糖尿病肾病早期诊断指标

1、会计学1糖尿病肾病早期诊断指标糖尿病肾病早期诊断指标糖尿病肾病 糖尿病肾病早期诊断指标 蛋白尿与糖尿病肾病 糖尿病肾病诊断现状123分期分期病理病理GFRUAE血压血压其他其他期：肾小球高滤过期肾小球肥大；基底膜(GBM)和系膜正常升高(150ml/min)正常(20g/min)正常与高血糖水平一致，可逆，血糖控制后可部分缓解；无病理组织学损伤期：正常白蛋白尿期肾小球毛细血管基底膜(GBM)增厚，系膜基质增加增高或正常正常(5年的糖尿患者期：临床糖尿病肾病期或显性糖尿病肾病期(DN)GBM明显增厚，系膜基质增宽；荒废的肾小球增加(平均占36%)，残余肾小球代偿性肥大下降(13030ml/min

2、)大量白蛋白尿(200g/min)增高约30%患者可出现典型糖尿病肾病“三联征”：大量尿蛋白，水肿，高血压期：肾功能衰竭期肾小球广泛硬化，荒废；肾小管萎缩及肾间质纤维化进行性下降(10ml/min)减少增高伴严重高血压，低蛋白血症，水肿以及尿毒症症状按照蛋白尿水平分为A1-A3(取消微量/大量蛋白尿的说法)按照GFR分为G1-G5(G3a/G3b新增)2012KDIGO慢性肾病评估与管理临床实践指南预后：预后：绿色：低风险（如没有其他肾病标准，则无CDK）；黄色：风险轻 度增加；橙色：高风险；红色：极高风险分类分类AER(mg/24h)ACR（近似相等）（近似相等）评价评价mg/mmol(mg

3、/g)A130330正常-轻度升高A230-3003-3030-300中度升高A330030300重度升高AER：白蛋白排泄率ACR：白蛋白/肌酐比值2012KDIGO慢性肾病评估与管理临床实践指南首次筛查始于首次筛查始于 1型糖尿病诊断后5年 2型糖尿病诊断确立后此后应每年筛查糖尿病肾脏疾病此后应每年筛查糖尿病肾脏疾病筛查应包括筛查应包括 尿白蛋白排泄率(ACR/AER) 血清肌酐水平估计肾小球滤过(eGFR) 如有CKD，需进行分期3 3个月间个月间多多次测量尿白蛋白排泄率需有次测量尿白蛋白排泄率需有2 2次以上异常，排除次以上异常，排除感染等其他因素，方可考虑诊断蛋白尿感染等其他因素，方

4、可考虑诊断蛋白尿糖尿病肾病防治专家共识(2014版)中国2型糖尿病防治指南(2013版)指南中对糖尿病肾病筛查的建议：指南中对糖尿病肾病筛查的建议：糖尿病肾病 糖尿病肾病早期诊断指标 蛋白尿与糖尿病肾病 糖尿病肾病诊断现状123该研究对5449名平均年龄5314岁的日本DM患者随访至少5年发现升高ACR与患者未来eGFR相关，甚至尽管ACR尚在正常范围Babazono T, et al. Diabetes Care. 2009 Aug;32(8):1518-20.女性男性* 与ACR5mg/g组相比，P0.05Newman DJ,et al. Health Technol Assess.200

5、5 Aug;9(30):iii-vi, xiii-163.ESRD发生风险发生风险全因死亡率全因死亡率T1DMT2DMHeerspink HJ, et al. J Am Soc Nephrol. 2015 Aug;26(8):2055-64. 一项荟萃分析纳入21项临床研究，共有患者78,342例，包括4183例ESRD事件，平均首次蛋白尿测定时间为6个月积极控制蛋白尿，可使ESRD发生风险降低17%（95%CI，0.8-0.25）Caramori ML, et al. Diabetes. 2000 Sep;49(9):1399-408.Caramori ML, et al. Diabetes

6、. 2000 Sep;49(9):1399-408.同年龄对照组正常BP和GFRGFR下降伴高血压高血压GFR下降Caramori ML, et al. Diabetes. 2000 Sep;49(9):1399-408.对534例T1DM进行了平均8年的随访观察，发现正常蛋白尿的TIDM患者中有10%出现早期肾功能下降（进行性eGFRcr-cys下降，至少3.3%每年）；6%出现肾功能不全（CKD-EPI3）；且有1例ESRD事件Krolewski AS , et al. Diabetes Care. 2014;37(1):226-34.出现早期肾功能下降患者的eGFRcr-cys变化情况；

7、红色线条为发生大量蛋白尿；E：ESRD早期进行性肾功能下降蛋白尿水平在微量蛋白尿范围内可预测ESRD及全因死亡率积极控制蛋白尿可降低ESRD发生风险蛋白尿变异性高，特异性低蛋白尿自发性缓解在微量蛋白尿范围内的AERGFR优点缺点需要更早更灵敏更特异的糖尿病肾病早期需要更早更灵敏更特异的糖尿病肾病早期诊断指标诊断指标更需要更需要能够有效预测肾功能恶化的指标能够有效预测肾功能恶化的指标糖尿病肾病 糖尿病肾病早期诊断指标 蛋白尿与糖尿病肾病 糖尿病肾病诊断现状123肾小球损伤指标肾小球损伤指标尿IV型胶原尿转铁蛋白尿铜蓝蛋白肾小管损伤指标肾小管损伤指标 肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP) 嗜中性粒细

8、胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL) 肾损伤分子-1 (KIM-1) N-乙酰基-D-葡萄糖苷酶 (NAG)氧化应激与炎症标志物氧化应激与炎症标志物 8-羟基-2-脱氧鸟苷(8-OHdG) 晚期糖基化产物(AGE) 肿瘤坏死因子受体(TNFR)其他诊断指标其他诊断指标尿酸尿蛋白组学代谢组学Morita M,et al. Am J Kidney Dis.2011 Dec;58(6):915-20. T4C：尿IV型胶原ACR：蛋白尿-肌酐比率A：不同水平T4C与ACR时的eGFR变化率B：经年龄，性别，糖尿病病程等因素校正后不同水平T4C与ACR时的eGFR变化率* 与正常T4C和ACR相比，P

9、 0.05Araki S, et al. Diabetes Care 2010 Aug;33(8):1805-10.8年随访研究发现，基线尿IV型胶原水平与未来糖尿病肾病分期进展无关，但与eGFR下降相关（r=-0.34，P0.001）N= 正常蛋白尿M= 微量蛋白尿L= 低于尿IV型胶原的中位临界值H=高于尿IV型胶原的中位临界值* 与N+L相比，P 0.01Araki S, et al. Diabetes Care 2010 Aug;33(8):1805-10.正常蛋白尿的患者中，尿IV型胶原高于临界值的患者eGFR变化率显著低于低尿IV型胶原的患者转铁蛋白铜蓝蛋白铜蓝蛋白分子量为132k

10、Da，与体内铜和铁的运输代谢过程相关肾功能受损时铜蓝蛋白可从肾小球毛细血管壁排出糖耐量异常及糖尿病患者中铜蓝蛋白排泄率升高1. Narita T, et al. Diabetes Care 2004;27:117681.2. Narita T, et al. Diabetes Care 2006;29:1424.研究简介主要结果61名无蛋白尿的T2DM患者及17名健康受试者1T2DM组患者的肌酐清除率(P0.01)，尿转铁蛋白排泄率(P0.05)，尿铜蓝蛋白排泄率(P0.05)均显著高于健康受损者；两组间白蛋白排泄率无显著差异117名无蛋白尿的T2DM患者2随访时间5年14.5%患者发展为微量

11、白蛋白尿；此部分患者基线时尿转铁蛋白水平高于无进展的患者(OR=5.52；95%CI，1.81-16.8)；此部分患者基线时尿铜蓝蛋白水平高于无进展的患者(OR=4.67；95%CI，1.67-13.1)；肾小球损伤指标肾小球损伤指标尿IV型胶原尿转铁蛋白尿铜蓝蛋白肾小管损伤指标肾小管损伤指标 肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP) 嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL) 肾损伤分子-1 (KIM-1) N-乙酰基-D-葡萄糖苷酶 (NAG)氧化应激与炎症标志物氧化应激与炎症标志物 8-羟基-2-脱氧鸟苷(8-OHdG) 晚期糖基化产物(AGE) 肿瘤坏死因子受体(TNFR)其他诊断指标其

12、他诊断指标尿酸尿蛋白组学代谢组学Panduru NM,et al. Diabetes Care. 2013 Jul;36(7):2077-83.本研究共纳入本研究共纳入2,246例例T1DM患者，其中无蛋白患者患者，其中无蛋白患者1,549例例，微量蛋白尿患者，微量蛋白尿患者334例例，大量蛋白尿患者，大量蛋白尿患者363例，对照组纳入非糖尿病患者例，对照组纳入非糖尿病患者208例，随访时间例，随访时间5.8年年A 尿L-FABP水平与尿白蛋白排泄率相关，各组间尿L-FABP水平基线值均存在显著差异（P0.001）B 各组中肾病进展的患者尿L-FABP水平均显著高于无进展患者（P0.001）尿

13、L-FABP可作为T1DM患者DN各阶段肾脏功能的独立预测因素研究纳入研究纳入140例例T2DM患者和患者和412例健康受试者，并对其中例健康受试者，并对其中104例患者进例患者进行了行了4年的随访年的随访Kamijo-Ikemori A , et al. Diabetes Care.2011 Mar;34(3):691-6.尿L-FABP水平与糖尿病肾病的严重程度相关，组间存在显著差异；正常蛋白尿组患者的尿L-FABP水平显著高于健康受试者研究基线时的高尿L-FABP水平与糖尿病肾病的基本进行具有相关性（HR=5.206；95%CI，2.425-21.883）* 与健康受试者相比，P0.05

14、; 与其他T2DM组相比， P0.05 NGAL属载脂运载蛋白家族，分子量为25KDa，其主要作用包括结合与运行小疏水分子，参与细胞凋亡与免疫调节NAGL主要储存在中性粒细胞中，其他组织中水平较低NAGL可作为急性肾损伤的诊断标志物NGALKIM-1KIM-1是肾近曲小管上皮细胞表达的跨膜糖蛋白KIM-1在正常肾脏中检测不到，而在受损后再生的近曲小管上皮细胞中表达显著增强Nielsen SE, et al, Diabet Med.2010 Oct;27(10):1144-50.Nielsen SE, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2012 Jul;97(1):

15、71-6. 基线尿NGAL和KIM-1水平与eGFR每年下降情况研究共纳入研究共纳入363例无蛋白尿的例无蛋白尿的T1DM患者，患者，296例微量蛋白尿的例微量蛋白尿的T1DM患者及患者及38例健康受试者，并进行了两年随访例健康受试者，并进行了两年随访T1DM患者尿NAG水平显著高于健康受试者，无蛋白尿的T1DM患者可见尿NAG水平升高0.623.400.511.522.533.5健康受试者无蛋白尿的T1DM微量蛋白尿的T1DM基线平均尿NAG浓度(U/g cr)P0.0001P0.0001Vaidya VS, et al.Kidney Int. 2011 Feb;79(4):464-70.

16、2年随访中蛋白尿缓解的频率随基线NAG水平相关，基线NAG水平越低，蛋白尿缓解的频率越高Q1-Q4:NAG的四分位范围，Q1 5.7 (U/g cr)Vaidya VS, et al.Kidney Int. 2011 Feb;79(4):464-70. 肾小球损伤指标肾小球损伤指标尿IV型胶原尿转铁蛋白尿铜蓝蛋白肾小管损伤指标肾小管损伤指标 肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP) 嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL) 肾损伤分子-1 (KIM-1) N-乙酰基-D-葡萄糖苷酶 (NAG)氧化应激与炎症标志物氧化应激与炎症标志物 8-羟基-2-脱氧鸟苷(8-OHdG) 晚期糖基化产物(AG

17、E) 肿瘤坏死因子受体(TNFR)其他诊断指标其他诊断指标尿酸尿蛋白组学代谢组学Xu GW, et al. J Pharm Biomed Anal.2004 Sep 21;36(1):101-4.研究分析了研究分析了69例例T2DM患者及患者及30例健康受试者的例健康受试者的24h尿液样本尿液样本研究结果示：研究结果示：伴大量蛋白尿的糖尿病肾病患者尿8-OHdG水平显著高于健康受试者(P=0.018),且显著高于正常蛋白尿的糖尿病肾病患者(P=0.015)尿8-OHdG排泄率与HbA1c水平显著相关(r = 0.287, P = 0.022)在能够预测肾病进展的5个因子中，尿8-OHdG水平预

18、测作用最强Hinokio Y, et al. Diabetologia. 2002 Jun;45(6):877-82Coughlan MT, et al. Am J Nephrol. 2011;34(4):347-55.研究包括研究包括68例例T1DM患者和患者和216例例T2DM患者，并按照蛋白尿水平患者，并按照蛋白尿水平分成亚组（无蛋白尿组，微量蛋白尿组及大量蛋白尿组）分成亚组（无蛋白尿组，微量蛋白尿组及大量蛋白尿组）* 与无蛋白尿组相比，P0.05；# 与微量蛋白尿组相比，P0.05 尿AGEs水平可预测肾病进展尿AGEs水平与蛋白尿水平显著相关（P0.0001）AGEs为MGHI(3-

19、 脱氧葡萄糖醛酮和甲基乙二醛氢化咪唑啉酮)Beisswenger PJ, et al. Diabetes Care. 2013 Oct;36(10):3234-9. TNFR是肿瘤坏死因子（TNF）的作用受体，存在于不同类型的正常或肿瘤细胞表面，有两种类型（TNFR1和TNFR2）有研究显示，血浆中两种TNFR的水平与GFR有相关性，且独立于蛋白尿TNFR可能成为糖尿病肾病进展的预测指标Niewczas MA, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009 Jan;4(1):62-70.Niewczas MA, et al. J Am Soc Nephrol. 2012

20、 Mar;23(3):507-15.无蛋白尿组无蛋白尿组蛋白尿组蛋白尿组肾小球损伤指标肾小球损伤指标尿IV型胶原尿转铁蛋白尿铜蓝蛋白肾小管损伤指标肾小管损伤指标 肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP) 嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL) 肾损伤分子-1 (KIM-1) N-乙酰基-D-葡萄糖苷酶 (NAG)氧化应激与炎症标志物氧化应激与炎症标志物 8-羟基-2-脱氧鸟苷(8-OHdG) 晚期糖基化产物(AGE) 肿瘤坏死因子受体(TNFR)其他诊断指标其他诊断指标尿酸尿蛋白组学代谢组学GFR下降Ficociello LH, et al. Diabetes Care. 2010 Jun;

21、33(6):1337-43. 肾功能下降蛋白尿进展蛋白尿缓解Miao Y, et al. Hypertension.2011 Jul;58(1):2-7. Good DM, et al. Mol Cell Proteomics.2010 Nov;9(11):2424-37. Zrbig P, et al.Diabetes.2012 Dec;61(12):3304-13. CKD273尿尿蛋白排泄率蛋白排泄率CKD273/蛋白尿 临界值有进展DN无进展DNCKD273/蛋白尿 临界值有进展DN无进展DN 代谢组学涉及到生物样品中细胞功能相关的小分子中间体及终产物的测定，可将基因组学，转录组学及蛋

22、白组学的生物信息进行整合，对疾病过程中的病理生理变化进行探究 部分研究对代谢组学在肾病领域的应用进行了探讨，为肾病的病理机制、临床诊断等方面提供了新思路 因人体代谢存在复杂性，将代谢组学推广至临床实践仍面临重大挑战本研究中采用本研究中采用UPLCoa-TOF-MS方法，对方法，对8例例DN患者，患者，33例无蛋白尿的例无蛋白尿的T2DM患者及患者及25例健康受试者的血浆样本进行测定例健康受试者的血浆样本进行测定研究发现DN患者及T2DM患者血浆中的亮氨酸(A)，二氢神经鞘氨醇(B)及植物鞘氨醇(C)水平显著低于健康受试者提示T2DM及DN患者可能出现氨基酸及磷脂代谢异常Zhang J, et

23、al. Anal Chim Acta. 2009 Sep 14;650(1):16-22.研究包括研究包括90例例T2DM患者及患者及150例高血压例高血压患者及对照组，随访患者及对照组，随访2.9年年研究结果示，有微量蛋白尿的T2DM患者尿己糖(A)，谷氨酸盐(B)及酪氨酸(C)均显著低于对照组（P值分别为：0.001；0.001；0.006）上述代谢产物的变化对未来大量蛋白尿的发生有预测作用Pena MJ, et al. Diabet Med.2014 Sep;31(9):1138-47. 早期、准确预测无蛋白尿患者肾病进展早期、准确预测无蛋白尿患者肾功能恶化早期、准确预测微量蛋白尿患者肾病进展早期、准确预测微量蛋白尿患者肾功能恶化管理该指标能够改善患者肾脏和整体预后从目前证据看，血清尿酸和TNFR似乎最有前途。分类分类AER(mg/24h)ACR（近似相等）（近似相等）评价评价mg/mmol(mg/g)A130330正常-轻度升高A230-3003-3030-300中度升高A330030300重度升高AER：白蛋白排泄率ACR：白蛋白/肌酐比值2012KDIGO慢性肾病评估与管理临床实践指南H