏过程中容易引入的杂质。 特殊杂质：特殊杂质：在个别药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质。在个别药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质。 信号杂质；信号杂质；一般无害，但其含量的多少可以反映出药物的纯一般无害，但其含量的多少可以反映出药物的纯 度水平，氯化物

8、、度水平，氯化物、 硫酸盐等就属于信号杂质。硫酸盐等就属于信号杂质。 有害杂质：有害杂质：如重金属、砷盐、氰化物等，对人体有害，在药如重金属、砷盐、氰化物等，对人体有害，在药 品品 标准中必须严格控制。标准中必须严格控制。 一般杂质：一般杂质： 广存于自然界，多数药物容易引入的杂质。包括氯化物、硫酸广存于自然界，多数药物容易引入的杂质。包括氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣等。盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣等。一般杂质其检查方法收载在中国药典的一般杂质其检查方法收载在中国药典的附录附录中。中。2. 2. 特殊杂质：特殊杂质： 指某一个

9、或某一类药物的生产或贮藏过程中引入的杂质，如指某一个或某一类药物的生产或贮藏过程中引入的杂质，如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、甾体激素中的其阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、甾体激素中的其他甾体。特殊杂质检查方法收载在中国药典他甾体。特殊杂质检查方法收载在中国药典正文正文各药品的质量标各药品的质量标准中。准中。（三）药物的纯度于化学试剂的纯度（三）药物的纯度于化学试剂的纯度 药物的纯度主要考虑杂质的生理作用，药品只有两药物的纯度主要考虑杂质的生理作用，药品只有两个等级：合格或不合格。个等级：合格或不合格。 化学试剂有很多等级，如基准试剂、优级纯（化学试剂有很多等级，如基准试

10、剂、优级纯（GRGR）、）、分析纯（分析纯（ARAR）、化学纯（）、化学纯（CPCP）、色谱纯、光谱纯。）、色谱纯、光谱纯。 习题习题1 1 在药物生产过程中引入杂质的途径为：在药物生产过程中引入杂质的途径为： A. A. 原料不纯或部分未反应完全的原料造成原料不纯或部分未反应完全的原料造成 B. B. 合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成 C. C. 需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成 D. D. 所用金属器皿及装置等引入杂质所用金属器皿及装置等引入杂质 E. E. 由于操作不妥，日光曝

11、晒而使产品发生分解引入杂质由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引入杂质 习题习题2 2 中国药典（中国药典（20052005年版）中规定的一般杂质检查中不包括年版）中规定的一般杂质检查中不包括 的项目是的项目是 A. A. 硫酸盐检查硫酸盐检查 B. B. 氯化物检查氯化物检查 C. C. 溶出度检查溶出度检查 D. D. 重金属检查重金属检查 E. E. 砷盐检查砷盐检查 习题习题3 3 临床所用药物的纯度与化学品及试剂纯度临床所用药物的纯度与化学品及试剂纯度的主要区别是的主要区别是A. A. 所含杂质的生理效应不同所含杂质的生理效应不同B. B. 所含有效成分的量不同所含有效成分的量不同

12、 C. C. 所含杂质的绝对量不同所含杂质的绝对量不同D. D. 化学性质及化学反应速度不同化学性质及化学反应速度不同E. E. 所含有效成分的生理效应不同所含有效成分的生理效应不同三、杂质的限量检查三、杂质的限量检查 1 1杂质限量的杂质限量的概念概念 药物中所含杂质的药物中所含杂质的最大允许量最大允许量，叫做杂质限量。通常，叫做杂质限量。通常 用百分之几或百万分之几（用百分之几或百万分之几（ppmppm）来表示。来表示。 （1 1） 对照法对照法 限量检查法限量检查法 （Limit TestLimit Test） 特点：不需知道杂质的准确含量特点：不需知道杂质的准确含量（2 2） 灵敏度法

13、灵敏度法 在供试品溶液中加入试剂，在一定反应条件下，不得有在供试品溶液中加入试剂，在一定反应条件下，不得有 正反应出现。正反应出现。 特点：不需对照品特点：不需对照品 （3 3） 比较法比较法 含量测定法：测定杂质的绝对含量，如测定吸光度、含量测定法：测定杂质的绝对含量，如测定吸光度、 pH pH。 特点：准确测定杂质的量，不需对照品特点：准确测定杂质的量，不需对照品 2 2、药物的杂质检查法、药物的杂质检查法 3 3杂质限量杂质限量计算计算 杂质限量的杂质限量的计算公式计算公式：供试品量允许杂质存在的最大量杂质限量 供试品量标准溶液浓度标准溶液体积杂质限量 %100ScVL6ppm10ScV

14、L 例例1 1对乙酰基酚中的氯化物的检查：对乙酰基酚中的氯化物的检查： 已知：已知：S = 2.0gS = 2.0g25/10025/100；C = 10g/mlC = 10g/ml；V = 5.0mlV = 5.0ml 求：求： L = L = ？ 解：解： L = CL = CV/SV/S100%100% = 10 = 105.0/2.05.0/2.010106 625/10025/100100% = 0.01%100% = 0.01% 例例2 2葡萄糖中重金属的检查：葡萄糖中重金属的检查： 已知：已知：S = 4.0gS = 4.0g；C = 10g/mlC = 10g/ml；L = 5

15、L = 51010-6-6 求：求： V = V = ？ 解：解：V = LV = LS / C = 5S / C = 51010-6-64.0/104.0/101010-6-6 = 2.0(ml) = 2.0(ml) 例例3 3葡萄糖中砷盐的检查：葡萄糖中砷盐的检查： 已知：已知：V = 2.0mlV = 2.0ml；C = 1g/mlC = 1g/ml；L = 0.0004%L = 0.0004% 求：求： S = S = ？ 解：解： S = CS = CV / L = 1V / L = 11010-6-62.0/42.0/41010-6-6 = 0.5( g ) = 0.5( g )

16、例例4 4磷酸可待因中吗啡的检查：磷酸可待因中吗啡的检查： 已知：已知：V = 5.0mlV = 5.0ml；C = 0.02 mg/mlC = 0.02 mg/ml；S = 0.1gS = 0.1g 求：求： L = L = ？ 解：解： L = CL = CV / S = 5.0V / S = 5.00.02/0.10.02/0.11000 1000 100%100% = 0.1% = 0.1% 注意点注意点 单位一致单位一致 稀释倍数稀释倍数 表示方法（表示方法（% %，mmpmmp） 练习练习1 1 检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液2ml2ml（每（每1

17、ml1ml相当于相当于1 1 g g的的AsAs）制备标准砷斑，砷盐限量为）制备标准砷斑，砷盐限量为0.00010.0001，应取供试品，应取供试品的量为的量为 A. 0.20g B. 2.0g C0.020g D. 1.0g E. 0.10g 练习练习2 2 检查维生素检查维生素C C中的重金属时，若取样量为中的重金属时，若取样量为1.0g1.0g，要求含重，要求含重金属不得过百万分之十，问应吸取标准铅溶液（每金属不得过百万分之十，问应吸取标准铅溶液（每1ml1ml0.01mg的的PbPb）多少）多少mlml？A. 0.2ml B. 0.4ml C2mlD A. 0.2ml B. 0.4ml

18、 C2ml D. 1ml E. 20ml第二节第二节 一般杂质的检查方法一般杂质的检查方法 一、一般杂质检查规则一、一般杂质检查规则 药品检验操作标准药品检验操作标准规定：规定： 1. 1. 遵循平行操作原则遵循平行操作原则（ （1 1）仪器的配对性）仪器的配对性 如纳氏比色管应配如纳氏比色管应配 对，刻度线高低相差不超过对，刻度线高低相差不超过2mm2mm，砷盐检，砷盐检 查时导气管长度及孔的大小要一致查时导气管长度及孔的大小要一致 （2 2）对照品与供试品的同步操作（试剂、）对照品与供试品的同步操作（试剂、温度、时间等）温度、时间等）第二节第二节 一般杂质的检查方法一般杂质的检查方法 2.

19、 2. 正确的取样及供试品的称量范围正确的取样及供试品的称量范围 1g1g不超过不超过2%2%，1g1g不超过不超过1% 1% 3. 3. 正确的比色、比浊方法正确的比色、比浊方法 4. 4. 检查结果不符合规定或在限度边缘时应检查结果不符合规定或在限度边缘时应对供试管和对照管各复查二份对供试管和对照管各复查二份 第二节第二节 一般杂质的检查方法一般杂质的检查方法 二、氯化物的检查（无害、信号杂质二、氯化物的检查（无害、信号杂质） 1 1原理原理：是利用氯化物在：是利用氯化物在硝酸硝酸性溶液中与性溶液中与硝酸银硝酸银试液作用，试液作用， 生成生成氯化银氯化银的白色浑浊液，与一定量的白色浑浊液，

20、与一定量标准氯化钠标准氯化钠溶溶 液（液（10g Cl- - /ml）在相同条件下生成的氯化银混浊比）在相同条件下生成的氯化银混浊比 较，以判断供试品中氯化物是否超过限量。较，以判断供试品中氯化物是否超过限量。 Cl Cl- - + Ag + Ag+ + AgCl AgCl 2 2条件：条件： ClCl- - 0.05mg 0.05mg0.08mg/50ml, 0.08mg/50ml, 即相当于标准即相当于标准 氯化钠溶液氯化钠溶液5 5mlml8ml8ml时所显浑浊梯度明显。时所显浑浊梯度明显。 酸度酸度 稀硝酸稀硝酸1010ml/50mlml/50ml。 （1 1）加速）加速AgClAgC

21、l浑浊的形成；浑浊的形成； （2 2）产生较好的乳浊；）产生较好的乳浊； （3 3）避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银以及氧化银沉淀的形成。）避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银以及氧化银沉淀的形成。 温度温度 30 304040 避光避光 要求暗处放置要求暗处放置5min5min后比浊，因氯化银见光易分解后比浊，因氯化银见光易分解 3 3干扰的排除干扰的排除 （1 1）供试品液混浊）供试品液混浊： 可用含可用含硝酸硝酸的蒸馏水洗净滤纸中氯化物后过滤来的蒸馏水洗净滤纸中氯化物后过滤来 消除混浊对氯化物检查的干扰。消除混浊对氯化物检查的干扰。 （2 2）供试品有色：）供试品有色： 可采用可采用内消色法内消色法

22、，按中国药典附录规定的方法处理。，按中国药典附录规定的方法处理。供试品供试品+ AgNO3放置放置1010minmin澄清溶液澄清溶液+ +标准标准NaClNaCl+ +水水对照溶液对照溶液供试品供试品+ AgNO3+ +水水供试品溶液供试品溶液暗处放置暗处放置5 5minmin后比后比较较 （2 2）供试品有色：）供试品有色： 也可采用也可采用外消色法外消色法 外消色法：如高锰酸钾中氯化物的检查，可先外消色法：如高锰酸钾中氯化物的检查，可先 加乙醇适量，使其还原褪色后再依法检查。加乙醇适量，使其还原褪色后再依法检查。 练习练习1 1 药物中氯化物杂质检查，是使该杂质在酸药物中氯化物杂质检查，

23、是使该杂质在酸性溶液中与硝酸银作用生成氯化物浑浊，所用性溶液中与硝酸银作用生成氯化物浑浊，所用的稀酸是（的稀酸是（B B） A. A. 硫酸硫酸 B. B. 硝酸硝酸 C. C. 盐酸盐酸 D. D. 醋酸醋酸 E. E. 磷酸磷酸 练习练习2 2 中国药典中国药典 （20052005年版）规定，检查氯化物杂质年版）规定，检查氯化物杂质 时，一般取用标准氯化钠溶液（时，一般取用标准氯化钠溶液（1010gClgCl /ml/ml）5 58ml8ml 的原因是（的原因是（D D）A. A. 使检查反应完全使检查反应完全B. B. 药物中含氯化物的量均在此范围药物中含氯化物的量均在此范围C. C.

24、加速反应加速反应D. D. 所产生的浊度梯度明显所产生的浊度梯度明显E. E. 避免干扰避免干扰 练习练习3 3若要进行高锰酸钾中氯化物的检查，最佳方法是（若要进行高锰酸钾中氯化物的检查，最佳方法是（D D） A. A. 加入一定量氯仿提取后测定加入一定量氯仿提取后测定 B. B. 氧瓶燃烧氧瓶燃烧 C. C. 倍量法倍量法 D. D. 加入一定量乙醇加入一定量乙醇 E. E. 以上都不对以上都不对练习练习4 4（多选题）（多选题） 采用硝酸银试液检查氯化物时，加入硝酸使溶采用硝酸银试液检查氯化物时，加入硝酸使溶液酸化的目的是（液酸化的目的是（ABCDEABCDE）A A加速生成氯化银浑浊反应

25、加速生成氯化银浑浊反应B B消除某些弱酸盐的干扰消除某些弱酸盐的干扰C C消除碳酸盐干扰消除碳酸盐干扰D D消除磷酸盐干扰消除磷酸盐干扰E E避免氧化银沉淀生成避免氧化银沉淀生成练习练习5 5（多选题）（多选题） 当采用比浊法检查氯化物杂质时，若药物本当采用比浊法检查氯化物杂质时，若药物本身有颜色而干扰检查的话，应该选用的处理方法身有颜色而干扰检查的话，应该选用的处理方法为（为（ABAB） A A内消色法内消色法 B B外消色法外消色法 C C比色法比色法 D D差示比浊法差示比浊法 E E差示可见分光法差示可见分光法 练习练习6 6（多选题）（多选题）下列哪些条件为药物中氯化物检查的必要条件

26、下列哪些条件为药物中氯化物检查的必要条件（ABCABC） A. A. 所用比色管需配套所用比色管需配套 B. B. 稀硝酸酸性下稀硝酸酸性下(10ml/50ml)(10ml/50ml) C. C. 避光放置避光放置5 5分钟分钟 D. D. 用硝酸银标准溶液做对照用硝酸银标准溶液做对照 E. E. 在白色背景下观察在白色背景下观察 三、硫酸盐检查法三、硫酸盐检查法 1 1原理原理 利用利用SOSO4 42-2-在盐酸酸性溶液中与氯化钡试液作用，在盐酸酸性溶液中与氯化钡试液作用， 生成硫酸钡的白色浑浊液，与一定量标准硫酸钾溶液生成硫酸钡的白色浑浊液，与一定量标准硫酸钾溶液 （100g SOSO4

27、 42-2- /ml）在相同条件下生成的硫酸钡浑浊液在相同条件下生成的硫酸钡浑浊液 比较，以判断供试品中硫酸盐是否超过限量比较，以判断供试品中硫酸盐是否超过限量。 SOSO4 4- - + Ba + Ba+ + BaSOBaSO4 4第二节第二节 一般杂质的检查方法一般杂质的检查方法 2 2条件：条件： SOSO4 42-2- 0.1mg 0.1mg0.5mg/50ml, 0.5mg/50ml, 即相当于标准硫即相当于标准硫 酸钾溶液酸钾溶液1 15 5mlml时时所显浑浊梯度明显所显浑浊梯度明显。 酸酸 度度 稀盐酸稀盐酸2 2ml/50mlml/50ml。 （1 1）避免弱酸钡盐如碳酸钡、

28、磷酸钡的形成）避免弱酸钡盐如碳酸钡、磷酸钡的形成 （2 2）酸度增加灵敏度下降）酸度增加灵敏度下降 3 3干扰的排除干扰的排除 供试品有色：可采用内消色法。供试品有色：可采用内消色法。练习题练习题药物中硫酸盐检查时，所用的标准对照液是（药物中硫酸盐检查时，所用的标准对照液是（D D） A. A. 标准氯化钡标准氯化钡 B. B. 标准醋酸铅溶液标准醋酸铅溶液 C. C. 标准硝酸银溶液标准硝酸银溶液 D. D. 标准硫酸钾溶液标准硫酸钾溶液 E. E. 以上都不对以上都不对 四、铁盐检查法四、铁盐检查法 （一）硫氰酸盐法（一）硫氰酸盐法 ChP、USP（24） 1 1原理原理 FeFe3+3+

29、 + 6SCN + 6SCN- - Fe(SCN) Fe(SCN)6-6- 3-3- 红色配离子红色配离子 与一定量标准铁溶液同法处理所呈的颜色比较，颜色不得更深。与一定量标准铁溶液同法处理所呈的颜色比较，颜色不得更深。 2 2条件条件： FeFe3+3+ 0.01mg 0.01mg0.05mg/50ml, 0.05mg/50ml, 即相当于标准铁即相当于标准铁 溶液溶液1 15 5mlml时时所显色泽梯度明显所显色泽梯度明显。 酸酸 度度 稀盐酸稀盐酸4 4ml/50mlml/50ml。 HCl 3 3干扰的排除干扰的排除 （1 1）当有）当有FeFe2+2+存在时，加过硫酸铵将存在时，加过

30、硫酸铵将FeFe2+2+氧化成氧化成FeFe3+3+，同时，同时 可防止光线使可防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。硫氰酸铁还原或分解褪色。 （2 2）当供试液管与对照溶液管色调不一致，或所呈硫氰酸铁当供试液管与对照溶液管色调不一致，或所呈硫氰酸铁 的颜色较浅不便比较时，可分别移入分液漏斗中，加正丁的颜色较浅不便比较时，可分别移入分液漏斗中，加正丁 醇或异戊醇提取，分别取提取液比色。醇或异戊醇提取，分别取提取液比色。 （3 3）某些酸根（）某些酸根（ClCl、POPO4 43 3 、SOSO4 42 2 、枸橼酸根）能与、枸橼酸根）能与FeFe3+3+形成形成 有色配合物而干扰检查。可适当增加酸

31、度、增加有色配合物而干扰检查。可适当增加酸度、增加硫氰酸铵硫氰酸铵 的量。的量。 (二）巯基醋酸法二）巯基醋酸法 BPBP（19981998）采用此法）采用此法 1. 原理原理 巯基醋酸还原巯基醋酸还原Fe3+为为Fe2+，在氨碱性试液中与在氨碱性试液中与Fe 2+ 作用生成红色配位离子。与标准铁溶液比色。作用生成红色配位离子。与标准铁溶液比色。 2Fe3+ + 2HSCH2COOH 2Fe2+ + SCH2COOH + 2H+ SCH2COOH Fe2+ + 2HSCH2COOH Fe(SCH2COOH)2 + H+ Fe(SCH2COOH)2 Fe(SCH2COOH)2 2- + 2H2O

32、 红色红色2OH - 2. 2. 说明说明 在加巯基醋酸溶液前，在加巯基醋酸溶液前，先加先加20%20%枸橼酸溶液枸橼酸溶液2ml2ml，使其，使其与铁离形成配位离子，以免在氨碱性溶液中产生氢氧化铁与铁离形成配位离子，以免在氨碱性溶液中产生氢氧化铁沉淀而产生干扰。（此法灵敏度比较高，但试剂较贵）沉淀而产生干扰。（此法灵敏度比较高，但试剂较贵） 练习练习1 1中国药典（中国药典（20052005年版）规定铁盐的检查方法为（年版）规定铁盐的检查方法为（A A） A. A. 硫氰酸盐法硫氰酸盐法 B. B. 巯基醋酸法巯基醋酸法 C. C. 普鲁士蓝法普鲁士蓝法 D D 邻二氮菲法邻二氮菲法 E.

33、E. 水杨酸显色法水杨酸显色法 练习练习2 2 中国药典（中国药典（20052005年版）规定，硫氰酸铵法检年版）规定，硫氰酸铵法检查铁盐时，加入过硫酸按的目的是（查铁盐时，加入过硫酸按的目的是（ABAB） A. A. 使药物中铁盐都转变为使药物中铁盐都转变为FeFe3+3+ B. B. 防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色 C. C. 使产生的红色产物颜色更深使产生的红色产物颜色更深 D D防止干扰防止干扰 E E便于观察、比较便于观察、比较 练习练习3 3 某药物（黄色）欲进行铁盐检查，应采用下某药物（黄色）欲进行铁盐检查，应采用下面哪种方法（面哪种方法（E E

34、） A. A. 倍量法倍量法 B. B. 微孔滤膜过滤法微孔滤膜过滤法 C. C. 调色法调色法 D. 600 D. 600700700炽灼残渣后测定炽灼残渣后测定 E. E. 以上都不对以上都不对 练习练习4 4中国药典收载的铁盐检查，主要是检查（中国药典收载的铁盐检查，主要是检查（D D） A. Fe A. Fe B. Fe B. Fe2+2+ C. Fe C. Fe3+3+ D. Fe D. Fe2+2+和和FeFe3+3+ E. E. 以上都不对以上都不对 四、重金属检查法四、重金属检查法 重金属是指在实验室条件下与重金属是指在实验室条件下与S S2-2-作用显色的金作用显色的金属杂质

35、，如银、铅、汞、铜、镉、锡、锑、铋等，由属杂质，如银、铅、汞、铜、镉、锡、锑、铋等，由于药品生产过程中遇到于药品生产过程中遇到铅铅的机会比较多，铅在体内友的机会比较多，铅在体内友易积蓄中毒，故检查时以铅作为代表。易积蓄中毒，故检查时以铅作为代表。 第一法第一法 为硫代乙酰胺法（为硫代乙酰胺法（重点讨论重点讨论） 第二法第二法 将供试品在将供试品在500600炽灼破坏后，再按第一法检查。炽灼破坏后，再按第一法检查。 第三法第三法 检查能溶入碱溶液，而不溶于酸溶液的药物，在碱性条检查能溶入碱溶液，而不溶于酸溶液的药物，在碱性条 件下用件下用硫化钠硫化钠作显色剂；作显色剂； 第四法第四法 微孔滤膜法

36、，使微孔滤膜法，使PbSPbS富集于富集于微孔滤膜上，微孔滤膜上，比较供试液和比较供试液和 对照液铅斑的颜色，确定重金属是否超过限量。对照液铅斑的颜色，确定重金属是否超过限量。中国药典（中国药典（2002005 5年版）重金属检查法共收载了年版）重金属检查法共收载了四种方法。四种方法。 1 1原理原理 CHCH3 3CSNHCSNH2 2 + H + H2 2O CHO CH3 3CONHCONH2 2 + H + H2 2S S 合格合格 H H2 2S + PbS + Pb2+2+ PbS + 2H PbS + 2H+ + 2 2条件：条件： PbPb2+2+ 1010g g2020g/2

37、7ml,g/27ml,相当于标准铅溶液相当于标准铅溶液1 12 2mlml 酸酸 度度 醋酸盐缓冲液控制醋酸盐缓冲液控制pH 3.0pH 3.03.5 3.5 显色剂显色剂 CHCH3 3CSNHCSNH2 2 （19901990） 合格合格 标准铅液：标准铅液： 10g Pb2+2+ /mlpH3.5第一法第一法 硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法3 3干扰的排除干扰的排除 (1) (1) 供试品有色：可采用外消色法消除干扰（稀焦糖）供试品有色：可采用外消色法消除干扰（稀焦糖） (2) (2) 供试品有微量供试品有微量FeFe3+3+: :在弱酸性溶液中会氧化硫化氢在弱酸性溶液中会氧化硫化氢 析出硫，

38、产生混浊影响比色，可析出硫，产生混浊影响比色，可 加加VcVc或盐酸羟胺使或盐酸羟胺使FeFe3+3+氧化成氧化成 Fe Fe2+2+而消除干扰。而消除干扰。 第二法第二法 炽灼残渣法炽灼残渣法 适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱的有机药物。醇及碱的有机药物。1. 1. 原理原理 对照法对照法 500 500600600炽灼后的残渣，经处理后，依一法炽灼后的残渣，经处理后，依一法检查。检查。 依一法检查氯化物残渣置坩埚中样品：缓冲液左右调节至、炽灼残渣 mlS0 . 25 . 3pHpH7.0OHNHOHHClHNO6005002323依一法

39、检查对照：空坩埚缓冲液溶液）（标准、 ml0 . 25 . 3pHNOPbOHOHNHHClHNOSOH232233422. 2. 操作方法操作方法第三法第三法 硫化钠法硫化钠法 适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物。如磺胺类、巴比妥类。中生成沉淀的药物。如磺胺类、巴比妥类。 1. 1. 原理原理 对照法对照法黄色棕黑色药物：PbSSNaPbNaOH22 黄色棕黑色、对照：PbSSNaPbNONaOH23 Vc第四法第四法 微孔滤膜法微孔滤膜法 适 用于含用于含2 25 5 g g重金属杂质及有色供试液重金属杂质及有色供试液的检查。的检查。 依一法检

40、查，经微孔滤膜过滤后比较色依一法检查，经微孔滤膜过滤后比较色斑。斑。 练习练习1 1 重金属检查中，加入硫代乙酰胺时溶液重金属检查中，加入硫代乙酰胺时溶液控制最佳的控制最佳的pHpH值是（值是（B B） A. 1.5 A. 1.5 B. 3.5 B. 3.5 C C7.57.5 D. 9.5 D. 9.5 E. 11.5 E. 11.5练习练习2 2 微微孔滤膜法是用来检查（孔滤膜法是用来检查（C C） A. A. 氯化物氯化物 B. B. 砷盐砷盐 C. C. 重金属重金属 D. D. 硫化物硫化物 E. E. 氰化物氰化物练习练习3 3 中国药典中国药典(2005(2005年版年版) )重

41、金属检查法中，所重金属检查法中，所使用的显色剂是（使用的显色剂是（BCBC） A. A. 硫化氢试液硫化氢试液 B. B. 硫代乙酰胺试液硫代乙酰胺试液 C. C. 硫化钠试液硫化钠试液 D. D. 氰化钾试液氰化钾试液 E. E. 硫氰酸铵试液硫氰酸铵试液练习练习4 4 葡萄糖中进行重金属检查时，适宜的条葡萄糖中进行重金属检查时，适宜的条件是（件是（C C） A. A. 用硫代乙酰胺为标准对照液用硫代乙酰胺为标准对照液B. B. 用用10ml10ml稀硝酸稀硝酸/50ml/50ml酸化酸化C. C. 在在pH3.5pH3.5醋酸盐缓冲溶液中醋酸盐缓冲溶液中D. D. 用硫化钠为试液用硫化钠为

42、试液E. E. 结果需在黑色背景下观察结果需在黑色背景下观察 练习练习5 5 现有一药物为苯巴比妥，欲进行重金属检查，现有一药物为苯巴比妥，欲进行重金属检查，应采用应采用中国药典中国药典上收载的重金属检查的哪种上收载的重金属检查的哪种方法（方法（C C） A. A. 第一法第一法 B. B. 第二法第二法 C. C. 第三法第三法 D. D. 第四法第四法 E. E. 以上都不对以上都不对 练习练习6 6 下面哪些方法为下面哪些方法为中国药典中国药典收载的重金属检查收载的重金属检查方法（方法（ACDACD） A. 500A. 500600600炽灼残渣后炽灼残渣后, ,按一法操作按一法操作 B

43、. pH3B. pH33.53.5条件下，加入硫化氢试液条件下，加入硫化氢试液 C. C. 碱性下，加入硫化钠试液碱性下，加入硫化钠试液 D. D. 按一法操作，结果用微孔滤膜过滤后观察色斑按一法操作，结果用微孔滤膜过滤后观察色斑 E. E. 以上都对以上都对五、砷盐检查法五、砷盐检查法 中国药典采用中国药典采用古蔡法古蔡法和二乙基二硫代氨基甲酸银和二乙基二硫代氨基甲酸银法（法（Ag-DDCAg-DDC）检查药物中的微量的砷盐。检查药物中的微量的砷盐。 （一）古蔡法一）古蔡法Gutzeit)Gutzeit) (BP1998也采用此法）也采用此法） 1. 原理原理 As3+ + 3Zn + 3H

44、+ 3Zn+ +AsH3 AsO33- + 3Zn + 9H+ 3Zn+ + 3H2O + AsH3 AsO43- + 4Zn + 11H+ 4Zn+ + 4H2O + AsH3 AsH3 + 3HgBr2 3HBr + As(HgBr)3 (棕色棕色) 2As(HgBr)3 + AsH3 3 AsH(HgBr)2 (黄色黄色) As(HgBr)3 + AsH3 3HBr + As2Hg3 (棕黑色棕黑色) 遇遇HgBr2试纸生成黄色棕色的砷斑，试纸生成黄色棕色的砷斑，与与2ml标准砷溶液（标准砷溶液（1g As/ml）在相同条件）在相同条件下生成的砷斑比较。下生成的砷斑比较。 采用对照法采用

45、对照法 3332AsHAsOHHClZn 2. 装置与试剂作用装置与试剂作用 (1) (1) 验砷仪验砷仪 砷化氢发生瓶砷化氢发生瓶; ;中空磨口塞中空磨口塞; ;导气管导气管 (2) (2) 试剂的作用试剂的作用 合格合格 KI-SnClKI-SnCl2 2的作用：交替还原作用；首先将的作用：交替还原作用；首先将AsO43-还还 原成原成AsO33-，生成的碘再被还原成碘离子。生成的碘再被还原成碘离子。 AsO43- + 2I- +2H+ AsO33- + I2 + H2O AsO43- + Sn2+ + 2H+ AsO33- + Sn4+ H2O I2 + Sn2+ 2I- + Sn4+

46、4I- + Zn2+ ZnI42- ZnZn粒粒与与氯化亚锡氯化亚锡作用，在其面上形成作用，在其面上形成Zn-SnZn-Sn齐，起齐，起 去极化作用。去极化作用。 Pb(AC)Pb(AC)2 2棉棉的作用是消除供试品可能含有的少量的硫的作用是消除供试品可能含有的少量的硫 化物。化物。 S S2-2- + 2H + 2H+ + H H2 2S S H H2 2S + HgBrS + HgBr2 2 2HBr + HgS 2HBr + HgS （汞斑）汞斑） H H2 2S + Pb(AC)S + Pb(AC)2 2 PbS + 2HAC PbS + 2HAC 3. 干扰的排除干扰的排除 （1）供

47、试品为）供试品为S2-,SO32-, S2O32-等等: 因在酸中生成因在酸中生成H2S,SO2,与与 HgBr HgBr作用生成作用生成HgSHgS或或HgHg，干扰砷斑检查。用硝酸氧化成硫干扰砷斑检查。用硝酸氧化成硫 酸盐可消除。酸盐可消除。 （2）供试品为）供试品为Fe3+ 能消耗能消耗KI，SnCl2 应测定条件，先可加足应测定条件，先可加足 量量KI。（3）含锑药物）含锑药物 锑盐被还原为锑盐被还原为SbH3与与HgBr2试纸作用，产生灰色试纸作用，产生灰色 锑斑，干扰砷斑的检查，可改用锑斑，干扰砷斑的检查，可改用Betterdorff法。法。 Betterdorff法的原理氯化亚锡

48、在盐酸中将砷盐还法的原理氯化亚锡在盐酸中将砷盐还原为棕褐色的胶态砷，与一定量的标准砷溶液同法处原为棕褐色的胶态砷，与一定量的标准砷溶液同法处理后的颜色比较，以控制供试品中的含砷量。理后的颜色比较，以控制供试品中的含砷量。（二）（二）Ag-DDCAg-DDC法法( (二乙基二硫代氨基甲酸银，二乙基二硫代氨基甲酸银，USPUSP采用此法采用此法) ) 1.1.原理原理：是利用砷化氢与：是利用砷化氢与Ag-DDCAg-DDC吡啶溶液吡啶溶液作用，使作用，使Ag-DDCAg-DDC中的中的 银还原为银还原为红色红色胶态银，以胶态银，以Ag-DDCAg-DDC溶液为空白，于溶液为空白，于510510nm

49、nm 波长处，测定吸光度，供试品溶液的吸光度不得大于波长处，测定吸光度，供试品溶液的吸光度不得大于 标准砷溶液的吸光度。标准砷溶液的吸光度。 2. 2.试剂的作用试剂的作用：同古蔡法。：同古蔡法。3332AsHAsOHHClZn3HDDC6Ag(DDCAs 6Ag(DDC)AsH33红色）采用对照法采用对照法习题习题1 1在药物的杂质检查中，其限量一般不超过百万分在药物的杂质检查中，其限量一般不超过百万分之十的是（之十的是（D D） A. A. 氯化物氯化物 B. B. 硫酸盐硫酸盐 C. C. 醋酸盐醋酸盐 D. D. 砷盐砷盐 E. E. 淀粉淀粉 习题习题2 2在用古蔡法检查砷盐时，导气

50、管中塞入醋酸铅棉花在用古蔡法检查砷盐时，导气管中塞入醋酸铅棉花的目的是（的目的是（C C） A. A. 除去除去I I2 2 B. B. 除去除去AsHAsH3 3 C. C. 除去除去H H2 2S S D. D. 除去除去HBrHBr E. E. 除去除去SbHSbH3 3习题习题3 3砷盐检查法中，在检砷装置导气管中塞入醋酸铅砷盐检查法中，在检砷装置导气管中塞入醋酸铅棉花的作用是（棉花的作用是（C C） A. A. 吸收砷化氢吸收砷化氢 B. B. 吸收溴化氢吸收溴化氢 C. C. 吸收硫化氢吸收硫化氢 D. D. 吸收氯化氢吸收氯化氢 E. E. 吸收锑化氢吸收锑化氢 习题习题4 4古

51、蔡氏法中，古蔡氏法中，SnC1SnC12 2的作用有（的作用有（ACDACD） A. A. 使使AsAs5+5+AsAs3+3+ B. B. 除去除去H H2 2S S C. C. 除去除去I I2 2 D. D. 组成锌锡齐组成锌锡齐 E. E. 除去其它杂质除去其它杂质 习题习题5 5AgDDCAgDDC法检查砷盐的原理为：砷化氢与法检查砷盐的原理为：砷化氢与AgDDCAgDDC吡啶作用，生成的物质是（吡啶作用，生成的物质是（E E） A. A. 砷斑砷斑 B. B. 锑斑锑斑 C. C. 胶态砷胶态砷 D. D. 三氧化二砷三氧化二砷 E. E. 胶态银胶态银习题习题6 6中国药典（中国

52、药典（19951995年版）收载的古蔡法检查砷盐的基本年版）收载的古蔡法检查砷盐的基本原理是（原理是（BEBE） A. A. 与锌、酸作用生成与锌、酸作用生成H2SH2S气体气体 B. B. 与锌、酸作用生成与锌、酸作用生成AsH3AsH3气体气体 C. C. 产生的气体遇氯化汞试纸产生砷斑产生的气体遇氯化汞试纸产生砷斑 D. D. 比较供试品砷斑与标准品砷斑的面积大小比较供试品砷斑与标准品砷斑的面积大小 E. E. 比较供试品砷斑与标准品砷斑的颜色强度比较供试品砷斑与标准品砷斑的颜色强度 习题习题7 7ChpChp（20052005）检查葡萄糖酸锑钠中的砷盐时，应）检查葡萄糖酸锑钠中的砷盐时

53、，应选用（选用（B B） A. A. 古蔡氏法古蔡氏法 B. B. 白田道夫法白田道夫法 C. C. 碘量法碘量法 D. AgDDC D. AgDDC法法 E. E. 契列法契列法习题习题8 8古蔡氏法检砷，药典规定制备标准砷斑时，应取古蔡氏法检砷，药典规定制备标准砷斑时，应取标准砷溶液（标准砷溶液（C C） A. 1ml A. 1ml B. 5ml B. 5ml C. 2ml C. 2ml D. D. 依限量大小决定依限量大小决定 E. E. 以上都不对以上都不对习题习题9 9杂质检查中所用的酸是杂质检查中所用的酸是A. A. 稀硝酸稀硝酸 B. B. 稀盐酸稀盐酸 C. C. 硝酸硝酸 D

54、. D. 盐酸盐酸 E. E. 醋酸盐缓冲液醋酸盐缓冲液1. 1. 氯化物检查法（氯化物检查法（A A）2. 2. 硫酸盐检查法（硫酸盐检查法（B B）3. 3. 铁盐检查法（铁盐检查法（B B）4. 4. 重金属检查法（重金属检查法（E E）5. 5. 砷盐检查法（砷盐检查法（D D）习题习题1010A. A. 硝酸银试液硝酸银试液 B. B. 氯化钡试液氯化钡试液C. C. 硫代乙酰胺试液硫代乙酰胺试液 D. D. 硫化钠试液硫化钠试液E. E. 硫氰酸盐试液硫氰酸盐试液 1. 1. 药物中铁盐检查（药物中铁盐检查（E E） 2 2磺胺嘧啶中重金属检查（磺胺嘧啶中重金属检查（D D） 3

55、3药物中硫酸盐检查（药物中硫酸盐检查（B B） 4 4葡萄糖中重金属检查（葡萄糖中重金属检查（C C） 5 5药物中氯化物检查（药物中氯化物检查（A A）六、溶液颜色检查法六、溶液颜色检查法 溶液颜色检查法是控制药物中有色杂质量的方法。中国药典溶液颜色检查法是控制药物中有色杂质量的方法。中国药典 （2002005 5年版）收载有三种方法：年版）收载有三种方法： K K2 2CrCr2 2O O7 7 黄、绿黄、绿 1. 1. 标准比色液进行比较的方法标准比色液进行比较的方法 标准比色液标准比色液 CoClCoCl2 2 橙黄橙黄, ,橙红橙红 2. 2. 分光光度法分光光度法 CuSOCuSO

56、4 4 棕红棕红 3. 3. 色差计法色差计法 通过测定供试品与标准比色液或水之间的色差值通过测定供试品与标准比色液或水之间的色差值七、易炭化物检查法七、易炭化物检查法 是检查药物中遇硫酸易炭化或易氧化而呈色的微是检查药物中遇硫酸易炭化或易氧化而呈色的微 量量有机杂质有机杂质。这类杂质多数结构未知，常采用与标准。这类杂质多数结构未知，常采用与标准 比色液比色的方法进行检查。比色液比色的方法进行检查。(标准比色液为标准比色液为CoCl2, K2Cr2O7, CuSO4) 是检查药物中的微量不溶性杂质。常采用与浊是检查药物中的微量不溶性杂质。常采用与浊 度标度标准液比浊的方法进行检查。浊准液比浊的

57、方法进行检查。浊 度标准液制备原理：度标准液制备原理： (CH2)6N4 + 6H2O 6HCHO + 4NH3 HCHO + H2N-NH2 H2C=N-NH2 + H2O 甲醛腙白色混浊甲醛腙白色混浊 不同级号浊度标准液不同级号浊度标准液 级 号 0.5 1 2 3 4浊度标准原液（ml） 2.5 5.0 10.0 30.0 50.0水 （ml） 97.5 95.0 90.0 70.0 50.0八、溶液澄清度检查法八、溶液澄清度检查法九、炽灼残渣检查法九、炽灼残渣检查法(residue on ignition) BP称称硫酸灰分硫酸灰分（sulphated ash) 是检查有机药物中混入的

58、各种无机杂质。常采用是检查有机药物中混入的各种无机杂质。常采用 重量方法进行检查。重量方法进行检查。 残渣及坩埚重残渣及坩埚重 空坩埚重空坩埚重 残渣残渣% = % = 100%100% 供试品重供试品重十、干燥失重检查法十、干燥失重检查法 主要检查药物中的主要检查药物中的水分水分及其他及其他挥发性的物质挥发性的物质。常采用重量方法进行检查。常用的方法有四种：常采用重量方法进行检查。常用的方法有四种：（一）常压恒温干燥法（一）常压恒温干燥法 （二）干燥剂干燥法（二）干燥剂干燥法 （三）（三） 减压干燥法减压干燥法 热重分析法热重分析法（四）（四） 热分析法（热分析法（thermo analys

59、is) ) 差示热分析差示热分析 差示扫描量热法差示扫描量热法 1. 1.热重分析法（热重分析法（thermogravimetric analysis, TGA) 在程序升温下，测量物质的质量与温度的关系，研究物质在在程序升温下，测量物质的质量与温度的关系，研究物质在 加热同时失重的情况下，所发生的质的变化，常用于药物稳定加热同时失重的情况下，所发生的质的变化，常用于药物稳定 性的研究；贵重和易氧化药物的干燥失重测定。性的研究；贵重和易氧化药物的干燥失重测定。(长春碱长春碱) 2. 2.差示热分析（差示热分析（differentialtherml analysis , DTA) ) 是在程序升

60、温下，测量被测物质和参比物之间的温差与温是在程序升温下，测量被测物质和参比物之间的温差与温 度关系的一种技术。参比物是一种惰性物质，在加热过程中度关系的一种技术。参比物是一种惰性物质，在加热过程中 不发生相变和化学变化。因此温差不发生相变和化学变化。因此温差( (T)T)只与被测物质的量质只与被测物质的量质 变化有关。变化有关。T=0 T=0 被测物未发生吸热或放热反应被测物未发生吸热或放热反应; ;T= - T= - 为为 吸热峰吸热峰; ;T = + T = + 为放热峰为放热峰. . 测药的溶点测药的溶点 DTADTA在药物分析中应用在药物分析中应用 尖峰为物理变化尖峰为物理变化 药物定