艾滋病自然史

1、 Drug Users 吸毒者Sex workers性工作者Family家庭Children儿童Source Population 源头人群源头人群Bridge Population 桥梁人群桥梁人群General Population 一般人群一般人群 Drug Users 吸毒者Sex workers性工作者Family家庭Children儿童Source Population 源头人群源头人群Bridge Population 桥梁人群桥梁人群General Population 一般人群一般人群艾滋病研究的历史艾滋病研究的历史 19811981年美国报道首例病人 19821982年提出

2、获得性免疫缺陷综合征的定义（AIDSAIDS） 1983-19841983-1984分离出病毒（HIVHIV） 19851985研制出第1 1种HIVHIV检测方法 19861986发现HIV-2HIV-2 19941994发现HIV-1OHIV-1O群 1995-19961995-1996年艾滋病研究的突破: :联合抗病毒治疗, ,对致病机理的新认识 艾滋病艾滋病临床过程临床过程 急性感染期 无症状感染期 艾滋病期（终末期） HIVHIV在体内播散HIV与CD4融合 淋巴结（2d） 血循环（5d） 播散（脑、全身淋巴）原发原发HIVHIV感染期感染期 大约80-90%感染者出现临床症状。时间

3、一般 是感染后2-4周 主要症状有：发热、淋巴结肿大、咽炎、皮疹、口腔溃疡、关节痛等，但可自行消失 伴有高滴度病毒血症，产生CTL免疫应答后，病毒载量下降到定点（set point）水平 症状严重且持续时间长与病程进展较快相关急性急性HIVHIV感染综合征感染综合征 潜伏期：24周（6天6周）影响因素: 感染方式 病毒接种量HIVHIV原发感染期症状和体征原发感染期症状和体征 Ann Intern Med 2002;137:381发热96 肌痛54 肝脾肿大14淋巴腺病74 腹泻32 体重减轻13咽炎70 头痛32 鹅口疮12皮疹*70 恶心呕吐27 NS症状*12*面部和躯干部皮肤红色丘疹，

4、严重时可发生在手掌和脚底。*特殊脑炎，脑膜脑炎，末梢神经紊乱，面部瘫痪，吉兰-巴雷综合症（Guilain-Barre Syndrome），臂神经炎，意识障碍或精神病实验室检查1、抗HIV(-)(+)HIV(-)(+)：2 2 8 8周，少数3 3 6 6月。 CD4CD4在正常范围，CD4/CD8CD4/CD8 。淋巴细胞 ，CD8CD8 ，CSF:WBCCSF:WBC ，蛋白 2 2、P24P24抗原阳性：可出现在抗HIVHIV阳性前2-2- 3 3个月，阳性率75%75%，和HIVRNA(2HIVRNA(2 3%3%假阳 性），2W2W 2M2M急性急性HIVHIV感染综合征感染综合征 持

5、续时间：1周可自愈 只有在对高危人群的随访中才能发现。其发生率仍不清楚，估计为1/3-2/3 诊断意义：及时治疗、减少传播 机会治疗与处理：对症支持、抗病毒与疾病进展有关因素与疾病进展有关因素 急性感染症状持续时间14天，3年内血清阳转发展到AIDS可能性78% 鹅口疮、持续发热、超急性HIV原发感染对疾病进展有很小预后作用 急性HIV感染时血浆病毒载量水平不能预示疾病进程 感染6月内HIVRNA固定值：高则疾病进展快积极抗病毒，HIV特异免疫反应（CTL应答） 急性感染期特点急性感染期特点 高滴度HIV病毒血症： P24抗原100pg/ml、血浆HIVRNA 105108拷贝/ml 10%无

6、症状或轻微症状 血浆HIVRNA水平下降，临床症状消失 CTL的作用血清转换血清转换 大多感染3周后血清抗体阳转、有报告最长11月 标准血清学实验：95%感染者5.8月阳转 早期发现、积极抗病毒治疗：保护被激活的HIV特异性CD4+细胞免受HIV感染，保持不进展者类似的免疫应答 病毒载量和预后：宿主免疫应答、而非病毒毒株决定急性期无症状期窗口期HIVHIV抗原、抗体变化图抗原、抗体变化图Anti-P24Anti-gp41/120(anti-gp36)HIV RNAAnti-Ag1周 2周.1月 2月.1年 2年 3年.10年.艾滋病期Anti-Ab抗抗HIV特殊情况特殊情况 窗口期: HIV感

7、染后,尚未产生抗体.HIV(+), 95%发生在5.8个月内，一般认为窗口期为6个月 HIV阳性母亲的婴儿:从母体被动获得HIV抗体,有可能HIV(-),HIV抗体(+) 用针对病毒本身的检测方法:P24抗原, HIV RNA, HIV DNA等 随访HIV ELISAHIV ELISA试剂的发展试剂的发展 固相 标记物 特异性检测 第二代重组抗原或重组抗原或合成多肽合成多肽HIV-1/2HIV-1 / -2 IgG 抗体抗体抗人抗人IgG第三代HIV-1 / -2 / -O IgM / IgG 抗体抗体重组抗原或重组抗原或合成多肽合成多肽HIV-1/2/o第四代重组抗原或重组抗原或合成多肽合

8、成多肽HIV-1/2/OP24抗体抗体HIV-1 / -2 / -O IgM / IgG 抗体抗体 p24 抗原抗原重组抗原或重组抗原或合成多肽合成多肽HIV-1/2/oP24抗体抗体第一代病毒裂解物病毒裂解物HIV-1IgG抗体抗体 抗人抗人IgG第第4 4代试剂特点代试剂特点 同时检测P24抗原和HIV抗体 包被和标记的分别是P24抗原的单克隆抗体, HIV-1gp160,HIV-1 O gp41,HIV-2 gp36.分别用以检出P24抗原,HIV-1 M群,O群和HIV-2的抗体. 检出时间提前大约7天HIV HIV 感染的窗口期感染的窗口期 第一代 HIV Ab: 6 - 8 星期

9、第二代 HIV Ab: 4 - 5 星期 第三代 HIV Ab: 3 星期 第四代 HIV Ab/Ag: 2 星期 缩短窗口期缩短窗口期1st-2nd gen3rd gen=4th genIgG abIgM abHIV antigen=Detection limitHIVRNAHIVRNA固定值固定值 HIV 感染早期：血清抗体阳转和HIV感染6个月之间的阶段 6个月时病毒载量达到一个“固定值”，不进行抗病毒治疗，几年内不会有大变化 固定值与预后有很大关系越高则疾病进展速度越快HIVRNAHIVRNA固定值固定值HIV3万拷/ml血浆，70%感染者6年内死亡早期治疗目的：重新设定“固定值”，使

10、固定值保持较低水平病毒载量与病程关系病毒载量与病程关系 拷贝/ml血浆 5年发展为AIDS（%） 4350 8.0 435036270 54 36270 62 无症状无症状HIVHIV感染期感染期无症状感染无症状感染 可无任何症状和体征 表现为抗HIV阳性，P24抗原多为阴性 CD4+细胞生成和死亡基本处于平衡状态 , CD4+ 细胞计数尚正常 持续性全身淋巴结病持续性全身淋巴结病 肿大淋巴结：2处、不相邻、非腹股沟 淋巴结中病毒浓度很高：细胞外病毒进入生发中心、细胞内病毒大部分处于潜伏状态AIDSAIDS相关综合征定义AIDS-related complexAIDS-related comp

11、lexARCARC除腹股沟外有2个部位淋巴结肿大淋巴结直径1cm，无压痛、粘连持续时间3月除外其它病因仅淋巴结肿大，部分发展为AIDS一定程度T细胞功能缺陷及临床表现 细胞免疫反应迟缓 皮肤黏膜感染（单纯疱疹、带状疱疹、口腔白念） 持续腹泻，体重减轻10% 发热3月（38）、疲乏及夜间盗汗等 并发症与CD4CD4细胞数的关系（Arch Intern Med,1995,155Arch Intern Med,1995,155） CD4CD4细胞数 感染性并发症 非感染性并发症 500/mm3 500/mm3 急性逆转录病毒综合征 持续性全身淋病腺病 念珠菌性阴道炎 吉兰- -巴雷综合征 肌病 无菌

12、性脑膜炎 200500/mm3 200500/mm3 肺炎球菌和其它细菌性肺炎 子宫颈上皮肉瘤 宫颈癌 肺结核 带状疱疹 鹅口疮 特异性B B 细胞淋巴瘤 隐孢子虫病 贫血 多发性单神经炎 卡波济肉瘤 口腔毛壮白斑病 特发性血小板减少性紫癜 何奇金淋巴瘤 淋巴细胞间质肺炎 200/mm3 200/mm3 卡氏肺孢子虫肺炎 消瘦 周围神经紊乱 HIVHIV相关痴呆 组织孢浆菌病 球孢子菌病 心肌病 空泡性脊髓炎 粟粒性/ /肺外结核 进行性多发性神经根病 多发性多灶性脑白质病 何奇金淋巴瘤 100/mm3 100/mm3 弥漫性单纯疱疹 弓形体病 隐球菌病 慢性阴孢子充病 微孢子充病 念珠菌食道

13、炎 50/mm3 50/mm3 弥漫性巨细胞病毒感染 中枢神经淋巴瘤 鸟分枝杆菌综合征病毒产生、清除基本平衡病毒产生、清除基本平衡 血浆HIV半衰期：胞内外分别24h、6h，HIV体内更新约30%/d 血中病毒量基本维持低水平，增殖速度: 1091010/d ，清除速度： 99%以上107109/d 病毒遗传基因快速突变（3.4105/bd/复制周期）HIVHIV在体内的动态在体内的动态 HIV的感染率大约是10，意思是来自一个感染细胞的病毒能够感染10个新的细胞。抗病毒治疗必须将HIV的感染率减少到1以下，才能够终止HIV感染 记忆CD4+ T淋巴细胞是潜伏感染的细胞，是潜在的病毒库，半衰期

14、长达43.9d 假设体内只有10万个潜伏感染的CD4+ T淋巴细胞，而其半衰期是43.9d，清除这些病毒大约需要60Y 缓慢缓慢CDCD4 4+ + 细胞缺陷期细胞缺陷期 CD4+细 胞半衰期： 23d，11092109 CD4+T细胞死亡和再生 ，每天更新6%7%， 15天全部更新 HIV平均每天消灭109个CD4+ 细胞 CD4+ 平均每年下降约50/mm3HIVHIV感染者体内感染细胞的半衰期感染者体内感染细胞的半衰期 细胞 半衰期（天）感染的CD4+淋巴细胞 1.1潜伏感染的CD4+淋巴细胞 8.5缺陷病毒感染的CD4+淋巴细胞 145.0病毒感染的巨噬树突状细胞 14.4 CD CD

15、4 4+ +细胞细胞数与病程关系数与病程关系 CD4+ /mm3 3年发展为AIDS（%） 400 1520 200400 4050 200 8090 自自 然然 病病 程程 途径 HIV感染至AIDS AIDS后存活性传播 6-10Y(平均年） 2M静脉吸毒 6Y左右 .4M血源传播 410Y(平均.2年） 10-14M 艾艾 滋滋 病病 期期 （机会感染和恶性肿瘤）艾艾 滋滋 病病 期期出现机会感染和恶性肿瘤CD4+细胞计数通常12年未抗病毒、无症状、CD4600/mm3 、 VL5000拷贝/ml长期存活者占感染者810%，最长20Y产生持续性HIV特异的CD4+细胞增生的免疫应答、控制

16、病毒复制CD4+细胞减少的速度与病毒载量有关长期不进展者相关因素长期不进展者相关因素血浆和PBMC中低病毒载量HIV毒株为相对非致病性针对个体中现存HIV毒株的抗体不会加重感染CD8+细胞抗病毒反应很强长期不进展者相关因素长期不进展者相关因素感染了复制能力较弱的减毒株（nef缺失）产生Th1型细胞因子（IL-2、IFN-、IL-12）可检测到自身毒株的中和抗体年龄：年轻缺少一个CCR5的等位基因， CCR5受体的表达降低，影响NSI毒株的播散进展速率影响因素进展速率影响因素感染途径、感染病毒量、免疫状况、营养条件原发感染时有症状无症状原发感染时有多种症状与快速进展有关年龄：16岁24岁15年，

17、35岁6年（发展成AIDS）长期发热及“超急性原发HIV感染”VL和CD4+ 预后指标（发病或死亡）延迟疾病进展相关的指标延迟疾病进展相关的指标低病毒载量淋巴结结构保持完好CD8+细胞细胞毒活性增加感染了不诱导细胞融合的HIV原发HIV感染期间发生明显的HIV特异性CD4+细胞和CD8+ 细胞反应美国疾病控制与预防中心（美国疾病控制与预防中心（CDCCDC）的分类标准）的分类标准前提必需是HIV感染者根据临床表现分为ABC三类根据CD4+T淋巴细胞和总淋巴细胞数分为123级 美国美国CDCCDC青年及成人青年及成人HIV/AIDSHIV/AIDS临床分类标准临床分类标准 临床分类 CD4CD4

18、细胞数范围 A A B B C C 无症状或持续性 全身性淋巴结肿 有症状 AIDSAIDS指征的疾 大，或急性HIVHIV感染 （但不同于A A或C C） 病 （19871987） 1级： 500/mm3500/mm3（ 29%29%） A1A1 B1 B1 C1C1 2级：200499/mm3200499/mm3（1428%1428%） A2 B2 A2 B2 C2 C2 3级： 200/mm3200/mm3 （ 14%14%） A3A3 B3B3 C3C3 注：所有属于A3、B3和C13的病人均报告为艾滋病病人A类 包括原发临床感染无症状HIV感染和持续全身淋巴结肿大综合症B类 为HIV

19、相关细胞免疫缺陷所引起的临床表现，包括继发细菌性肺炎或脑膜炎，咽部或阴道念珠菌病，颈部肿瘤，口腔毛状粘膜白斑，复发性带状疱疹，肺结核，特发性血小板减少性紫癜，不能解释的体质性疾病C类 包括出现神经系统症状，各种机会性病原体感染，因免疫缺陷而继发肿瘤及并发的其他疾病艾滋病定义（成人）指征性疾病（25种）1.食道、气管、支气管或肺念珠菌病 14.免疫母细胞瘤2.浸润性宫颈癌 15.原发中枢系统淋巴瘤3.弥散性或肺外球孢子菌病 16.弥散性鸟分枝杆菌病4.肺外隐球菌病 17.肺内、肺外分枝杆菌结核病5.慢性肠道隐孢子虫病（伴有腹泻 1 1月） 18.诺卡放线菌病6.肝脾淋巴结外的巨细胞病毒感染、眼感

20、染 19.卡氏肺囊充肺炎7.单疱病毒所致慢性黏膜或皮肤溃疡 20.复发性细菌性肺炎（12月内发 （ 1 1月）或支气管炎局限肺炎食道炎 作 2次）8.弥漫性肺外组织孢浆菌病 21.进行性多发性脑白质病9.HIV相关痴呆症 22.反复非伤寒沙门菌败血症 10.HIV相关的消瘦体重10%，伴有 23.肠外类圆线虫病 慢性腹泻 30天，发热 30天 24.内脏弓形虫病11.慢性肠道孢子虫病例（持续腹泻 1月） 25.艾滋病相关的消瘦综合征12. 60岁患卡波济肉瘤（或 6060岁患者）13.伯基特淋巴瘤WHOWHO对成人和青少年对成人和青少年HIVHIV感染疾病的分期感染疾病的分期共分共分4 4期期

21、临床临床期期 无症状期 全身淋巴结肿大生活质量评分1级：无症状、活动正常WHOWHO对成人和青少年对成人和青少年HIVHIV感染疾病的分期感染疾病的分期 临床临床期期 1.1.体重下降, 原来体重的10%2. 无原因的慢性腹泻 1个月3. 无原因的长期发热 (间断或持续) 1个月4. 口腔念珠菌病 (鹅口疮)WHOWHO对成人和青少年对成人和青少年HIVHIV感染疾病的分期感染疾病的分期临床临床期期5. 口腔毛状黏膜白斑6. 肺结核7. 严重的细菌感染 (如肺炎,脓毒性肌炎) 生活质量评分3级：有上述症状或/和在上一个月每天卧床时间10%,再结合不明原因的慢性腹泻或慢性虚弱和不明原因的发热超过

22、1个月WHOWHO对成人和青少年对成人和青少年HIVHIV感染疾病的分期感染疾病的分期临床期4. 隐孢子虫腹泻1个月5. 肺外隐球菌病6. 除外肝、脾或淋巴结的CMV感染（如视网膜炎）7. 单纯疱疹病毒感染，皮肤粘膜感染1个月,或内脏感染8. 进行性多灶性脑白质病WHOWHO对成人和青少年对成人和青少年HIVHIV感染疾病的分期感染疾病的分期 临床临床期期 9. 任何播散性流行性霉菌病10. 食道、气管、支气管念珠菌病11. 非典型分枝杆菌播散性感染或肺部感染12. 非伤寒沙门氏菌败血症 生活质量评分4级：有上述症状和/或在上一个月每天卧床时间50% WHOWHO对成人和青少年对成人和青少年H

23、IVHIV感染疾病的分期感染疾病的分期 临床临床期期 13. 肺外结核 14. 淋巴瘤 15. 卡波西肉瘤 16. HIV脑病(2) 注释: (2) HIV脑病：认知障碍或/和运动功能失调，影响每天的活动，持续数周到数月，除HIV感染外，无法用其它疾病解释上述情况。 改良的改良的WHOWHO临床分级临床分级中华人民共和国国家标准中华人民共和国国家标准(2001(2001初稿初稿) )一、急性HIV感染流行病史不安全性生活史静脉注射毒品史输入未经抗HIV抗体检测的血液和血制品史HIV抗体阳性所生的子女其它（如职业暴露或医源性感染史）中华人民共和国国家标准中华人民共和国国家标准(2001(2001

24、初稿初稿) ) 临床表现发热、头痛、乏力、咽痛、全身不适等症状传染性单核细胞增多症样表现颈、腋及枕部淋巴结肿大脑膜脑炎或急性多发性神经炎皮疹肝脾肿大中华人民共和国国家标准中华人民共和国国家标准(2001(2001初稿初稿) ) 实验室检查HIV抗体由阴性转为阳性（经确认试验证实）病人血浆HIV-RNA阳性中华人民共和国国家标准中华人民共和国国家标准(2001(2001初稿初稿) )二、无症状感染 有流行病史或临床表现(常无任何症状,但可有全身淋巴结肿大),并有HIV抗体阳性或病人血浆中HIV-RNA（+）中任何一项可确诊中华人民共和国国家标准中华人民共和国国家标准(2001(2001初稿初稿)

25、 )三、艾滋病 HIV抗体(+)或HIV-RNA（+）,又具以下任何一项者可确诊:(1)原因不明的持续不规则低热1个月(2)原因不明的持续全身淋巴结肿大1个月(淋巴结直径1CM)(3)慢性腹泻35次/日,且3个月内体重下降10% 中华人民共和国国家标准中华人民共和国国家标准(2001(2001初稿初稿) )(4)口咽或内脏的白念珠菌感染(5)卡氏肺孢子虫感染(6)巨细胞病毒感染反复出现带状疱疹或慢 性播散性单纯疱疹感染(7)弓形虫脑病(8)新型隐球菌脑膜炎或隐球菌肺炎(9)青酶菌感染中华人民共和国国家标准中华人民共和国国家标准(2001(2001初稿初稿) )(10)败血症(11)反复发生的细

26、菌性肺炎(12)皮肤粘膜或内脏的卡波齐氏肉瘤(13) 淋巴瘤(14) 活动性结核病或非结核分枝杆菌(15) 反复发作的疱疹病毒感染(16) 中青年患者出现痴呆症(17) CD4+T淋巴细胞数500/l 29% 200-500/l 14-28% 200/l 3个百分点 例如： CD4+细胞数为500/l、 CD4+细胞%为20%的病人，连续两次CD4+细胞计数下降，绝对数减少至 340/ l ，百分比降低为16%，说明CD4+细胞确实发生了显著性变化HIV ELISAHIV ELISA试剂的发展试剂的发展 固相 标记物 特异性检测 第二代重组抗原或重组抗原或合成多肽合成多肽HIV-1/2HIV-1 / -2 IgG