第6章 人类疾病网络

1、Page 1第六章 人类疾病网络教 师：崔 颖办公室：外语学馆412室E- mail: 分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 2主要内容n6.1概述n6.2 基因与疾病n6.3人类疾病网络（实例分析）分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 36.1概述n经过多年的努力，人们已经掌握了一些与疾病有关的基因，但是人们对很多复杂疾病（糖尿病、癌症等）还是束手无策。n人们对复杂疾病的产生机理还不清楚。n特别是，在疾病的作用中，不同基因之间具有千丝万缕的联

2、系，而且不同疾病之间又具有相关性。分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 46.1 概述n所有这些都为疾病基因的识别和新药的开发造成了一定困难。n近几年兴起的网络生物学为研究疾病之间的关系和药物靶蛋白之间的相互作用提供了新的研究方式。n并被证明是一种有效的研究方法。分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 56.1 概述nBarabasi等人于2007年在美国科学院院报上面发表一篇文章，描述了利用人类疾病网络来解决疾病以及疾病相关基因之间的关系。n与

3、以往工作不同，人类疾病网络考察了人类遗传疾病和其相应基因在细胞或者物种层面上是否有相互关联。分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 66.1 概述n因为很多疾病的生产不是由于单个基因的突变所引起的，而是由多个基因的突变造成的。例如，脑肝肾综合症的产生是由于至少11个基因的任何一个突变造成的。n另外，有些基因上的不同突变会导致不同的疾病，像TP53基因与11种不同的癌症相关疾病有关。分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 7n现代科学认为，疾病的发生

4、直接或间接与基因有关n人类疾病都是:基因病”经典单基因病多基因病获得性基因病6.2 基因与疾病分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 86.2 基因与疾病n经典单基因病：主要病因是某个基因位点上产生了缺陷等位基因，如：地中海贫血、白化病n多基因病：涉及多个基因及调控这些基因表达的环境因子之间的相互作用，如：高血压、糖尿病、癌症n获得性基因病：主要是由病源微生物感染引起的传染病，如肝炎、艾滋病分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 96.2 基因与疾

5、病n 癌症发生正常情况下，细胞分裂，包括为发出细胞何时分裂指令而联合工作的信号网络都是在严格控制条件下进行的。n 癌症是基因失控造成的疾病，控制细胞有序再生更新的基因受到损伤，使细胞不受控制的生长，所有癌症都与基因有关，由不正常的基因引起。n 然而只有一小部份癌症有遗传因素，也就是与癌症相关的基因通过父母传给后代所有的体细胞。大多数癌症是因为环境因素造成基因的改变。 分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 106.2 基因与疾病分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Anal

6、ysis)Page 116.2 基因与疾病n癌症发生的主要机理是：n1.把正常基因转化成癌基因 n2.抑制癌症基因的功能失常n3.损伤了DNA修复途径 分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 12致癌基因n一般说，癌症起源于单个从正常细胞变成失控生长的细胞，并且有转移的能力。从正常细胞变成失控生长的细胞，是一个或一系列基因对细胞生长的调控出现改变的结果，这些基因称作“致癌”基因。n正常情况下，致癌基因促进细胞的生长，当致癌基因出现变化或突变，基因不断发出生长信号，致使细胞生长失去控制。分子生物网络分析分子生物网络分析(M

7、olecular Biology Network Analysis)Page 13抑癌基因n还有一些基因在正常情况下抑制细胞生长，称作肿瘤抑制基因。n肿瘤抑制基因发生变化或突变，使细胞生长失去抑制，同样引起细胞失控性生长（预测乳腺癌、卵巢癌和家族 性多发性息肉病的基因都属于这类基因）。 分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 14DNA修复基因nDNA修复基因也与癌症发生有关。n正常情况下，在前两种基因发生变化或突变的情况下，修复基因会指导细胞修复这些有问题的基因。n修复基因发生突变，细胞修复能力出现问题，可以导致癌症的

8、发生(预测结肠癌的基因属于这类基因)。 分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 15分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 16分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 17Nucleotide Excision Repair Pathway 核酸切除修复通路核酸切除修复通路分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)

9、Page 18癌症干细胞Page 19（实例分析）6.3 人类疾病网络分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 20Abstractn一个由疾病、疾病基因以及二者之间的关联构成的网络提供了一个完美的平台，可以利用其在一个单个的图形框架下研究所有已知的表型及疾病基因关系，并揭示许多疾病的普遍遗传学起因。n与相似疾病相关的基因显示两种特性：其产物蛋白倾向于更高的物理互作；其转录本呈现更相似的表达谱。这些都支持了疾病特异的功能模块的存在。分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Ana

10、lysis)Page 21Abstractn我们发现重要的人类基因更倾向于编码核心蛋白质，且在大部分组织中广泛表达。这表明：疾病基因在人类互作组谱也扮演核心角色。n相反地，我们发现大部分的疾病基因并不是重要基因，且并未显示编码核心蛋白的倾向性，它们的表达模式暗示它们位于网络的功能边缘。分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 22Abstractn一个基于选择的模型为观察到的重要基因和疾病基因之间的差异提供了解释，且表明由体细胞突变造成的疾病并不是不重要的，我们对该预测进行了证实，结果发现它们是癌症基因。体细胞体细胞是相对

11、生殖细胞的概念，其遗传信是相对生殖细胞的概念，其遗传信息不会像生殖细胞一样遗传给下一代。高息不会像生殖细胞一样遗传给下一代。高等生物的细胞大多数都是体细胞，除精子等生物的细胞大多数都是体细胞，除精子和卵细胞以及它们的母细胞。和卵细胞以及它们的母细胞。分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 23Abstract体细胞突变是发生在正常机体细胞中的突变，比如体细胞突变是发生在正常机体细胞中的突变，比如在皮肤或者器官中，这种突变不会传给后代，生殖在皮肤或者器官中，这种突变不会传给后代，生殖细胞的突变可传递给后代。细胞的突变可传递

12、给后代。恶性肿瘤是由于致癌因子引起细胞遗传物质结构或恶性肿瘤是由于致癌因子引起细胞遗传物质结构或功能异常的结果功能异常的结果 ，这种异常大多数不是由生殖细胞这种异常大多数不是由生殖细胞遗传得来，而是在体细胞中新发生的基因突变所致。遗传得来，而是在体细胞中新发生的基因突变所致。发生突变的癌前细胞在一些促癌因素的作用下发展发生突变的癌前细胞在一些促癌因素的作用下发展为肿瘤。因此，有人认为，多数肿瘤可看成是一种为肿瘤。因此，有人认为，多数肿瘤可看成是一种体细胞遗传病。体细胞遗传病。 分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 24

13、Introductionn传统的研究疾病与基因之间关系的方法一种是疾病基因的位置克隆，另一种是基因组范围的关联研究，根据这两种方法产生了疾病和基因之间的关联列表。n借助人类蛋白质互作图谱、代谢图谱和转录调控图谱进一步研究疾病基因之间的关系，建立疾病基因之间以及疾病基因和疾病之间的关系图谱。分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 25Introductionn研究的问题：人类疾病和相应的疾病基因(disease gene)是否在更高的水平（细胞、组织）层次上彼此之间是相关的。n例如：泽尔韦格综合症（Zellweger sy

14、ndrome 脑-肝-肾综合症）与11个基因相关，这11个基因中任意一个发生突变都会导致此疾病发生，这些基因都与过氧化物酶体生成有关。n例如：TP53的不同突变会导致临床上11种癌症相关的疾病发生。分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 26背景介绍n上述两个例子证明解决问题的可行性，将传统的单个基因对单个疾病的方法发展成所有遗传疾病(disease phenome 疾病表型组)对全部的疾病基因(disease genome 疾病基因组)之间的关系平台，最终导致“疾病组学”(diseasome)的整体的研究。分子生物网络

15、分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 27背景介绍n疾病与疾病基因2005年年12月份月份1284个疾病个疾病-1777个疾病基因个疾病基因分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 28Introductionn最终形成一个网络，网络中包含两种类型的节点（疾病和疾病基因），网络中的边体现了疾病和基因、疾病和疾病、基因和基因之间的关系。分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 29一、构建网

16、络（疾病组）n 节点：疾病表型与疾病基因n OMIM( Online Mendelian Inheritance in Man ) 中获得1284中人类疾病和1777个疾病基因。n 为了研究疾病之间的关系，进一步将疾病按照生理学系统分为22个疾病类。（具体分类见SI Table1.）n 构建两个网络：人类疾病网络(human disease network, HDN)、疾病基因网络(disease gene network, DGN)分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 30一、构建网络（疾病组）n疾病网络(HDN):

17、节点为疾病，边表示疾病与疾病之间的关系。n设计网络：如果两个节点（疾病）共享至少一个导致这两种疾病的基因，则在两个节点之间连线。n此网络为加权网络，网络中节点的大小表示与此疾病相关的基因数目的多少，网络中边的粗细表示两个节点（疾病）共享疾病基因数目的多少。分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 31一、构建网络（疾病组）n疾病基因网络(DGN):节点为疾病基因，边表示疾病基因之间的关系。如果两个节点（疾病基因）与同一种疾病有关（导致相同的疾病），则两个节点之间建立连线。n同样此网络为加权网络，节点的大小表示参与疾病数目的

18、大小，边的宽度表示两个节点共享疾病的数目。分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 32分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 33人类疾病网络分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 34构建人类疾病网络n 软件：Cytoscapen 第一步：取得疾病基因数据n 第二步：相同疾病基因合并n 第三步：根据基因建立疾病与疾病的关系n 第四步：构建人类疾病网络以及网络设置n4.1 设

19、置节点大小n4.2 设置每个节点的疾病类n4.3 边加权n4.4 点疾病名分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 35疾病基因网络分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 36二、HDN网络的性质n如果每个人类疾病只有一个唯一不同的遗传来源（疾病基因），那么疾病网络中会有很多单个孤立的节点或者一些小的紧密连接的团。n相反我们获得的疾病网络显示很多疾病之间有连接和疾病类。分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Networ

20、k Analysis)Page 371284个疾病中，个疾病中，867个疾病至少个疾病至少和其他一种疾病相连，一些疾和其他一种疾病相连，一些疾病形成一个巨大的组分，这一病形成一个巨大的组分，这一现象显示在某种程度上大多数现象显示在某种程度上大多数疾病都共享疾病基因。疾病都共享疾病基因。分析网络的拓扑性质：分析网络的拓扑性质：由于此网络是一个加由于此网络是一个加权网络，网络中节点权网络，网络中节点的大小表示此疾病的的大小表示此疾病的致病基因数目，分析致病基因数目，分析网络中节点权重的分网络中节点权重的分布，布，s表示每个节点的表示每个节点的致病基因数目，通过致病基因数目，通过s的分布发现网络中大

21、的分布发现网络中大部分节点的部分节点的s值很小，值很小，这意味着大部分疾病这意味着大部分疾病的致病基因比较少，的致病基因比较少，但是也存在但是也存在s值较大的值较大的节点，也就是说存在节点，也就是说存在一些疾病的与很多基一些疾病的与很多基因有关。因有关。分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 38大多数节点的度大多数节点的度很低很低即：大多数疾即：大多数疾病只与很少的疾病只与很少的疾病有关。病有关。但是网络中也存在但是网络中也存在hub节点，节点，例如结肠癌（例如结肠癌（50）或者乳腺）或者乳腺癌（癌（30）它们与大量的

22、疾病）它们与大量的疾病有关，这是由于很多临床不有关，这是由于很多临床不同癌症的亚型是由于相同的同癌症的亚型是由于相同的基因突变产生的（基因突变产生的（TP53、PTEN）。）。分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 39在建立在建立HDN网络是网络是没有依赖之前的没有依赖之前的疾病分类，但是得疾病分类，但是得到的到的HDN网络从视网络从视觉上得出大致的聚觉上得出大致的聚类结果。类结果。但是也存在一些差异，但是也存在一些差异，大多数癌症类紧密相连大多数癌症类紧密相连是因为它们由很多相同是因为它们由很多相同的基因突变导致（的

23、基因突变导致（TP53，KRAS,ERBB2,NF1）而）而且一些疾病具有很强的且一些疾病具有很强的癌变倾向，例如先天性癌变倾向，例如先天性骨髓发育不全，运动失骨髓发育不全，运动失调毛细血管扩张，代谢调毛细血管扩张，代谢疾病它们不会形成一个疾病它们不会形成一个单独不同的类但是会出单独不同的类但是会出现在大的团中而且在一现在大的团中而且在一个小的紧密连接的组分个小的紧密连接的组分中出现。中出现。分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 40三、疾病基因网络(DGN)的性质1777个疾病基因中个疾病基因中1377个基因个基因与

24、其他的疾病基因相连，与其他的疾病基因相连，903个个基因构成了大的组分。基因构成了大的组分。存在少量与多种疾病相关的存在少量与多种疾病相关的基因，网络中参与基因，网络中参与10种以上种以上疾病的基因（疾病的基因（TP53,PAX6）是网络中主要的是网络中主要的hub节点。节点。分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 41四、HDN和DGN的功能聚类n为了证明HDN和DGN的拓扑结构是否是由于随机因素产生，将HDN和DGN的网络结构进行随机打乱。n约束条件：保证网络中节点（疾病、疾病基因）的度不变。n产生104个随机网络。

25、n实际网络中子团大小的分布与随机网络中子团大小进行比较分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 42四、HDN和DGN的功能聚类随机网络最大子团随机网络最大子团的平均大小为的平均大小为643显显著高于著高于HDN实际实际网络的最大子团大网络的最大子团大小小516.分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 43四、HDN和DGN的功能聚类DGN网络也具有网络也具有同样的结果，网络同样的结果，网络中子团的平均大小中子团的平均大小显著低于随机情况。显著低于随

26、机情况。分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 44四、HDN和DGN的功能聚类nHDN和DGN所得到的子团都显著的比随机网络中的子团小，这就是因为实际网络的功能聚集性，疾病和疾病基因具有重要的生理学发病机理聚集性。n事实上，在实际的网络中同种疾病类中的疾病（疾病基因）更倾向于相连。分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 45四、HDN和DGN的功能聚类n例如，在HDN网络中一个相同的疾病类中有812条连线，但是相同的节点获得的随机网络中有107条

27、连线。n这种局部的功能聚集就是在实际网络中比较小的子团里面观察到的。分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 46四、HDN和DGN的功能聚类nHDN和DGN是一种介于具有大的子团的完全随机网络中间的一种网络结构，这种网络在功能上是完全分离的，可以分离成一个个独立的子团，每一个代表一种疾病类。nHDN和DGN网络中连通的部分大小服从power law分布，指数为3.分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 47五、疾病相关基因识别不同的功能模块n已经研

28、究证实有一些疾病是由于不同的一些基因突变导致的，这些基因编码的蛋白产物显示参与相同的细胞通路、分子复合物或者是功能模块。n先天性骨髓发育不全就是由一些不同的基因中任何一个突变都能导致的疾病，这些基因编码参与DNA修复的蛋白质，这些蛋白质很多形成神经细胞突复合物。分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 48五、疾病相关基因识别不同的功能模块n在细胞网络中大多数疾病或者疾病类相关的不同的功能模块仍有很大一部分是未知的。n假设：如果与疾病相关的基因编码的蛋白质在功能模块中互作，那么它们在相同的疾病模块中比其他的蛋白质更倾向互作

29、。分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 49五、疾病相关基因识别不同的功能模块在同一功能模块中互作的疾病基因在相同的疾病模块中也倾向互作n为了验证上面的假设，将疾病基因网络中互作的基因与蛋白质互作网络中的比较。n蛋白质互作网络中的互作选择可信度高的来源于酵母双杂交实验并且有文献支持的互作，包含7533个基因，22052个互作。分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 50五、疾病相关基因识别不同的功能模块n研究疾病基因互作网络与蛋白质互作网络的交集

30、：n每一种疾病疾病基因DGN中的互作蛋白质互作网络中相同的基因的互作n将得到的交集与随机网络得到的交集进行比较。分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 51五、疾病相关基因识别不同的功能模块n 构造随机网络：首先获得疾病基因网络和蛋白质互作网络中共同出现的基因1203个，以及每一种疾病i在蛋白质互作网络中出现的疾病基因数目ni。n 为了获得随机网络的交集，首先对于每种疾病i在1203个基因中随机抽取ni个疾病相关基因，并保持它们的度不变，然后计算在蛋白质互作网络中互作的数目作为随机控制的交集。n 每一种疾病都执行相同的操

31、作，得到每一次随机获得的所有的交集的数目，一共进行了106次随机实验。分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 52五、疾病相关基因识别不同的功能模块DGN和和PPI互作互作有有290个互作交集个互作交集高于随机互作网高于随机互作网络的络的10倍。倍。分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 53五、疾病相关基因识别不同的功能模块与同一种疾病有关的基因倾向共享相同的细胞功能n疾病基因在GO中注释显示与相同疾病有关的基因共享相同的细胞和功能特性。n如果H

32、DN中有模块的形成，那么与同一种疾病有关的基因应该共享相似的细胞和功能特性，正如GO中的注释结果。n为了检验上面假设的有效性，我们对每一种疾病测量了GO每一个分支包括生物过程、分子功能和细胞组分的同质性。分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 54五、疾病相关基因识别不同的功能模块n GO节点的同质性：同一种疾病相关基因注释到相同GO节点的最大基因比例。n 每种疾病在GO的三个分支BP、CC、MF上分别计算节点同质性。的的基基因因的的数数目目；中中节节点点注注释释到到注注释释的的数数目目；相相关关基基因因具具有有疾疾病病

33、j:i:/maxGOnGOnnnGHjiijji分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 55五、疾病相关基因识别不同的功能模块n将计算得到的节点同质性与随机模型得到的节点同质性进行比较。n随机模型：每一种疾病随机抽取在GO中有注释的相同数目的基因，104次随机试验。BP上节点同质性显著高于随机上节点同质性显著高于随机23倍（倍（79%VS.3.4%）,MF上节点同质性显著高于随机上节点同质性显著高于随机13倍（倍（75%VS.5.5%），），CC上节点同质性显著高于随机上节点同质性显著高于随机9倍（倍（79%VS.8.8

34、%）。）。分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 56五、疾病相关基因识别不同的功能模块编码在同一功能模块中互作蛋白质的基因倾向与在相同组织中表达n如果疾病基因编码的蛋白质在相同的功能模块中互作，那么这些疾病基因倾向于在相同的组织中表达。n为了检验上面的假设，这里定义疾病的组织同质性系数:在芯片数据中，同一疾病相关基因在组织中表达的最大比例。分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 57五、疾病相关基因识别不同的功能模块编码在同一功能模块中互作蛋白质

35、的基因倾向与在相同组织中表达n芯片数据：36个健康组织，10594个基因其中包含1357个疾病基因。n如果基因在所有36个组织中都表达，则认为此基因为管家基因。n在任何一种组织中都不表达的基因排除此分析。分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 58五、疾病相关基因识别不同的功能模块编码在同一功能模块中互作蛋白质的基因倾向与在相同组织中表达n组织同质性系数：衡量同一疾病相关的基因是否倾向在相同组织中表达。n 组中同质性系数最大值为1表示所有疾病相关基因在同一个专门的组织中表达，最小值为1/n表示疾病所有相关基因在不同的组织

36、中表达。中中表表达达的的数数目目；相相关关的的基基因因在在组组织织与与疾疾病病达达的的数数目目；相相关关的的基基因因在在组组织织中中表表与与疾疾病病ji:i:/maxjiijjinnnnTH 分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 59五、疾病相关基因识别不同的功能模块编码在同一功能模块中互作蛋白质的基因倾向与在相同组织中表达n将实际数据测得的组织同质性系数与随机模型相比较。n随机模型：在芯片数据中每种疾病随机抽取相同数目的基因，计算组织同质性系数，进行105次随机试验。结果发现：实际网络结果发现：实际网络得到的组织同质

37、性系得到的组织同质性系数显著高于随机模型数显著高于随机模型（68%VS.51%）分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 60五、疾病相关基因识别不同的功能模块参与相同功能模块的疾病基因显示了高度的表达相关性n假设参与相同功能模块的疾病基因应该具有高度的表达相关性。n计算同一种疾病相关基因两两之间的pearsons相关系数与随机试验的结果进行比较。n随机试验：从芯片数据中随机抽取与疾病基因数目相同的一组基因，计算两两之间的相关系数。同一种疾病相关基因同一种疾病相关基因的相关系数分布红色的相关系数分布红色曲线，与随机实验进曲

38、线，与随机实验进行对照，进行卡方检行对照，进行卡方检验（验（p0.6，它们的疾病基因在大它们的疾病基因在大多数组织中高度的共多数组织中高度的共表达，包括变性珠蛋白表达，包括变性珠蛋白小体贫血小体贫血(pcc=0.935),分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 62五、疾病相关基因识别不同的功能模块总之，与同一种疾病相关的基因显示了如下的特点：1.在蛋白质互作网络中具有较高的互作趋势2.在同一个组织中具有共同表达的趋势3.具有较高的共表达水平4.显示了作为整体同步表达5.共享相同的GO节点分子生物网络分析分子生物网络分析

39、(Molecular Biology Network Analysis)Page 63五、疾病相关基因识别不同的功能模块n以上的结果支持了之前的假设：疾病基因及其产物具有功能相关，而且在疾病组网络中具有呈现网络模块。n细胞网络具有模块化，这些模块是由那些与特殊细胞功能有关的蛋白质高度互连构成。n疾病显示了一种特殊功能模块的干扰和破坏，这种破坏是由于在一个或多个形成发育或生理学异常的组分中发生的变异。分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 64五、疾病相关基因识别不同的功能模块n此网络模型为复杂或者多基因疾病的出现提供了网

40、络的扩展，这种复杂疾病通常不能参与具体的功能模块执行基础功能。n关于这种扩展的模块，被破坏的基因的不同结合使得组合的模块失去功能，结果就是模块中不同基因突变会导致相似的表型。n这种疾病和功能模块之间的相关能够提供一个关于细胞网络的理解，有助于帮助我们挖掘哪些基因参与相同的细胞功能或者网络模块。分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 65六、集中性和边缘特性n 细胞网络的结构和功能特性之间的关系研究结果显示在啤酒酵母中具有高度的连接特性或者hub更倾向被重要基因编码。n 假设：人类疾病基因倾向编码hub蛋白质。n 但是之前

41、的研究发现疾病基因和hub之间具有弱的相关性。n 重要的问题：n 人类疾病细胞网络中什么是主角？n 在细胞网络中疾病基因是否更可能编码hubs？分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 66n最开始的分析结果支持了之前的假设即疾病基因更倾向于编码hubs，研究的结果显示疾病相关蛋白连接的数目高于非疾病相关蛋白。六、集中性和边缘特性分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 67n度高的蛋白质比度低的蛋白质更可能受疾病相关基因编码。六、集中性和边缘特性分子

42、生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 68n尽管显示了疾病基因和hubs之间的相关，但是疾病基因与hub之间的关系隐藏了不同疾病基因之间存在的差异。n上面研究疾病基因是否编码hubs中没有考虑基因的不同性质，忽略了一个事实就是一些基因在早期的发育过程中是至关重要的（疾病基因中包含一些重要基因）。六、集中性和边缘特性分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 69n研究这种重要基因对疾病的影响的一种策略就是考虑鼠中会导致产后致死的同源基因。n最终发现126

43、7个鼠的致死性的同源基因，其中有398（22%，1777）个疾病基因的同源基因。n1267个重要基因“essential gene”,1379个非重要疾病基因。六、集中性和边缘特性分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 70n下面研究这两类基因在人类互作中扮演不同的角色。n首先发现essential 蛋白倾向与hub有关，而且这种趋势比所有的疾病基因的相关性更强。六、集中性和边缘特性分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 71n问题：疾病基因与hu

44、b之间的相关性是否是由于里面含有22%的essential基因所得到的结果？n为了解决上面的问题，研究nonessential disease gene与hub之间的关系。六、集中性和边缘特性分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 72n结果发现：原来疾病基因和hub之间的弱的相关性完全消失。n这些非重要的疾病基因不倾向编码hub蛋白。n这一现象显示这种疾病基因和hub之间的弱的相关性是由于在疾病基因中存在的少量的essential基因引起的。六、集中性和边缘特性分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Bi

45、ology Network Analysis)Page 73n细胞为了执行它基本的功能需要维持一些重要功能模块同等的活性，来驱使一些重要基因相对同步方式的表达模式。n因此，存在这样的期望重要(essential)基因和疾病基因会和一定数目的基因同步表达。n为了验证这一点，在芯片表达谱中计算重要基因（非重要的疾病基因）和其他基因在人类正常组织中的平均共表达系数。六、集中性和边缘特性分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 74n结果证实之前的假设，与其他基因具有高度共表达系数的基因比那些共表达系数小或者是负相关的基因更可能是essential基因。六、集中性和边缘特性分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Biology Network Analysis)Page 75n相反，非重要疾病基因显示了相反的影响。这些非重要基因与其他基因表达不相关或者负相关。六、集中性和边缘特性分子生物网络分析分子生物网络分析(Molecular Bi