结直肠癌的化疗

1、结直肠癌 (CRC) 结直肠癌占恶性肿瘤的1015。是美国及大多数的西方国家肿瘤死因的第二位。我国虽属低发地区，但随着经济的发展和膳食结构的变化，其发病率在逐年提高。新诊断病人约有3050%已进展为转移性CRC6070可接受根治性手术 5年生存率: 50-60%治疗手段的适应症和限制治疗手段 主要适应症 主要限制或失败原因手术治疗 局限性肿瘤 1. 局部扩散 2. 潜在的远处转移放射治疗 区域 性敏感肿瘤 1. 剂量限制性毒性 2. 放射抵抗 3. 潜在的远处转移化学治疗 晚期或转移性 1. 缺乏理想的选择性 肿瘤 2. 全身毒性 3. 耐药性 4. 屏障限制免疫治疗 残存肿瘤 只能杀死106

2、以下细胞结直肠癌的治疗诊断晚期局部肿瘤(可切除)辅助性化疗手术治愈局部晚期 手术+/- 局部治疗远处转移化疗化疗进展治愈复发60%40%辅助性化疗45 %化疗指证 术前化疗： 分化程度低、侵及广泛 计划行保肛手术 术后化疗： 侵及浆膜层以外（粘膜下层淋巴丰富） 有淋巴或血型转移 切缘阳性或有淋巴管/血管癌栓 Dukes C期结直肠癌的辅助化疗：5-FU + FAImpact, Lancet 19953 年生存率对照5-FU + FADukes B90%88%Dukes C64%76%Total78%83%p = 0.029- 复发率下降45% - 死亡率下降30%化疗的有效性 可使Dukes

3、C的结肠癌病人S5提高5； 与放疗结合使Dukes C的直肠癌病人S5提高10 比较有效的药物：5-FU类、MMC、亚硝脲类、 DDP、草酸铂、CPT-11等 5FU：属抗代谢药，在细胞内转换为活性脱氧核苷酸，通过影响胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸转换成胸苷酸以抑制DNA合成；同样可以抑制RNA合成。 总缓解率约1521 腹部 30 皮下 15 淋巴结 25 肺 5 肝 20 生 存 期 提 高 不 理 想 提高5FU敏感性是提高结直肠癌疗效主要途径之一。 CF CF 5-FdUMP TS 三元复合物 5氟尿嘧啶脱氧核苷酸 胸苷酸合成酶 长时间灌注 根据细胞增殖动力学原理 改进5FU的分子结构，

4、提高其活性荟萃分析的结果: 5FU + 叶酸 (FA)*缓解率显著提高 生存期无改善P 10-711%5FU 单药n=578缓解率 % 10080604020008121824303642485FU5FU + FA患者的%月 Advanced CRC Meta-Analysis Project. JCO 199223%5FU + FAn=803转移性结直肠癌化疗增强5-FU的活性: 5-FU 单药 or 5-FU + FA? 5-FU 推注 vs 5-FU持续静脉滴注: 荟萃分析1 = Meta-analysis Group in Cancer, JCO 19982 = Meta-analys

5、is Group in Cancer, JCO 19986个研究( 1 2 19 病 人 )5-FU静推5-FUCIP缓解率 ( % )114220.0002生存期( 月) 111.312.10.04毒性: 3-4度 中 性粒细胞3140.0001手足综合征( % )213345FU 或 5DFUR对 5FU 耐药细胞株有活性!以完整分子通过肠壁，可减少腹泻。!II 期：各种用法有效率 21%，加入 LV 不增加疗效(24%) 肝 肠道 胸苷磷酸化酶 肿瘤 Capecitapine（XELODAR） Capecitabine CE 5-DFCR CyD 5-DFUR 5-DFCR CyD 5-

6、DFUR T P 5-Fu 正常肠道内 正常肠道组织:血浆 原发肿瘤组织:血浆 105 XelodaR 5-Fu 治疗结直肠癌的新药 口服氟嘧啶类药希罗达（ Capecitabine） 叶酸类的胸苷酸合成酶抑制剂(Raltitrexed. Nolatrexed, LY231514, ZD9331) 拓扑异构酶 I 抑制剂：开普拓 (CPT-11) 草酸铂 (奥沙利铂, L-OHP)第 三 代 铂 类 化 疗 药第 一 个 具 有1,2 二 氨 基 环 己 烷（DACH） 基 团 新新 铂 类 化 疗 药乐 沙 定T-A-G-TG-G-CC-AC-C-GG-G : 55 % G-A : 31 %

7、DNA 合 成乐 沙 定（ 奥 沙 利 铂）：与DDP 一 样，与DNA 形 成 铂 链 加 合 物。 但 更 有 效 力 : 较 少 加 合 物 产 生 同 样 的 细 胞 毒 作 用 DNA 损 害 触 发 程 序 性 死 亡 奥奥 沙沙 利利 铂铂 是是 一一 种种 新新 的的 抗抗 癌癌 药药 物，物， 与与 顺顺 铂铂 和和 卡卡 铂铂 无无 交交 叉叉 耐耐 药，药， 有有 广广 泛泛 的的 抗抗 瘤瘤 谱，谱， 可可 用用 于：于： 结 直 肠 癌 的 一 线、二线 治 疗 晚 期 卵 巢 癌 的 一 线 治 疗 和 复 治 LV5FU2LV5FU2+ 乐 沙 定(FOLFOX4

8、) 欧 洲 一 线 治 疗 晚 期 结 直 肠 癌 III 期 临 床 试 验乐 沙 定 de Gramont 等评评 价价 病病 例例 数：数：409 例例LV5FU2 乐 沙 定 + LV5FU2p总 有 效 率22.6%51.2%0.001 给药方案：每2周重复，直至疾病进展LV5FU2：FA200mg/m2，2小时输注5-FU400mg/m2静脉推注，5-FU600mg/m2,22小时持续输注，d1、d2给药。乐沙定 LV5FU2方案：在同样的LV5FU2方案中加乐沙定85mg/m2, 2小时输注，第1天。， 中 位 无 进 展 坐 标, p = 0.0001 无无 进进 展展 生生

9、存存0204060801000102030405060% 周LV5FU2 : 26.4 周周 乐 沙 定 +LV5FU2: 37.9 周 乐 沙 定 ： 轻 微 的 血 液 毒 性 无 肾 脏 毒 性 肾 功 能 不 全 的 病 人 能 用 全 量 胃 肠 道 毒 性 能 克 服 恶 心、 呕 吐、 腹 泻 无 耳 毒 性 可 逆 的 神 经 毒 性 无 耳 毒 性 急 性 肢 端 和 口 周 感 觉 迟 钝 寒 冷 可 加 重 23 天 内 消 退 累 积 性 感 觉 神 经 病 变 治 疗 停 止 后 可 逆 乐乐 沙沙 定定 一 线 治 疗 转 移 性 结 直 肠 癌 的 主 要 有 效

10、 药 物 与5FU 有 协 同 作 用能 与 许 多 已 确 定 的 和 新 的 药 物 联 合 应 用 安 全， 耐 受 性 好， 特 别 血 液 系 统 毒 性 极 轻 微开普拓: 开发过程 1966 : 发现喜树碱(CPT), 水溶性差, 毒性大1970-72 : I 期临床1985 : 发现喜树碱特异性作用于DNA拓扑异 构酶I 开发研究喜树碱衍生物 CPT-11 / 伊立替康 第一个特异性DNA拓扑异构酶I 抑制剂喜树转移性结直肠癌: 开普拓出现前的治疗策略晚期CRC 1线治疗的要点:l化疗比最佳支持治疗对生存期 (11 月 Vs 6 月) 和生活质量有益处被医生接受l5-FU/FA

11、 为治疗之选择 (20-25% ORR)l5-FU静脉滴注方案在欧洲被认为是参照方案(但美国为5-FU静脉推注) 晚期CRC 2线治疗的要点:l 5-FU 不同给药方案l 无证据表明生存期延长目前适应症: 1线与5-氟尿嘧啶和亚叶酸联合，治疗晚期结直肠癌患者 (1999年7月) 2线单一用药，治疗晚期结直肠癌 (1995/1996/1998)开普拓定位及适应症 美国 欧洲方案 100-125 mg/m2/wk 350 mg/m2 for 4 out of 6 wksq 3 wks研究数 3 4病人数 304 455缓解率 13% 13%稳定率 49% 42%PFS* 4 月 4 月生存期 9

12、月 9.5 月开普拓用于结直肠癌二线化疗的疗效 2期临床研究* PFS = 无进展生存期开普拓用于结直肠癌二线化疗的疗效 期临床研究 设计V301 (1)V302 () CPT-11 vs BSC*CPT-11 vs 5FU滴注病人数189 90127 129中位生存期(月)9.2 6.510.8 8.5(p = 0.0001)(p = 0.0035)1年生存率36% 14%45% 32%x 2.6x 1.4(1) D. Cunningham et al, ASCO 98 and Lancet 1998() E. Van Cutsem et al, ASCO 98 and Ph. Rougie

13、r, Lancet 1998结直肠癌 1线化疗的疗效PHASE II 实验 (1995)方案: 单药治疗缓解率- 每3周 : 350mg / m2 / (Rougier)18%- 每周 125mg/m2 x 4 / 6 (Conti/ Pitot) 32% / 24% - 毒性分级： 3-4腹泻 22-56% 中性粒细胞减少56%PHASE II 随机实验 (1999)开普拓 vs FU-FA (Mayo)缓解率: 15.4% vs 9.9%中位进展期: 6.4 vs 3.9 mths随机化开普拓 (350mg/m2) q 3 wks(N=82)5-FU推注 / FA (425mg/m2/20

14、mg/m2) x 5 q 4 wks (N=77)OR开普拓 + 5-FU/FA: 一线化疗新的标准选择 (1999)V239: 结直肠癌一线化疗开普拓有效此研究确认开普拓单药为结直肠癌一线化疗有效和易处理的药物主要的毒副作用 开普拓为腹泻和发热性中性粒细胞减少 5-FU推注 x5d /FA为粘膜炎开普拓单药与5-FU推注 x5d /FA相比，缓解时间和TTP 显著延长V239: 结 论开普拓用于结直肠癌一线化疗的疗效开普拓用于结直肠癌一线化疗的疗效欧洲 III期临床 (结论)治疗转移性结直肠癌, 开普拓联合用药与5-FU/FA单用相比, 显著:u延长生存期和TTPu缓解率提高u保持生活质量u

15、防止体能状态的快速恶化, 使二线化疗能够进行联合用药的副作用是可预见的，可控制的，可逆的剂量及用法推荐用药剂量及时间： 静滴30至90分钟1) 单药 欧盟及美 - 350 mg/m, 30 to 90 分钟 IV 每 3 周 - 100-125 mg/m/周，连续4周，每6周重复 2) 与 5FU/FA联合- CPT-11 (180 mg/m q 2 wk) - CPT-11 (80 mg/m q wk for 6 wk out of 7) - CPT-11 (125 mg/m q wk for 4 wk out of 6) 与 静推 5FU/FA 方案 (US)预后因素 病期 （94年美国癌

16、症资料库） 5年生存率：I期 70； II期 60； III期 45 病理分级 （管状腺癌） 淋巴结转移率：I、II级 33；III级 55 （注意HE与组化的差异） 部位 5年生存率：结肠 5055；直肠 4553 治疗 保肛治疗：根据病理类型、生长方式、浸润和转移情况而定 多发原发癌：29随访临床检查、CEA、B超、肠镜盆腔放疗副作用： 卵巢功能、放射性肠炎多原发性肿瘤： 遗传性非息肉性大肠癌（Lynch综合征） 常染色体显性遗传、患者子女8085将发病 发病年龄提早20年、近侧结肠癌占70、多原 发性（50在诊断10年患第二原发肠癌）口服氟尿嘧啶类药 第一代- 口服 5-FU- 口服替加

17、氟 （Tegafur）第二代 - 优福啶（UFT ） - 氟铁龙（去氧氟尿苷 DFUR） ： 通过存在于肿瘤组织中的嘧啶核苷磷酸化酶（PyNPase）转换成5FU。 PyNPase酶在肿瘤组织中的活力明显高于正常组织和血清第三代 - 希罗达（XELODA） 乐 沙 定T-A-G-TG-G-CC-AC-C-GG-G : 55 % G-A : 31 %DNA 合 成乐 沙 定（ 奥 沙 利 铂）：与DDP 一 样，与DNA 形 成 铂 链 加 合 物。 但 更 有 效 力 : 较 少 加 合 物 产 生 同 样 的 细 胞 毒 作 用 DNA 损 害 触 发 程 序 性 死 亡 中 位 无 进 展

18、 坐 标, p = 0.0001 无无 进进 展展 生生 存存0204060801000102030405060% 周LV5FU2 : 26.4 周周 乐 沙 定 +LV5FU2: 37.9 周结直肠癌 1线化疗的疗效PHASE II 实验 (1995)方案: 单药治疗缓解率- 每3周 : 350mg / m2 / (Rougier)18%- 每周 125mg/m2 x 4 / 6 (Conti/ Pitot) 32% / 24% - 毒性分级： 3-4腹泻 22-56% 中性粒细胞减少56%PHASE II 随机实验 (1999)开普拓 vs FU-FA (Mayo)缓解率: 15.4% vs 9.9%中位进展期: 6.4 vs 3.9 mths此研究确认开普拓单