骨肉瘤的新辅助化疗

1、If you do not operate, they die. If you do operate, they die just the same新辅助化疗Neoadjuvant Chemotherapy v不是局部复发或切除率APMMAPMMOP1234567891011APMMAPMMAMMAMM121314151617181920212223242526272829APMMAPMMAMMAMM121314151617181920212223242526272829APMIEMAiMIEMAP121314151617181920212223242526272829infinfInfinf

2、30313233infinfinfinf101102103104MIEMMMM3031323334353637383940APMMAPMMAMMAMM121314151617181920212223242526272829M=High-DoseMethotrexatA=DoxorubicinP=CisplatinI/i=IfosfamideE=Etoposide(VP-16)EURAMOS I treatment regimenrandomizegood responseMAPMAPifnpoor responserandomizeMAPIEMAPP/AI/PI/Aop0123456789P/

3、AI/PI/AP/AI/PI/A10111213141516171819202122232425P/AMI/PMI/AMP/AM10111213141516171819202122232425I/PMI/A2627282930M=High-Dose-MethotrexatA=DoxorubicinP=CisplatinI=IfosfamideweekweekweekVery Poor Response(50% viable tumor)Good & intermediate Response(50% viable tumor)Patients without primary surge

4、ry:Neoadjuvant and adjuvant chemotherapyweekEURO-B.O.S.S. treatment regimenZalupski2004年报道SOGS小组1992年1996年骨肉瘤化疗效果 总剂量 ADM：500mg/m2 CDP：480mg/m2 IFO：32g/m2 5年生存率58%ProtocolPeriodNumber of patientsPreoperative treatmentPostperative treatmentIOR/OS-N11983-1986127HDMTX-CDP vs MTX-CDPGood responders:MTX-

5、CDP-ADMPoor responders:ADM-BCDIOR/OS-N21986-1989165MTX-CDP-ADMGood responders:MTX-CDP-ADMPoor responders:MTX-CDP-ADM-IFO-ETOIOR/OS-N31990-1993156MTX-CDP-LDADMGood responders:MTX-CDP-LDADMPoor responders:MTX-CDP-LDADM-IFO-ETOIOR/OS-N41994-1995132HDMTX-CDP-ADM-IFOGood & Poor responders:HDMTX-CDP-A

6、DM-IFOIOR/OS-N5199668HDMTX-CDP-ADM-HDIFOGood responders:HDMTX-CDP-ADM-HDIFO(3 cycles)Good responders:HDMTX-CDP-ADM-HDIFO(4 cycles)IOR/OS-N61997128As protocol IOR/OS-N5As protocol IOR/OS-N5IOR/OS-N71998-1999124As protocol IOR/OS-N2 vsAs protocol IOR/OS-N2 vs As protocol IOR/OS-N4As protocol IOR/OS-N4

7、Protocols of neoadjuvant chemotherapyMTX=Methotrexat (LD=Low dose, HD=high dose). CDP=Cisplatin. ADM=Doxorubicin (LD=Low dose, HD=high dose). BCD=Bleomycin +Cyclophosphamide+Dactinomycin. IFO=Ifosfamide (LD=Low dose, HD=high dose). ETO=Etoposide.Study group/institutionPatientPeriodTreatmentOutcomeEO

8、I 61191983-1986MTX-CDP-ADM5-year DFS 41%EOI 71671986-1991CDP-ADM5-year RFS 44%CCG 82681983-1986MTX-CDP-ADM-BCD8-year EFS 53%SSG 9971982-1989MTX-CDP-ADM-BCD5-year RFS 54%Rizzoli 101641983-1986MTX-CDP-ADM-IFO5-year EFS 63%COSS 111711986-1988MTX-CDP-ADM-IFO10-year EFS 66%EOI, European Osteosacroma Inte

9、rgroup; CCG, Childerns cancer group; SSG, scandinavian sarcoma group; COSS, Cooperative Osteosacroma study group; MTX, high dose methotrexate ; CDP, cisplatin; ADM, doxorubicin. BCD, bleomycin ; cyclophosphamide, dactinomycin; IFO, ifosfamide; DFS, disease-free survival; PFS, progression-free surviv

10、al; RFS, relapse-free survival; EFS, event-free survival; 氨甲喋呤（MTX）：812g/m2，iv，6h，812h后LV解救顺铂（CDP）：120150mg/m2，iv，分2d输入阿霉素（ADM）：60mg/m2，iv异环磷酰胺（IFO）：15g/m2，iv, 分5d输入骨肉瘤化疗方案术前化疗的作用（Preoperative Chemotherapy) 术前化疗的作用（Preoperative Chemotherapy) 术前化疗的作用（Preoperative Chemotherapy) 术前化疗的作用（Preoperative Ch

11、emotherapy) 术前化疗的作用（Preoperative Chemotherapy) v截肢术后早期积极化疗，这并不违背新辅助化疗的原则组织类型病理性骨折ALP水平术前化疗的作用（Preoperative Chemotherapy) 根据手术切除肿瘤标本的组织坏死程度，评价术前化疗方案的效果，并根据术前化疗的敏感性制定术后化疗方案 也有许多学者的研究证明对术前化疗病理组织学反应不佳者修改术后化疗方案不能改善其预后，并且在术前难以确定患者对化疗的肿瘤组织学反应情况 为增加总的有效率，应对所有的患者进行更具有杀伤力的术前化疗，最有效的药物、最好的方案都应术前应用术前化疗的作用（Preope

12、rative Chemotherapy) 影响化疗效果的因素 化疗药物的选择：阿霉素ADM 、顺铂CDP 、氨甲喋吟MTX 、异环磷酰胺IFO 化疗药物的剂量强度(dose intensity)：在准确的时间、通过恰当的途径、接受准确的剂量，即要求化疗达到100%的剂量强度 化疗的给药途径：在动、静脉联合术前化疗时，MTX、IFO和ADM应静脉给药，动脉化疗宜采用CDP，在术后化疗中再将CDP改为静脉给药方式化疗效果的评价 即使采用具有较强杀伤力的术前化疗方案，但仍有20%30%的病人化疗效果不佳 及时、准确的评价化疗效果，对制定手术切除原则及术后化疗方案具有重要意义疼痛：术前化疗后病人在几小

13、时或几日后疼痛可有部分或大部分缓解体积：骨肉瘤为荷瘤，肿瘤体积难以迅速减小，肿瘤完全吸收则更为困难。病理组织学证明骨肉瘤的体积减小主要为瘤体内水肿、炎性反应及新生血管消失所致影像学：影像学变化多在术前化疗的第二个疗程中出现，可见肿瘤的边界清楚，有新骨形成，肿瘤段骨密度趋于正常。化疗效果与瘤体的大小具有很大关系：当肿瘤的体积较小时，效果往往较为明显。如果术前化疗规范，药物剂量强度理想，绝大多数可以控制肿瘤的继续生长化疗效果的评价 TNR是反应骨肉瘤对化疗敏感与否最为有效的指标 肿瘤组织坏死率在90%以上表明化疗反应良好 术前化疗应至少进行两个疗程且正规，方可正确地进行肿瘤组织坏死率的评估 术前化

14、疗的肿瘤组织学坏死率也是预测骨肉瘤预后最为重要的指标化疗效果的评价 肿瘤坏死率 TNR （ Tumor Necrosis Rate ） 在肿瘤切除后评价 无法在术前及早发现对化疗不敏感者 对于手术计划的制定也无参考价值 MRI 血管造影 同位素 化疗效果的影像学评价 MRI评价化疗效果Holscher等研究影像学变化与组织学反应的相关性：体积增大，水肿增加或不变提示：病理组织学反应不良，其预测价值为8592体积减小或不变，水肿减少提示：病理组织学反应良好，其预测价值为5662关节渗出在反应良好和反应不良者之间差异无显著性肿瘤界限是否清晰也无显著差异：即肿瘤界限的改变与病理组织学反应无关结论：M

15、RI在评价骨肉瘤患者早期化疗反应中的作用有限，其仅有助于早期确认组织反应不良者 Shin等分别测量41位骨肉瘤患者在化疗前后X线、MRI 和三维MRI片的肿瘤体积 研究骨肉瘤术前、辅助化疗后的肿瘤体积变化及其与病理组织学反应间的相互关系 结论：三维MRI所测得的肿瘤体积变化可反映骨肉瘤化疗后肿瘤的病理组织学反应MRI评价化疗效果Woude等用快速动态强化MRI和减影MRI与病理组织学进行对比早期强化和进行性增强的组织为供血动脉、生长区和存活的肿瘤细胞，35mm2的肿瘤存活灶即可在动态强化MRI中清晰显示缓慢强化和不强化的区域在病理组织学上表现为坏死、黏液变性或纤维化在动脉增强后6s以内快速、进

16、行性增强的部位，病理证实为肿瘤细胞存活区结论：快速动态强化MRI是了解化疗后肿瘤细胞存活情况的简单、有效的诊断方法血管造影评价化疗效果 Fuji等分析了等分析了25例骨肿瘤的术前化疗前后数字减影血管造影表现的变化例骨肿瘤的术前化疗前后数字减影血管造影表现的变化 肿瘤染色肿瘤染色、血管增生血管增生、动脉扩张动脉扩张与病理组织学表现密切相关，其准确率与病理组织学表现密切相关，其准确率70同位素评价化疗效果 201TI在肿瘤细胞中蓄积的机制与钾离子类似，其细胞摄取取决于ATP酶依赖性Na+/K+泵和胞浆内浓度梯度的被动扩散 Ramanna等证实201TI在评估骨肉瘤的化疗效果比99mTc-MDP和6

17、7Ga优越骨肉瘤化疗的并发症 造血系统 消化系统 泌尿系统 心脏毒性造血系统并发症 骨髓抑制是大多数化疗药物共有的毒性反应，是化疗延迟和减量的最常见原因 表现为白细胞、血小板、红细胞等重要细胞的减少程度、出现早晚和恢复快慢 试图通过大幅度提高药物剂量来改善肿瘤的化疗效果，但骨髓抑制成为提高药物剂量的主要限制性因素骨髓抑制的程度药物的种类：即不同药物对骨髓抑制可表现为近期、中期和延迟毒性在化疗后减少的机会取决于其寿命的长短： 白细胞为6小时 血小板寿命为57天 红细胞的寿命为120天骨髓抑制的时间多在化疗停药后57天开始，经过升血药物治疗后1014天左右开始恢复骨髓抑制的预防 骨髓抑制主要是采取

18、有效的预防措施，集落刺激因子（GSF）可刺激骨髓释放白细胞 自体骨髓移植克服化疗对骨髓功能的抑制，在恶性骨肿瘤化疗中已取得了成功 研究表明：与骨髓和胚胎肝的造血干细胞移植相比，自体外周血干细胞移植更具优势消化系统并发症 药物直接刺激胃肠道 药物对胃肠增值旺盛粘膜上皮细胞抑制 药物作用于延脑的化学感受器 常见的消化道反应：v 食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻v 甲氨喋呤可出现口腔炎、肠炎以及粘膜溃疡恶心、呕吐恶心、呕吐 为最常见的消化道毒性反应，其治疗和预防的方法基本一致，关键在于预防 中枢性止吐药物5羟色胺（5HT3）受体拮抗剂，对预防化疗所致恶心、呕吐具有良好的效果，可明显增加患者对化疗的耐

19、受性口腔炎、口腔溃疡口腔炎、口腔溃疡胃、肠、口腔粘膜要不断代谢而经常脱落，因为增值受阻导致粘膜损害，出现炎症，其中以MTX最为明显一般发生在用药后210d，持续2周左右，化疗患者开始口腔粘膜红肿、疼痛，继而出现大面积的溃疡。化疗用药后，患者应保持口腔卫生，避免辛辣刺激性食物发生口腔溃疡者喷涂软膏等，促进上皮细胞再生，加速粘膜修复并具有止痛作用顺铂和大剂量甲氨喋呤可引起肾脏毒性顺铂引起的肾脏损害主要表现为肾小管上皮细胞急性坏死、变性、间质水肿、肾小管扩张，甚至出现肾功能衰竭。在无水化及利尿措施时，大剂量顺铂间歇给药（100mg/m2）的肾毒性发生率为100表现为肾功能指标的异常变化在治疗用药时充

20、分水化用药前后加用甘露醇和速尿促进其代谢物铂化合物的排泄，使其肾毒性降低 MTX可发生肾小管沉积，阻塞肾小管，对肾小球滤过和肾小管排泄均有影响 用药前后应水化，即静脉补液和大量饮水，给予甘露醇利尿，尿量保持在100ml/h以上，使其代谢产物尽快排泄 同时必须给予碳酸氢钠口服或静脉注射，以碱化尿液，防止MTX沉积在肾小管内异环磷酰胺异环磷酰胺膀胱毒性膀胱毒性肝内被活化后，活性代谢产物为磷酰胺氮芥及丙烯醛丙烯醛即为引起出血性膀胱炎的主要毒性物质。丙烯醛与膀胱粘膜上皮结合，引起粘膜损伤，给药后4h膀胱的上皮细胞即可发生组织学变化，且可持续36h，最终使粘膜坏死、出血及溃疡美司钠可以和膀胱内的丙烯醛特

21、异性结合，形成无毒的复合物，对丙烯醛起中和作用美司钠用量一般为异环磷酰胺的20碱化尿液起保护膀胱粘膜的作用，而水化每日补液量应达到3000ml以上，可使毒物稀释，减少其对膀胱粘膜的刺激并加速排泄心脏毒性ADM可引起急性心脏毒性和慢性心肌病变ADM总剂量550mg/m2：心力衰竭2530急性心脏毒性表现为心电图异常：ST-T波非特异性改变，QRS电压降低，T波延长等，房性及室性心律失常，短期自行恢复ADM所引起慢性心肌病变较严重，死亡率亦较高ADM应控制药物的累积剂量，并延长滴注时间，用药期间患者避免剧烈活动并且在ADM化疗期间应定期检查心电图、超声心动图心肌病的治疗可给洋地黄、利尿剂、低盐饮食

22、和卧床 肿瘤切除以前，处于静止期，化疗不敏感 肿瘤负荷大，产生耐药瘤株的机会高 一旦化疗无效，会耽误病情 术前化疗会增加术后的并发症 肿瘤切除后，能使残留的细胞进入增殖周期，提高对化疗药物的敏感性高温隔离灌注高温隔离灌注Hyperthermia Isolated Limb Perfusion 大腿根部止血带 股动静脉插管 体外循环机 指标： 温度4243度 时间60分钟 局部高药物浓度 高温杀灭肿瘤细胞 药物与高温的协同作用高温隔离灌注化疗Hyperthermia Isolated Limb Perfusion 全身毒性肾衰、再灌注、药物残留低血压局部肢体肿胀、张力性水疱、坏死神经损伤骨筋膜综

23、合征肌肉炎性水肿动脉栓塞坏死率高复发率低生存率影响有限 静脉途径化疗完全可以达到对原发肿瘤的控制，就不必要实施高温隔离灌注化疗甲氨蝶呤甲氨蝶呤(MTX) 高压液相色谱仪（高压液相色谱仪（HPLC）检测血药浓度）检测血药浓度 影响药物代谢的因素：影响药物代谢的因素： 肾脏肾脏90% 苯甲酸、青霉素类、阿司匹林、非甾体类所抑制苯甲酸、青霉素类、阿司匹林、非甾体类所抑制 非甾体类与非甾体类与MTX联合出现严重毒性（联合出现严重毒性（Lancet, 1986, 1:256） 胆道胆道10% 三腔体液（胸水、腹水）累及的三腔体液（胸水、腹水）累及的MTX释放缓慢，延长终末半衰期，严重增加临床毒性释放缓慢

24、，延长终末半衰期，严重增加临床毒性甲氨蝶呤甲氨蝶呤(MTX)MTX的用法水化：125ml/m2/h，在输入前46h，持续3天碱化尿液：尿pH7后输入MTX，到血浆浓度0.2mol/L解救：15mg/m2，q6h，1224h后解救，到血浆浓度20mol/L，72 h 2.0mol/L 水化：水化：3000ml/m2/24h，给药前，给药前12小时，持续小时，持续36小时。小时。 当尿流速为当尿流速为100ml/h且尿且尿pH7时，方可输入时，方可输入MTX，防止肾小管内沉淀引起的急性肾衰，防止肾小管内沉淀引起的急性肾衰MTXMTX排泄延迟者排泄延迟者表现：表现：浓度浓度72 h后后 2.0mol

25、/L白细胞和血小板减少时间长白细胞和血小板减少时间长胃肠道黏膜炎症重胃肠道黏膜炎症重过敏征象过敏征象叶酸静脉给药叶酸静脉给药有口腔黏膜炎症可以口服（有口腔黏膜炎症可以口服（ 48 h 10mol/L ）严重排泄延迟者严重排泄延迟者大剂量叶酸解救作用也很差大剂量叶酸解救作用也很差活性碳柱进行血液灌注活性碳柱进行血液灌注增加肠肝循环：口服活性碳、消胆胺增加肠肝循环：口服活性碳、消胆胺输入羧基肽酶输入羧基肽酶 骨髓抑制（骨髓抑制（14天）天） 胃肠道黏膜炎症（胃肠道黏膜炎症（14天）天） 肾小管沉积肾小管沉积 自限性肺炎自限性肺炎 肝毒性肝毒性 过敏反应：红斑、脱皮过敏反应：红斑、脱皮异环磷酰胺 由

26、于发现美司那的尿路保护功能，大剂量的IFO的抗骨肉瘤的作用被确认 疗效优于环磷酰胺 骨髓抑制 出血性膀胱炎 美司那（巯乙磺酸钠）20%剂量强度的概念（Dose Intensity） 单位时间内给药剂量：mg/m2/w 不考虑给药时间和给药途径：分次给药 下降的原因：毒性、不合理药物联合 减少剂量： 延长化疗周期 相对剂量强度（RDI，relative dose intensity） 评价预后 评估化疗的价值 探索辅助化疗的缺陷MTX的死亡率uWidemann2004年：3887例骨肉瘤HDMTX化疗肾毒性68例（1.8%）发生了G2级以上的肾毒性（ULN1.5）23例（0.6%）肾毒性在G3、G4级3例（0.08%）死于肾毒性（3/3887例）u肾毒性治疗方法羧基肽酶G2：3例血液灌注：1例（死亡）血浆去除法：1例羧基肽酶G2+血液透析：2例加强治疗：17例（碱化、水化、解救）血液透析清除MTX Widemann2004年：回顾49例血液透析的效果 腹腔透析血药浓度降低小 血液透析血药浓度降低52%（26%82%） 血液透析 高流量血液透析 活性炭血液透析 透析114天 高流量血液透析 血药浓度降低最多：75