第七章 免疫性疾病 第一节-第三节

1、目录 作者： 单位： 第七章 免疫性疾病目录第一节 概述第二节 原发性免疫缺陷病第三节 继发性免疫缺陷病重点难点熟悉了解掌握儿童免疫特征原发性免疫缺陷病的共同临床表现和治疗原则儿童常见PID原发性免疫缺陷病分类命名原则继发性免疫缺陷病获得性免疫缺陷综合征儿科学（第9版）概述第一节 吞噬功能： - 巨噬细胞 ， 树突状细胞（APC） - 中性粒细胞 T淋巴细胞： - CD40L ， CD28表达 - TH1/TH2 B淋巴细胞： - 只有IgG能通过胎盘，IgG2在2岁后才发育 补体各成分均低于成人，36个月逐渐达到成人水平儿科学（第9版） 儿童时期免疫系统特征 14 12 10 8 6 4 2

2、g / L 1.8 0.61 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12mosMaternal IgG Total IgG Baby IgG IgG的个体发育儿科学（第9版） g / L14 12 10 8 6 4 2 1.8-0.6 4 8 12ms 2 4 8 10 12 yrsIgGIgMIgA 免疫球蛋白的个体发育儿科学（第9版） 儿童免疫总体特点 出生时免疫细胞已发育成熟 新生儿期间存在暂时性免疫功能低下 主要原因为未接触抗原并形成免疫记忆儿科学（第9版）原发性免疫缺陷病第二节定义：是指因免疫细胞（淋巴细胞、吞噬细胞等）和免疫分子（可溶性因子白细胞介素、补体、免疫球蛋白和细胞膜

3、表面分子等）发生缺陷引起的机体抗感染免疫功能低下或免疫功能失调的一组临床综合征 继发性免疫缺陷病（secondary immunodeficiency disease，SID）：出生后的环境因素或其他原发疾病所致免疫功能低下所致疾病，当去除不利因素后，免疫功能一般可恢复正常原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease，PID） 免疫缺陷病儿科学（第9版）原发性免疫缺陷病 定义：是由基因突变造成免疫细胞数量和（或）功能异常的一类疾病。 发病率：不同疾病发病率不一，共发现约300种致病基因，每种发病率约在1/10 0001/1 000 000之间，总的发病率约

4、1/（2 00010 000）活产婴，我国累计存活有明显症状病例可达200 000例。 主要临床表现：反复感染、自身免疫病、易感肿瘤。儿科学（第9版）以往以发现疾病的人名或地名来命名 现在以分子遗传学基础或功能障碍的机制来命名 Bruton 病 X-连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia，XLA，BTK缺陷） Swiss 型 ID 严重联合免疫缺陷病（severe combined ID，IL2RG缺陷） 原发性免疫缺陷病的命名儿科学（第9版）PID分类（IUIS 2017） 联合免疫缺陷 具有综合征特点的联合免疫缺陷 抗体为主的免疫缺陷 免疫失调性疾病

5、先天性吞噬细胞数量和（或）功能缺陷 固有免疫缺陷 自身炎症性疾病 补体缺陷 原发性免疫缺陷病拟表型儿科学（第9版）儿科学（第9版）（1）联合免疫缺陷T细胞缺陷、B细胞正常重症联合免疫缺陷病（T-B+SCID）包括c链缺陷、JAK3缺陷、IL-17Ra缺陷、CD45缺陷、CD3CD3CD3缺陷、冠蛋白-1A（Coronin-1A）缺陷、LAT缺陷等T细胞和B细胞均缺如SCID（T-B-SCID）重组活化基因（RAG12）缺陷、DNA铰链修复1C蛋白（DCLREIC，Artemis）缺陷、DNA活化蛋白激酶催化亚基（DNA PKcs）缺陷、DNA连接酶IV缺陷（LIG4）、XLF缺陷、腺苷脱氨酶（

6、ADA）缺陷、网状系统发育不良病情相对较轻的联合免疫缺陷病DOCK2缺陷、CD40缺陷、CD40L缺陷、ICOS缺陷、CD3缺陷、CD8缺陷、ZAP70缺陷、MHC-I/MHC-II缺陷、DOCK8缺陷、Rhoh缺陷、MST1缺陷、TCR缺陷、LCK缺陷、MALT1缺陷、CARD11缺陷、BCL10缺陷、BCL11B缺陷、IL-21缺陷、IL21R缺陷、OX40缺陷、IKBKB缺陷、NIK缺陷、RelB缺陷、Moesin缺陷、TFRC缺陷PID分类（1）：联合免疫缺陷儿科学（第9版）（2）具有综合征特点的联合免疫缺陷免疫缺陷伴先天性血小板减少症Wiskott-Aldrich综合征（WAS失功能

7、突变）、WIP缺陷、ARPC1B缺陷DNA修复缺陷包括毛细血管扩张性共济失调综合征（AT基因突变）、毛细血管扩张性共济失调样疾病（MRE11突变）、Nijmegen断裂综合征（NBS1基因突变）、Bloom综合征（DNA螺旋酶Ql样物即BLM基因突变）、伴着丝点不稳定和面部异常的免疫缺陷综合征（包含ICF1-ICF4四种）、PMS2缺陷，或称错配修复缺陷导致类别转换重组障碍。RNF168缺陷、MCM4缺陷、连接酶1缺陷（LIG1）、聚合酶亚单位1/2缺陷、NSMCE3缺陷、NSMCE3缺陷、GINS1缺陷。均为常染色体隐性（AR）遗传伴其他先天异常的胸腺发育不全 DiGeorge综合征，染色体

8、22q11.2缺失综合征。TBX1缺陷、CHARGE综合征、FOXN1缺陷免疫-骨发育不良包括软骨毛发发育不全（RMRP缺陷）、Sehimke综合征（SMARCALL缺陷）、MYSM1缺陷、MOPD1缺陷、EXTL3缺陷高IgE综合征（HIES）Job综合征（AD遗传，STAT3 GOF突变）、Comel-Netherton综合征（SPINK5缺陷）、PGM3缺陷先天性角化不良、骨髓发育不良、短端粒综合征DKC1、NHP2、NOP10、RTEL1、TERC、TERT、TINF2、TPP1、DCLRE1B、PARN、WRAP53等基因突变；Coats plus综合征 维生素B12及叶酸代谢障碍；

9、外胚层发育不良伴免疫缺陷；钙通道缺陷；其他缺陷PID分类（2）：具有综合征特点的联合免疫缺陷儿科学（第9版）（3）以抗体为主的免疫缺陷各种Ig 严重降低伴B细胞严重降低或缺失：X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）；AR无丙种球蛋白血症包括Btk缺陷、重链缺陷、5缺陷、Ig缺陷、Ig缺陷、BLNK缺陷、PIK3R1缺陷、E47转录因子缺陷等至少两种血清Ig显著降低伴B细胞正常或降低未发现致病基因的常见变异型免疫缺陷病（CVID）、PIK3CD（GOF）、PIK3R1（LOF）、PTEN（LOF）、CD19缺陷、CD20缺陷、CD21缺陷、CD81缺陷、诱导共刺激分子（ICOS）缺陷、跨膜蛋白活化因子

10、钙离子信号调节亲环素配体（TACI）缺陷、B细胞活化因子（BAFF）受体缺陷，TWEAK缺陷等血清IgA及IgG严重降低伴IgM正常或升高及B细胞数目正常活化诱导的胞嘧啶核苷脱氨酶（AID）缺陷、尿嘧啶-DNA转葡糖基酶（UNG）缺陷、INO80缺陷、MSH6缺陷同种型或轻链缺陷伴B细胞数量正常Ig重链缺失、链缺陷、独立的IgG亚类缺陷、IgA缺陷伴IgG亚类缺陷、选择性IgA缺陷、特异性抗体缺陷、婴儿期暂时性低丙种球蛋白血症（B细胞数量正常）、选择性IgM缺陷、CARD11功能获得性突变PID分类（3）：以抗体为主的免疫缺陷儿科学（第9版）（4）免疫失调性疾病家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生综

11、合征（FLH）穿孔素缺陷、UNC13D缺陷、突触融合蛋白 11（STX11）缺陷，STXBP2缺陷、FAAP24缺陷家族性噬血综合征伴色素减褪ChediakHigashi综合征、Griscelli综合征2型、2型和10型Hermansky-Pudlak综合征调节性T细胞缺陷X连锁多内分泌腺病-肠病-免疫失调综合征、CD25缺陷、CTLA4缺陷、LRBA缺陷、STAT3功能获得性突变、BACH2缺陷伴或不伴淋巴增殖的自身免疫病自身免疫性多内分泌腺病伴念珠菌病和外胚层发育不良（APECED）、ITCH缺陷、TPP2缺陷、JAK1功能获得性突变、氨酰基脯氨酸二肽酶缺陷自身免疫淋巴增生综合征（ALPS

12、，Canale-Smith综合征）FAS、FASL、caspase 10、caspase 8、FADD等凋亡通路相关基因缺陷免疫失调伴结肠炎IL10、IL10Ra、IL10Rb等基因缺陷；NFAT5单倍体剂量不足。易感EBV的淋巴增殖性疾病X连锁淋巴组织增生综合征l（XLP1）、XLP2、X连锁凋亡抑制因子（XIAP）缺陷、Itk缺陷、CD27缺陷、CTPS1缺陷、RASGRP1缺陷、CD70缺陷、RLTPR缺陷、MAGT1缺陷、PRKCD缺陷等PID分类（4）：免疫失调性疾病儿科学（第9版）（5）先天性吞噬细胞数量和（或）功能缺陷 严重先天性粒细胞减少症；Kostmann病；周期性中性粒细胞

13、减少症；X连锁粒细胞减少脊髓发育不良；P14缺陷； 白细胞黏附缺陷（LAD）1型；LAD2型；LAD3型；Rac 2缺陷；肌动蛋白缺陷；局限性幼年牙周炎；Papillon-Lefevre综合征；特殊颗粒缺陷；Shwachman- Diamond综合征；X连锁慢性肉芽肿性疾病（CGD）；常染色体CGD；中性粒细胞G-6PD缺陷等；共39种PID分类（5）：先天性吞噬细胞数量和（或）功能缺陷（6）固有免疫缺陷 孟德尔遗传分支杆菌易感性疾病；疣状表皮发育不良（HPV）；严重病毒感染性疾病；HSV脑炎；侵袭性真菌病；皮肤黏膜念珠菌病；细菌易感的TLR通路缺陷；其他与非造血组织相关的免疫缺陷病；共52种

14、PID分类（6）：固有免疫缺陷（7）自身炎症性疾病 I型干扰素病：Aicardi-Goutieres综合征I型、RNASEH2B、RNASEH2C、RNASEH2A缺陷等；炎症小体相关性疾病：家族性地中海热（MEFV）；甲羟戊酸激酶缺陷（高IgD综合征）；Muckle-Wells综合征；家族性寒冷性自身炎性综合征（CIAS）；新生期多系统炎症疾病（NOMID）或婴儿期慢性神经表皮关节（CINCA）综合征；NLRP1缺陷；非炎症小体相关性疾病：肿瘤坏死因子受体相关的周期热综合征（TRAPS）、化脓性无菌性关节炎-脓皮病性坏疽-痤疮综合征、Blau综合征、慢性复发性多灶性骨髓炎及先天性红细胞生成异

15、常性贫血（Majeed综合征）等；共37种PID分类（7）：自身炎症性疾病儿科学（第9版）（8）补体缺陷：补体9个活性成分（C1C9）和5个调节蛋白（C1抑制物、C4结合蛋白、备解素、H因子和I因子）组成，上述成分均可发生缺陷。 C1q 、C1r 、C1s 、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C7a、C8a、C8b、C9、C1抑制物、I因子、H因子、D因子缺陷、备解素缺陷、补体受体3缺陷、CD59缺陷、阵发性睡眠性红细胞尿和甘露聚糖凝集素缺陷等；共30种（9）原发性免疫缺陷病拟表型 体细胞突变相关疾病：TNFRSF6体细胞突变、RAS相关白细胞增殖性疾病（NRAS、KRAS功能获得性突变、）

16、STAT5b功能获得性突变、NLRP3缺陷、STAT3功能获得性突变；自身抗体相关性疾病：产生针对IL-17、IL-22、 IL-6、GM-CSF、CI抑制物等的自身抗体PID分类（8）：补体缺陷PID分类（9）：原发性免疫缺陷病拟表型PID主要类别构成比T细胞/B细胞联合缺陷 补体缺陷吞噬细胞缺陷T细胞缺陷 2%50%20%10% 18%抗体缺陷儿科学（第9版）PID共同临床表现儿科学（第9版） - 特点：反复、严重、持久、难治的感染 - 感染部位：肺炎、中耳炎、鼻窦炎、关节、皮肤、消化道、泌尿道、深部脏器 - 病原：多种多样，与缺陷基因及所致免疫功能缺陷相关，可能为广谱或窄谱 - 机会感染

17、 ：卡氏肺囊虫、隐孢子菌、正常菌群 - 减毒活疫苗感染：卡介苗、口服脊髓灰质炎疫苗等反复和慢性感染儿科学（第9版）自身免疫病 血液系统：自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少、粒细胞减少、全血细胞减少 内分泌腺：甲状腺、胰腺、甲状旁腺等 其他器官：关节炎、血管炎、肾炎、胆管炎、肠病、间质性肺病、狼疮样疾病等儿科学（第9版）易患肿瘤 淋巴瘤 白血病 其他肿瘤：皮肤癌、肺癌、脑部肿瘤等儿科学（第9版）其他临床表现 家族史：约30%PID病人有家族史 生长发育迟缓：如严重联合免疫缺陷病 肝脾淋巴结肿大：如淋巴增殖类疾病 扁桃体/淋巴结缺如：如无丙种球蛋白血症儿科学（第9版）实验室过筛检查 B细胞缺陷

18、 - 血清IgG， IgM， IgA水平 - 疫苗抗体反应 - IgG亚类 - 外周血B 细胞计数（CD19 or CD20） T细胞缺陷 - 外周血淋巴计数和形态学观察 - 外周血T细胞亚群（CD3，CD4，CD8） - 抗原或丝裂原增殖反应儿科学（第9版）实验室过筛检查 吞噬细胞缺陷 - 外周血中性粒细胞计数和形态学观察 - 四唑氮蓝染料试验（NBT） - 趋化功能 补体缺陷 - CH50 活性 - C3 、C4 水平和其它补体成分测定儿科学（第9版）PID确诊手段 基因分析：金标准，遗传咨询基础 蛋白表达检测：快速，流式细胞仪、蛋白印迹 免疫功能分析儿科学（第9版）基因测序WAS蛋白流式

19、细胞检测健康对照病人治疗原则：一般治疗 营养支持：胃肠外营养、钙剂、肠道过敏病人的特殊处理 隔离、层流病房，预防感染 T细胞缺陷患儿不宜输新鲜血制品，以防发生移植物抗宿主反应（GVHR）。若必需输血或新鲜血制品时，应先将血液进行放射照射 防止巨细胞病毒（CMV）血源性感染，供血者应作CMV筛查。CMV可通过母乳传播，母乳母亲需检测CMV状态 DNA修复缺陷病人尽量减少放射线暴露，CT/放疗 最好不作扁桃体和淋巴结切除术，脾切除术视为禁忌，病情需要切脾患儿需要抗生素预防肺炎链球菌及脑膜炎球菌 接种活疫苗需咨询专科医师儿科学（第9版）治疗原则：替代治疗 静脉丙种球蛋白：0.30.5g/（kgm），

20、个体化 特异性免疫血清：VZIG， RIG， TIG， HBIG， RSV-IG 血浆：含有多种活性成分，1020ml/kg 其他： 酶，IFN-，IL-2儿科学（第9版）PID构成比治疗原则：根治 造血干细胞移植：为最主要的免疫重建方法，但并非所有的PID均应该行造血干细胞移植。干细胞来源包括骨髓、外周血、脐带血 基因治疗：除造血干细胞移植外最具前景的根治手段 胸腺移植：胸腺上皮细胞缺陷（APCED）儿科学（第9版）关键预防技术：新生儿筛查、产前诊断与遗传咨询 TRECS/KRECS用于T/B细胞缺陷的新生儿筛查，早诊断，避免严重感染的发生，利于增加移植成功率 先证者：产前诊断。羊水脱落细胞

21、基因分析，脐静脉流式细胞术分析 试管婴儿儿科学（第9版）羊水细胞一代基因测序脐带血蛋白流式细胞分析湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征（Wiskott-Aldrich syndrome， WAS） 分类：具有综合征特点的联合免疫缺陷 X连锁疾病，致病基因为WASP 典型临床表现为三联征：湿疹、血小板减少、反复感染 轻型可仅有血小板减少，称为X连锁血小板减少症 典型病人需要造血干细胞根治治疗儿科学（第9版）WAS病人移植前 WAS病人移植后移植前WAS蛋白表达移植后WAS蛋白表达X连锁无丙种球蛋白血症（XLA） 又称Brutons病，分类为以抗体为主的免疫缺陷 X连锁隐性遗传，由btk基因突变引起B

22、细胞发育成熟障碍 一般生后36月发病，以反复窦肺细菌感染为主要表现，肠道病毒易感 各免疫球蛋白普遍降低 外周血B细胞/淋巴细胞比例一般小于2%儿科学（第9版）B细胞发育支气管扩张关节炎X连锁重症联合免疫缺陷病（SCID） X连锁隐性遗传病，致病基因为IL2RG，分类为联合免疫缺陷 起病早，感染重、感染谱广、卡介苗病、慢性腹泻、身长发育落后 应该尽早移植治疗儿科学（第9版）IL-2R信号通路卡介苗感染X连锁慢性肉芽肿病（XCGD）SonMother 分类：吞噬细胞数量（或）和功能缺陷 X连锁疾病，由CYBB基因缺陷引起粒细胞呼吸爆发功能障碍 临床以反复肺部感染、肛周脓肿、肉芽肿形成为主要表现 四

23、唑氮蓝试验及二氢罗丹明氧化试验有诊断意义 根治需造血干细胞移植儿科学（第9版）肛周脓肿肺部感染皮肤肉芽肿呼吸爆发功能试验病人对照成人原发性免疫缺陷病 抗体缺陷多见，尤其是常见变异性免疫缺陷病（CVID） 部分病人由于儿童期轻微或无特异性造成延迟诊断 部分病人为成年期才起病 检出率类似儿童 我国成人原发性PID临床和研究几乎属于空白，亟需相应专科医师管理这类病人儿科学（第9版）继发性免疫缺陷病第三节 由于环境因素所致（感染、药物、营养不良、外科、年龄等） 发病率很高，是儿童时期的常见病 免疫系统广泛受累（T，B，NK，PMN，M），明显不如原发性免疫缺陷病严重 清除原发疾病或诱因后，免疫功能即能

24、恢复正常儿科学（第9版）继发性免疫缺陷病概述继发性原发性儿科学（第9版）继发性免疫缺陷病的诱因（1） 早产儿和未成熟儿 遗传代谢性疾病 染色体异常（21-三体综合征），尿毒症，糖尿病，蛋白质丧失 性肠病，肾病综合征，张力性肌萎缩，镰状细胞贫血 营养紊乱 -维生素和微量元素缺乏 -蛋白质-热能营养不良儿科学（第9版）营养紊乱免疫功能低下反复感染 肿瘤 自身免疫性疾病儿科学（第9版）继发性免疫缺陷病因交互作用 继发性免疫缺陷病的诱因（2） 免疫抑制剂： 放射线、免疫抑制药物、 糖皮质激素、抗淋巴细胞 抗体、抗T细胞单抗 感染： 先天性风疹，出疹性病毒感染（麻疹、水痘），HIV 感染，巨细胞病毒感染，传染性单核细胞增多症，细 菌性感染，分支杆菌、霉菌或寄生虫感染 儿科学（第9版） 继发性免疫缺陷病的诱因（3） 肿瘤和血液病 组织细胞增生症、类肉瘤病、霍奇金病和淋巴瘤、 白血病、骨髓瘤、粒细胞减少症和再生障碍性贫血、 骨髓移植后发生的淋巴瘤 外科及损伤 烧伤、脾切除、麻醉、脑外伤 其他 红斑狼疮