肝胆系统疾病及用药

1、会计学1肝胆系统疾病及用药肝胆系统疾病及用药第1页/共70页药物性肝病Drug Induced Liver InjuryDILI第2页/共70页药物性肝病是指使用一种或多种药物后，由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损伤发病率逐年上升，年发病率1-10/10万人临床可表现为急性或慢性肝损伤，可进展为肝硬化， 甚至肝癌第3页/共70页分类相关药物举例急性肝细胞性损伤氟烷、对乙酰氨基酚、四环素胆汁淤积性损伤同化激素、甾体类避孕药、氯霉素、红霉素酯混合性损伤异烟肼、环氟拉嗪亚急性辛可芬、异烟肼、甲基多巴慢性肝实质损伤慢性肝炎甲基多巴、磺胺药、对乙酰氨基酚、阿司匹林脂肪变性丙基戊酸磷脂沉积症胺碘酮、己烷雌

2、酚胺肝纤维化和肝硬化甲氨蝶呤胆汁淤积肝内胆汁淤积有机砷、氯丙嗪胆管硬化氟去氧尿苷、福尔马林血管病变肝静脉血栓甾体类避孕药静脉闭塞性疾病吡咯双烷生物碱、乌拉坦紫癜性肝病同化激素、甾体类避孕药非肝硬化性门脉高压化疗药、免疫抑制剂、无机砷肿瘤甾体类避孕药分类第4页/共70页 可预测性：药物的直接毒性作用所致，毒性与剂量成正 比，自暴露于药物到出现肝损伤之间潜伏期通常较短， 诊断相对容易 不可预测性：大多数药物肝损伤为不可预测性，与剂量 无关，潜伏期不定，诊断较为困难 代谢特异体质：与个体细胞色素P450酶遗传多态性密切相关 过敏特异体质：通过激活细胞毒性T淋巴细胞或B淋巴细胞第5页/共70页 局灶性

3、边界较为明显的坏死和脂肪变性 汇管区炎症程度较轻，可有胆管破坏性改变 多数为嗜中性粒细胞或嗜酸性粒细胞浸润 可见类上皮肉芽肿形成 微泡性脂肪变和脂肪性肝炎 肝窦内皮细胞受损，可导致肝窦阻塞综合征第6页/共70页急性药物性肝病急性肝细胞性损伤 病理表现为坏死、脂肪变或两者均有 生化表现为ALT和AST升高（8-200倍ULN），ALP轻度 升高（低于3倍ULN），胆固醇正常或降低 临床表现为乏力、全身不适、恶心和黄疸，严重者表现 为急性或亚急性肝衰竭（深度黄疸、出血倾向、腹水、 昏迷等）第7页/共70页急性药物性肝病急性胆汁淤积性损伤 通常不发生肝衰竭，急性期预后良好 单纯性胆汁淤积：主要病变为

4、胆管损伤，临床表现为黄疸 明显和瘙痒，转氨酶轻度升高（低于5倍ULN），ALP升 高（不超过2倍ULN），胆固醇水平正常 炎症性胆汁淤积：主要病变为毛细胆管损伤，转氨酶升高（不超过8倍ULN），ALP升高（超过3倍ULN），胆固 醇升高第8页/共70页急性药物性肝病 混合性损伤：主要是肝细胞性损伤伴胆汁淤积，在药物 撤除后，部分胆汁淤积性损伤可持续1年之久，偶可发生 胆管消失综合征 亚临床肝损伤：仅表现为血清肝酶升高，转氨酶和ALP 轻微升高（小于3倍ULN），通常不会进展或在继续服药 情况下自行缓解第9页/共70页急性药物性肝病全身表现 变态反应：发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多 假性单核细胞增

5、多症：淋巴结增生、淋巴细胞增多和异型淋巴细胞 抗核抗体 抗微粒体抗体 造血系统损伤：再生障碍性贫血、血小板减少症、溶血性贫血 其他脏器损伤第10页/共70页 亚急性药物性肝损伤：亚急性肝坏死综合征的特点是严 重的进行性肝损害，伴深度黄疸和肝硬化表现 慢性药物性肝病：包括肝实质损伤、胆汁淤积、血管病 变、肿瘤、肉芽肿性病变和间质病变等第11页/共70页 明确的用药史（用药后发病） 肝细胞损害和/或胆汁淤积的生化特征 停药后肝损害减轻 排除其他病因 必要时肝活检第12页/共70页肝细胞型胆汁淤积或混合型评价1.服 药 至 发 病 时 间不相关反应前已开始服药或停药后 超过15天反应前已开始服药或停

6、药后 超过30天无相关性未知无法计算服药至发病时间无法计算服药至发病时间无法评价初次治疗后续治疗初次治疗后续治疗从服药 开始提示5-90天1-15天5-90天1-90天2可疑5天或90天15天5天或90天90天1从停药 开始可疑15天15天30天30天1诊断第13页/共70页肝细胞型胆汁淤积或混合型评价2.病 程ALT峰值与ALT正常上限之间差值ALP或TB峰值与正常上限之间差值停药后高度提示8天内降低50%不适用3提示30天内降低50%180天内下降50%2可疑在30天后不适用180天内下降50%1无结论没有相关资料或在30天后 下降50%不变、上升或没有资料0与药物作 用相反30天后下降5

7、0%或再升高不适用-2药物仍 在使用无结论所有情况所有情况0诊断第14页/共70页肝细胞型胆汁淤积或混合型评价3.危 险 因 素酒精酒精或怀孕有1无0年龄55岁1年龄55岁04.伴 随 用 药无或伴随用药至发病时间不合适0伴随用药至发病时间合适或提示-1伴随用药已知有肝毒性且至发病时间合适或提示-2有证据支持伴随药物致肝损伤（如再用药反应等）-3诊断第15页/共70页肝细胞型胆汁淤积或混合型评价5.除 外 其 他 原 因（1）近期有HAV感染（抗HAV-IgM）、HBV感染（抗HBc-IgM）或HCV 感染（抗HCV）；有非甲非乙肝炎感染背景的证据；胆道梗阻（B超）； 酗酒（AST/ALT2）

8、；近期有急性高血压史（特别有重要的心脏疾病）。（2）重要疾病并发症：临床和/或实验室提示CMV、EBV或疱疹病毒感染。所有原因，包括（1）和（2）完全排除2（1）中5个原因排除1（1）中4个原因排除0（1）中少于4个原因被排除-2非药物原因高度可能性-3诊断第16页/共70页肝细胞型胆汁淤积或混合型评价6. 药物既往肝 损伤的报道药物反应在产品介绍中已标明+2曾有报道但未标明+1未报道过有反应07.再 用 药 反 应阳性单用该药ALT升高2ULN单用该药ALP或TB升高2ULN+3可疑再用同样药ALT升高2ULN再用同样药ALP或TB升高2ULN+1阴性再用同样药ALT升高 仍在正常范围再用同

9、样药ALP或TB升高 仍在正常范围-2未做或不 可判断其他状况其他状况0最后判断：8 非常可能；6-8 很可能；3-5 可能；1-2 不像；0 无关急性药物性肝损伤因果关系评价第17页/共70页 最主要措施：立即停用有关药物和可疑药物 对症支持治疗 严密监测肝功能，及时发现肝衰竭征象第18页/共70页 非特异解毒剂：还原型谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、水飞蓟宾制剂等 肝细胞损伤为主者：甘草酸制剂、多不饱和卵磷脂制剂等 胆汁淤积为主者：熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等 糖皮质激素：谨慎用于有明显过敏特异质征象或肝内胆汁 淤积者第19页/共70页 还原型谷胱甘肽作用机理： 通过巯基与体内过氧化物和自由基结合

10、，对抗氧化剂对 巯基的破坏，保护细胞中含巯基的蛋白和酶常用剂量： 口服：每次400mg，每日3次 静脉：每日1200-1800mg第20页/共70页 甘草酸二铵作用机理： 在化学结构上与醛固酮的类固醇环相似，可阻碍可的松 与醛固酮的灭活，从而发挥类固醇样作用，有较强的抗 炎、保护肝细胞膜与改善肝功能的作用常用剂量： 口服：每次150mg，每日3次 静脉：每日150mg第21页/共70页 多烯磷脂酰胆碱作用机理： 是细胞膜的重要组分，促进肝细胞膜再生；增加磷脂依赖 性酶类的活性；提供能量；分泌入胆汁，改善胆汁中胆固 醇和磷脂的比例，增加胆汁成分的水溶性常用剂量： 口服：每次456mg，每日3次

11、静脉：每日465-930mg第22页/共70页第23页/共70页第24页/共70页根据发病机制分为可预测性和不可预测性临床分型：急性、亚急性、慢性急性药物性肝病最常见，分为肝细胞性、胆汁淤积性、混合性、 亚临床性诊断要点：用药史，肝细胞损害和胆汁淤积，停药后肝损害减轻诊断困难时，可采用急性药物性肝损伤因果关系评价国际标准最主要治疗措施是立即停用有关药物，同时予对症支持治疗第25页/共70页非酒精性脂肪肝Non-alcoholic Fatty Liver DiseaseNAFLD第26页/共70页非酒精性脂肪肝是指除外酒精和其他明确的损肝 伤因素所致的、以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为 主要特征的临

12、床病理综合征。定义第27页/共70页临床分型单纯性脂肪肝（Simple Fatty Liver）非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis,NASH）肝硬化（Liver Cirrhosis）肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）第28页/共70页引起NAFLD的常见的危险因素疾病肥胖症高脂血症2 型糖尿病在相关疾病患者中NAFLD 的患病率(%)309821602178第29页/共70页第30页/共70页肝损伤相关表现大多数无症状乏力、食欲不振、恶心、呕吐 肝区或右上腹部不适第31页/共70页原发疾病的表现肥胖糖耐量异常/T2

13、DM 高血压血脂异常微量白蛋白尿高尿酸血症/痛风第32页/共70页人体学指标身高、体重、腰围、血压肝功能、HBV、HCV 、血糖、血脂、尿酸、24小时尿蛋白 影像学检查：首选超肝活检第33页/共70页1.无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周140g，女性每周70g2.除外病毒性、药物性、全胃肠外营养等可致脂肪肝的疾病3.肝脏影象学表现符合弥漫性脂肪肝的影象学诊断标准4.无其他原因可以解释的肝酶持续异常5.肝脏组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准6.可有体重超重和/或内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血 压等代谢综合征具备上述第1-2项和第3及第4项中任一项可能为NAFLD 具备上述第1项+

14、第2项+第5项者可确诊为NAFLD第34页/共70页非药物性基础治疗饮食控制 加强运动防治原发病或相关危险因素 避免加重肝脏损害因素减肥第35页/共70页药物治疗（1）胰岛素增敏剂双胍类（二甲双胍）：增强外周组织对胰岛素的敏感 性，调节糖代谢，减轻体重，抑制TNF-，减少肝脏 脂肪沉积噻唑烷二酮（罗格列酮）：提高组织对胰岛素的敏感性，减少游离脂肪酸的产生，抑制脂质过氧化及TNF-活性第36页/共70页药物治疗（2）他汀类降脂药物不明原因转氨酶持续升高和NAFLD患者可安全应用他汀所致孤立性无症状转氨酶轻度升高（120U/L）无需停用合并慢性活动性肝炎以及不明原因转氨酶升高和NAFLD的高脂血症

15、患者亦可在保肝药物基础上应用常 规剂量第37页/共70页药物治疗（3）抗氧化及抗炎治疗 维生素E或维生素C 还原型谷光甘肽等 熊去氧胆酸 针对TNF-的药物 益生元和益生菌第38页/共70页以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征可导致单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化等与肥胖症、高脂血症、2 型糖尿病等密切相关腹部超声为首选影像学诊断方法控制饮食、减体重、防治相关疾病是重要的非药物治疗手段药物治疗主要包括胰岛素增敏剂（如二甲双胍、罗格列酮）、 他汀类降脂药、抗氧化和抗炎制剂等第39页/共70页胆石症Cholelithiasis第40页/共70页 胆道系统包括肝内胆管、肝外胆管、胆囊及Odd

16、i括约肌等 胆囊三角是由胆囊管、肝总管、肝脏下缘所构成的三角区第41页/共70页分泌、贮存、浓缩与输送胆汁胆道系统生理第42页/共70页胆石症定义胆石症是指发生在胆囊和胆管的结石第43页/共70页胆囊结石肝外胆管结石 肝内胆管结石第44页/共70页胆固醇结石或以胆固醇为主的混合结石男女发病比例男男男女女女青年中年老年第45页/共70页发病机制胆汁成分及理化性质改变胆固醇过饱和 促成核因子分泌大量粘液糖蛋白胆囊收缩能力减低胆汁瘀滞第46页/共70页临床表现无症状静止性胆囊结石 消化不良等胃肠道症状 胆绞痛胆囊积液其他继发表现：继发胆管结石、胆源性胰腺炎、胆 石性肠梗阻、胆囊癌变第47页/共70页

17、辅助检查B超首选 胆囊造影 CTMRI第48页/共70页诊断 病史 体征 影像学证据第49页/共70页治疗胆囊切除手术腹腔镜开腹手术 体外碎石溶石第50页/共70页原发性胆管结石继发性胆管结石第51页/共70页病理生理改变胆管梗阻 继发感染 肝细胞损伤胆源性胰腺炎第52页/共70页临床表现：取决于有无胆道梗阻及感染症状：Charcot三联征痛、烧、黄 体征：剑突下及右上腹压痛、叩击痛 实验室检查：血胆红素、白细胞影像学检查：胆管内结石及胆管扩张影像第53页/共70页辅助检查B超首选CT、MRCP ERCP第54页/共70页内镜下逆行胰胆管造影术（ERCP）ERCP诊断胆总管结石的敏感 度及特异

18、度超过95%ERCP乳头括约肌切开取石成 功率大于90%ERCP总并发症的发生率5%， 死亡率小于1%，均优于手术 治疗第55页/共70页治疗手术原则：尽可能取净结石解除胆道梗阻，去除感染病灶 术后保持胆汁引流通畅第56页/共70页术式选择胆总管切开取石加T管引流术 胆肠吻合术Oddi括约肌成形术第57页/共70页口服溶石适应证：单纯胆固醇结石直径小于10mm机制：抑制HMG-CoA还原酶，减少胆固醇合成及分 泌，降低胆汁中胆固醇饱和度常用药物：熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸其他药物：猪去氧胆酸、前列腺素拮抗剂第58页/共70页灌注溶石胆固醇结石主要药物：甘油单辛酸酯 其他药物：肝素、胆酸钠 胆色素结

19、石主要药物：偏磷酸钠其他药物：依地酸钠、复方去氧胆酸钠、复方猪胆汁酸钠第59页/共70页促进胆汁分泌胆汁排出量增加，冲刷胆道刺激肝脏代谢、促进脂肪消化吸收、降低血胆固醇代表药物：去氢胆酸、胆酸钠、亮菌甲素 促进胆汁排出刺激十二指肠黏膜反射性引起胆囊收缩及胆道括约肌松弛代表药物：硫酸镁、胆囊收缩素第60页/共70页代表药物：胆石通、胆石清、消炎利胆片、胆益宁、胆宁、金胆片、胆乐胶囊有效成分：金钱草、茵陈、枳壳、大黄、木香等药理作用：疏肝、理气、利胆、软坚散结第61页/共70页胆道系统包括肝内、肝外胆管、胆囊及Oddi括约肌等胆道系统具有分泌、贮存、浓缩与输送胆汁的功能胆石症包括发生在胆囊和胆管的结石胆囊结石患者可终身无