中药化学：生物碱

1、周易64卦全解中国古籍白话解析系列合集中药化学:生物碱新药研究2009-12-26 10:51:08 阅读238 评论4 字号:大中小订阅中药化学:生物碱(精华液色迷人(一生物碱的含义1.生物碱:指来源于生物界的一类含氮有机化合物。2.大多有较复杂的环状结构,氮原子结合在环内;3.多呈碱性,可与酸成盐;多具有显著的生理活性。4.生物界除生物体必需的含氮有机化合物,如:氨基酸、氨基糖、肽类、蛋白质、核酸、核苷酸及含氮维生素外,其他含氮有机化合物均可视为生物碱。(二生物碱的存在形式1.生物碱多以有机酸盐形式存在:如柠檬酸盐、草酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐等。2.少数以无机酸盐形式存在:如盐酸小檗碱、硫

2、酸吗啡等。3.少数碱性极弱的医学教育网搜集整理生物碱以游离态存在:如酰胺类生物碱。4.其他存在形式尚有N-氧化物、生物碱苷等:如苦参碱。按生源途径并结合化学结构类型,生物碱主要可分为以下类型。(一鸟氨酸系生物碱1.吡咯烷类生物碱:如益母草中的水苏碱、山莨菪中的红古豆碱等。2.茛菪烷类生物碱:主要存在于茄科的颠茄属、曼陀罗属、莨菪属和天仙子属中,如莨菪碱。3.吡咯里西啶类生物碱:吡咯里西啶为两个吡咯烷共用一个氮原子稠合而成,主要分布于菊科千里光属中,如大叶千里光碱。(二赖氨酸系生物碱1.蒎啶类:如胡椒中的胡椒碱、槟榔中的槟榔碱、槟榔次碱等。2.喹诺里西啶类:两个蒎啶共用一个氮原子稠合而成的衍生物

3、。主要分布于豆科、石松科和千屈菜科。如野决明中的金雀儿碱和苦参中的苦参碱等。3.吲哚里西碇类:为蒎啶和吡咯共用一个氮原子稠合的衍生物。主要分布于大戟科一叶萩属植物中。本类化合物数目较少,但有较强的生物活性,如存在于一叶萩中的一叶萩碱对中枢神经系统有兴奋作用。(三苯丙氨酸和酪氨酸系生物碱1.苯丙胺类生物碱:麻黄中的麻黄碱、伪麻黄碱。2.异喹啉类生物碱:(1小檗碱类和原小檗碱类:前者多为季铵碱,如黄连、黄柏、三棵针中的小檗碱;后者多为叔胺碱,如延胡索中的延胡索乙素。(2苄基异喹啉类:如罂粟中的罂粟碱、厚朴中的厚朴碱等。(3双苄基异喹啉类:如存在于防己科北豆根中的蝙蝠葛碱。(4吗啡烷类:如罂粟中的吗

4、啡、可待因,青风藤中的青风藤碱等。(四色氨酸系生物碱(吲哚类生物碱:是类型较多、结构较复杂、化合物数目最多的一类生物碱。主要分布于马钱科、夹竹桃科、茜草科等几十个科中。如存在于吴茱萸中的吴茱萸碱,麦角菌中的麦角新碱等。(五萜类生物碱1.单萜类生物碱:主要为环烯醚萜衍生的生物碱,多分布于龙胆科。如龙胆碱。2.倍半萜类生物碱:主要分布于兰科石斛属植物中,如石斛中的石斛碱。3.二萜类生物碱:主要存在于毛茛科乌头属、翠雀属和飞燕草属植物中,基本母核为四环二萜或五环二萜。如乌头碱、乌头次碱。另外,红豆杉属植物中紫杉醇等紫杉烷类生物碱,也为二萜生物碱。具有抗癌作用。(六甾体类生物碱都具有甾体母核,但氮原子

5、均不在甾体母核内。如存在于黄杨科黄杨属植物中的环常绿黄杨碱D,藜芦中的藜芦胺碱。三、生物碱的理化性质(一生物碱的物理性质1.性状多数为结晶形固体,少数为非晶形粉末;个别为液体。多具苦味,少数呈辛辣味。一般无色或白色,少数有颜色,如小檗碱、蛇根碱呈黄色等。个别小分子固体及少数呈液态的生物碱如麻黄碱、烟碱等具挥发性,可用水蒸气蒸馏法提取。咖啡因等个别生物碱具有升华性。2.溶解性(1游离生物碱亲脂性生物碱:大多数叔胺碱和仲胺碱为亲脂性,一般能溶于有机溶剂,尤其易溶于亲脂性有机溶剂,如苯、乙醚、卤代烷类(二氯甲烷、氯仿、四氯化碳,特别易溶于氯仿。溶于酸水,不溶或难溶于水和碱水。亲水性生物碱:主要指季铵

6、碱和某些含氮-氧化物的生物碱。这些生物碱可溶于水、甲醇、乙醇,难溶于亲脂性有机溶剂。某些分子较小,或具有醚键、配位键,或为液体等的生物碱如麻黄碱、苦参碱、氧化苦参碱、东莨菪碱、烟碱等有一定程度的亲水性,可溶于水、醇类,也可溶于亲脂性有机溶剂。具特殊官能团的生物碱:具酚羟基或羧基的生物碱称为两性生物碱,如吗啡、小檗胺、槟榔次碱等,这些生物碱既可溶于酸水,也可溶于碱水。具内酯或内酰胺结构的生物碱在碱水溶液中,其内酯(或内酰胺可开环形成羧酸盐而溶于水中,加酸复又还原。(2生物碱盐一般易溶于水,可溶于醇类,难溶于亲脂性有机溶剂。生物碱在酸水中成盐溶解,调碱性后又游离析出沉淀。生物碱水溶性规律:无机酸盐

7、>有机酸盐;无机酸盐:含氧酸盐>卤代酸盐;小分子有机酸盐>大分子有机酸盐;吗啡为酚性生物碱,难溶于氯仿、乙醚,可溶于碱水;有些生物碱盐难溶于水:如小檗碱盐酸盐、麻黄碱草酸盐等。(二生物碱的化学性质1.碱性:(1是生物碱重要的性质,也是提取、分离和结构鉴定的重要理论依据。(2氮原子上的孤电子对,能给出电子或接受质子而使生物碱显碱性。(3生物碱碱性强弱用pKa表示,pKa越大,碱性越强。(4生物碱的碱性强弱与pKa的关系:pKa<2为极弱碱,pKa27为弱碱,pKa711为中强碱,pKa>11为强碱。(5生物碱分子中碱性基团的pKa值大小顺序:胍基>季铵碱>

8、;N-烷杂环>脂肪胺>芳香胺N-芳杂环>酰胺吡咯。(6影响生物碱碱性强弱的因素有:1氮原子的杂化方式氮原子杂化程度的升高,碱性增强,即sp3>sp2>sp。如四氢异喹啉(pKa9.5为sp3杂化;吡啶(pKa5.17和异喹啉(pKa5.4均为sp2杂化;氰基呈中性,因其为sp杂化。季铵碱的碱性强(pKa11.5以上则是因羟基以负离子形式存在,类似无机碱。2诱导效应生物碱分子中的氮原子上的电子云密度可受氮原子附近供电基(如烷基或/和吸电基(如各类含氧基团、芳环、双键诱导效应的影响。供电诱导使氮原子上电子云密度增加,碱性增强;吸电诱导使氮原子上电子云密度减小,碱性降低

9、。如麻黄碱的碱性强于去甲麻黄碱,即是由于麻黄碱氮原子上的甲基供电诱导的结果。而二者的碱性弱于苯异丙胺,则因前二者氨基碳原子的邻位碳上羟基吸电诱导的结果。3共轭效应苯胺型:氮原子上的孤电子对与苯环-电子形成p-共轭体系后碱性减弱。如毒扁豆碱的两个氮原子碱性的差别系由共轭效应引起。酰胺型:酰胺中的氮原子与羰基形成p-共轭效应,使其碱性极弱。如胡椒碱秋水仙碱、咖啡因。胍类:胍接受质子后形成季铵离子,呈更强的p-共轭,体系具有高度共振稳定性,而显强碱性。4空间效应氮原子由于附近取代基的空间立体障碍或分子构象因素,而使质子难于接近氮原子,碱性减弱。如东莨菪碱、利血平等。5氢键效应当生物碱成盐后,氮原子附

10、近如有羟基、羰基,并处于有利于形成稳定的共轭酸分子内氢键时,氮上的质子不易离去,则碱性强。如10-羟基可待因。一般来说,空间效应与诱导效应共存,空间效应居主导地位;共轭效应与诱导效应共存,共轭效应居主导地位。2.沉淀反应(1生物碱沉淀反应:生物碱在酸性水或稀醇中(苦味酸试剂可在中性条件下进行,与某些试剂生成难溶于水的复盐或络合物的反应。(2应用:检查生物碱的有无;试管定性反应和色谱的显色剂;在生物碱的提取分离中指示提取、分离终点;分离纯化生物碱,如雷氏铵盐可用于沉淀分离季铵碱。(3常用的生物碱沉淀试剂有:碘化铋钾(Dragendorff,KBiI4试剂:橘红色;碘化汞钾(Mayer,K2HgI

11、4试剂:类白色;硅钨酸(Bertrad,SiO2·l2WO3·nH2O试剂:类白色或淡黄色;碘-碘化钾(Wagner,KI-I2试剂:红棕色;苦味酸(Hager,2,4,6-三硝基苯酚试剂:黄色;雷氏铵盐(硫氰酸铬铵,NH4Cr(NH32(SCN4试剂:季铵生物碱红色或结晶。四、生物碱的提取分离(一总生物碱的提取1.水或酸水提取法(1生物碱在植物体内都以盐的形式存在,常以无机酸水提取。使生物碱的大分子有机酸盐变为小分子无机酸盐,增大在水中的溶解度,且方法比较简便。(2常用0.1%l%的硫酸、盐酸或醋酸、酒石酸溶液作为提取溶剂,采用浸渍法或渗漉法提取。(3主要缺点是提取液体积

12、较大,浓缩困难,且水溶性杂质多。故用酸水提取后,一般可采用下列纯化和富集生物碱的方法:1阳离子树脂交换法生物碱盐在水中可解离出生物碱阳离子,能和阳离子交换树脂发生离子交换反应,被交换到树脂上。交换完全后,用中性水或乙醇洗除柱中的杂质。最后,再用适当的方法(酸水或酸性乙醇将生物碱从树脂上洗脱下来。2萃取法将酸水提取液碱化,生物碱游离后,如沉淀,过滤即得;如不沉淀,以适当亲脂性有机溶剂萃取,回收溶剂,即得总生物碱。2.醇类溶剂提取法(1游离生物碱或其盐均可溶于甲醇、乙醇,可用醇回流或渗漉、浸渍等方法提取。(2优点:适应性广,不同碱性的生物碱和盐均可用,提取出来的水溶性杂质较少。缺点:脂溶性杂质多。

13、(3还可配合酸水-碱化-萃取法处理去除脂溶性杂质。具体方法是醇提液回收醇后加稀酸水搅拌，滤过，滤液调碱性后以亲脂性有 机溶剂萃取，回收溶剂即得总生物碱。 3.亲脂性有机溶剂提取法 （1）大多数游离生物碱都是亲脂性的，故可用氯仿、苯、乙醚等提取游离 生物碱。可采用浸渍、回流或连续回流法提取。 （2）但一般要将药材用少量碱水湿润后提取，以便使生物碱游离，也可增 加溶剂对植物细胞的穿透力。 （3）挥发性生物碱如麻黄碱可用水蒸气蒸馏法提取。可升华的生物碱如咖 啡碱可用升华法提取。 （二）生物碱的分离 1.利用碱性差异进行分离 （1）总碱中各生物碱的碱性不同，可用 pH 梯度萃取法进行分离。 （2）将总

14、生物碱溶于氯仿等亲脂性有机溶剂，以不同酸性缓冲液依 pH 由 高至低依次萃取，生物碱可按碱性由强至弱先后成盐依次被萃取出而分离，分别 碱化后以有机溶剂萃取即可。 （3）将总生物碱溶于酸水，逐步加碱使 pH 值由低至高，每调一次 pH 值， 即用氯仿等有机溶剂萃取，则各单体生物碱依碱性由弱至强先后成盐依次被萃取 出而分离。 2.利用溶解度差异进行分离 （1）游离生物碱：如苦参中苦参碱和氧化苦参碱的分离，可利用氧化苦参 碱极性稍大难溶于乙醚，苦参碱可溶于乙醚的性质，将苦参总碱溶于氯仿，再加 入 10 倍量以上乙醚，氧化苦参碱即可析出沉淀。汉防己中汉防己乙素极性大于 甲素，故在冷苯中的溶解度小于甲素

15、，借此可用冷苯法将两者分离。 （2）生物碱盐：不同的生物碱与不同酸生成的盐是溶解度也不同：如麻黄 中分离麻黄碱、伪麻黄碱，即利用二者草酸盐的水溶性不同，提取后经处理得到 的甲苯溶液，经草酸溶液萃取后浓缩，草酸麻黄碱溶解度小而析出结晶，草酸伪 麻黄碱溶解度大而留在母液中。 3.利用特殊官能团进行分离 （1） 酚性或含羧基生物碱在碱性条件下成盐溶于水，可与一般生物碱分离。 （2）内酯或内酰胺结构的生物碱可在碱性水液中加热开环生成溶于水的羧 酸盐而与其他生物碱分离，在酸性下又环合成原生物碱而沉淀。 4.利用色谱法进行分离 （1）吸附柱色谱：常用氧化铝或硅胶作为吸附剂，有时也用纤维素、聚酰 胺等。 （

16、2）分配柱色谱：对某些结构特别相近的生物碱，可采用分配色谱法。 （3）其他：高效液相色谱、制备性薄层色谱、干柱色谱、中压或低压柱色 谱等也常用于分离生物碱。 五、实例 （一）麻黄 1.化学成分 化学成分 主要含有麻黄碱和伪麻黄碱，其次是少量的甲基麻黄碱、 主要含有麻黄碱和伪麻黄碱，其次是少量的甲基麻黄碱、甲基伪麻黄碱和 去甲基麻黄碱、去甲伪麻黄碱。 去甲基麻黄碱、去甲伪麻黄碱。 2.鉴别反应 鉴别反应 二硫化碳-硫酸铜反应 在麻黄碱和伪麻黄碱的醇溶液中加入二硫化碳 硫酸铜反应： 黄碱的醇溶液中加入二硫化碳、 （1） ） 二硫化碳 硫酸铜反应：在麻黄碱和伪麻黄碱的醇溶液中加入二硫化碳、 硫酸铜试

17、剂和氢氧化钠各二滴，即产生棕色沉淀。 硫酸铜试剂和氢氧化钠各二滴，即产生棕色沉淀。 （2）铜络盐反应：在麻黄碱和伪麻黄碱的水溶液中加硫酸铜试剂后，随即 ）铜络盐反应：在麻黄碱和伪麻黄碱的水溶液中加硫酸铜试剂后， 加氢氧化钠试剂呈碱性，溶液呈蓝紫色，再加乙醚振摇分层，乙醚层为紫红色， 加氢氧化钠试剂呈碱性，溶液呈蓝紫色，再加乙醚振摇分层，乙醚层为紫红色， 水层为蓝色。 水层为蓝色。 3.提取分离 提取分离 （1）溶剂法：利用麻黄碱和伪麻黄碱既能溶于热水，又能溶于亲脂性有机 ）溶剂法：利用麻黄碱和伪麻黄碱既能溶于热水， 溶剂的性质提取两者； 溶剂的性质提取两者；利用麻黄碱草酸盐比伪麻黄碱草酸盐在水

18、中溶解度小的 差异，使两者得以分离。 差异，使两者得以分离。 （2）水蒸气蒸馏法：利用麻黄碱和伪麻黄碱在游离状态时具有挥发性，可 ）水蒸气蒸馏法：利用麻黄碱和伪麻黄碱在游离状态时具有挥发性， 用水蒸气蒸馏法从麻黄中提取。再利用两者草酸盐的水溶性差异分离两者。 用水蒸气蒸馏法从麻黄中提取。再利用两者草酸盐的水溶性差异分离两者。 （3）离子交换树脂法：利用生物碱盐能够交换到强酸型阳离子树脂柱上， ）离子交换树脂法：利用生物碱盐能够交换到强酸型阳离子树脂柱上， 麻黄碱的碱性较伪麻黄碱弱，故不如伪麻黄碱盐稳定， 麻黄碱的碱性较伪麻黄碱弱，故不如伪麻黄碱盐稳定，可先从树脂柱上洗脱下 从而使两者达到分离。

19、 来，从而使两者达到分离。 （二）洋金花 1.化学成分 化学成分 莨菪烷类生物碱：莨菪碱（阿托品）、山莨菪碱、东莨菪碱、 莨菪烷类生物碱：莨菪碱（阿托品）、山莨菪碱、东莨菪碱、樟柳碱和 N）、山莨菪碱 去甲莨菪碱。 去甲莨菪碱。 2.理化性质 理化性质 （1）碱性：东莨菪碱和樟柳碱碱性较弱；莨菪碱碱性较强；山莨菪碱碱性 ）碱性：东莨菪碱和樟柳碱碱性较弱；莨菪碱碱性较强； 介于莨菪碱和东莨菪碱之间。 介于莨菪碱和东莨菪碱之间。 （2）溶解性：莨菪碱（或阿托品）亲脂性较强，易溶于乙醇、氯仿，可溶 ）溶解性：莨菪碱（ 或阿托品）亲脂性较强，易溶于乙醇 氯仿， 于四氯化碳、 难溶于水。东莨菪碱和樟柳碱

20、有较强的亲水性，可溶于水， 于四氯化碳、苯，难溶于水。东莨菪碱和樟柳碱有较强的亲水性，可溶于水， 易溶于乙醇、丙酮、乙醚、氯仿等溶剂，难溶于苯、四氯化碳等强亲脂性溶剂。 易溶于乙醇、丙酮、乙醚、氯仿等溶剂，难溶于苯、四氯化碳等强亲脂性溶剂。 山莨菪碱由于多一个羟基，亲脂性较莨菪碱弱，能溶于水和乙醇。 山莨菪碱由于多一个羟基，亲脂性较莨菪碱弱，能溶于水和乙醇。 （3）水解性：莨菪烷类生物碱都是氨基醇的酯类，易水解，尤其在碱性水 ）水解性：莨菪烷类生物碱都是氨基醇的酯类，易水解， 溶液中更易进行。 溶液中更易进行。 3.鉴别反应 鉴别反应 （1）氯化汞沉淀反应：莨菪碱（或阿托品）在氯化汞的乙醇溶液

21、中发生反 ）氯化汞沉淀反应：莨菪碱（或阿托品） 应生成黄色沉淀，加热后沉淀变为红色。在同样条件下， 应生成黄色沉淀，加热后沉淀变为红色。在同样条件下，东莨菪碱则生成白色 沉淀。 沉淀。 反应：莨菪碱（或阿托品）、东莨菪碱等莨菪烷类生物碱分子 托品）、 （2）Vitali 反应：莨菪碱（或阿托品）、东莨菪碱等莨菪烷类生物碱分子 ） 结构中具有莨菪酸部分者，用发烟硝酸处理，再与苛性碱醇溶液反应， 结构中具有莨菪酸部分者，用发烟硝酸处理，再与苛性碱醇溶液反应，生成醌 样结构的衍生物而呈深紫色，渐转暗红色，最后颜色消失。 样结构的衍生物而呈深紫色，渐转暗红色，最后颜色消失。 反应）： ）：樟柳碱分子具邻二羟基 （3）过碘酸氧化乙酰丙酮缩合反应（DDL 反应）：樟柳碱分子具邻二羟基 ）过碘酸氧化乙酰丙酮缩合反应（ 结构，显黄色。 结构，显黄色