第二节--计算机系统验证

1、计算机系统验证Made by 梁毅From 中国药科大学Introduction 1 背景：新的制药工艺、更为先进的设备和系统不断得以应用。 2 就制药所用设备和系统而言，当前其发展的一个重要趋势是不断提升的自动化水平，越来越多的设备和系统由计算机系统代替人来进行控制，形成计算机化系统。Some point concepts 计算机系统（计算机系统（Computer System） 用于执行一种特定功能或一组功能的硬件、系统和应用软件及有关外围设施的系统。硬件包括中央处理器、存储器以及外部设备等，分为标准硬件和用户特别定制的硬件两类；软件则包括计算机的运行程序和相应的文档，分为操作系统（OS）

2、、标准软件包、可配置软件包和用户定制软件四类。 在制药行业中应用的计算机系统具体是指在药品生产和质量管理等相关环节中设计、安装适宜的设施设备（包括目前已有的符合计算机操作的设备以及经过改造可以用于计算机操作的设备），结合专业用于制药企业的软件执行在药品生产过程中的具体管理工作，实现全程控制功能。 计算机化系统（计算机化系统（Computerized System） 受控系统、计算机控制系统以及人机接口的组合体系。计算机化系统需在存在适宜的计算机系统的基础之上, 将之与具体的工艺或操作相结合，实现最终管理和控制目标的过程。在制药行业，就是将具体的制药过程在相关软件的全面监控下和硬件的参与下按照相

3、关的规程进行运转，从而实现管理的自动化、无纸化和集成信息化的系统。Computer System VS Computerized System 计算机系统是计算机化系统的一部分；如果计算机系统只是用于数据处理，则计算机系统本身就整个计算机化系统。 Advantages of Computerized System compared with personal operations实现过程持续控制与实时控制 应用计算机化系统可以对制药生产过程中影响成品质量的关键工序予以控制，包括物料采购并投入生产，整个生产过程的各个环节以及包装、标示、储存直到销售等一系列环节，对这些进行实时控制，实现持续的控制

4、，大大增强了对于药品生产过程的控制能力，使管理者在任何地方随时监测到生产的状况。降低生产成本，提高工作效率 计算机化系统的建立可以减少人力资源的投入并提升工作效率。实行计算机化系统的重要特点即很多记录、监测和操作可以由计算化系统来完成，而且计算机化系统的处理速度和准确度远远高于人工，且总的运行成本也低于人工成本。便于数据分析 计算机化系统在运用过程中会产生大量的电子数据和电子记录。可以利用相关软件对生产过程进行进一步的分析，寻找到其中偏差（包括OOT 和OOS）。针对这些问题进行调查，找到潜在的风险并及时解决，实现在生产过程中发现问题，进行控制，增强质量的稳定性和可靠性。 目前应用于制药行业的

5、计算机化系统主要分为过程控制系统（Process Control Systems）和IT系统（IT Systems）两大类。过程控制系统 能够将传感器输入的数据以模拟或数字的形式进行处理，并能将处理结果用于工艺设备或系统的实际管理的一系列系统的统称。过程控制系统可细分为嵌入式系统、独立系统和可配置设备三类。 嵌入式系统 嵌入式系统是能够进行较大程度的配置和编程的一系列设备的统称。嵌入式系统通常基于系统的微处理器，如集成电路（Integrated Circuits，）、可编程逻辑控制器（Programmable Logic Controllers，简称PLC）、或以单独控制或监控制造或分析设备为

6、目的的PC，并将上述控制系统嵌入到设备中作为设备的一部分。嵌入式系统广泛应用于制药行业，如PLC控制的灭菌柜、包装机或离心机。 独立系统 独立系统是可较大程度编程的且能够通过网络进行功能分配的一系列控制设备的统称。独立系统既可以为定制的系统也可为可配置的系统，是自动化制造过程应用的组成部分。作为独立的计算机化系统，与设备分开，但连接到现场仪表或调节设备。系统也可能被垂直连接到更高级别的数据管理系统。常见的独立系统包括：管理控制和数据采集系统（Supervisory Control and Data Acquisition，简称SCADA）、分布式控制系统（Distributed Control

7、 System，简称DCS）、控制过程设备和厂房管理系统（Building Management Systems，简称BMS）等。 可配置设备 可配置设备是指可以通过一定的参数设置来实现某种程度的功能从而工艺和分析要求的设备，通常包括装有PID控制器（比例-微分-积分控制器）的检测仪器、条形码扫描器、HPLC、GC、各类分析仪如近红外颗粒分析仪以及动态检重称等。IT 系统 目前，制药行业常用的IT系统包括ERP系统、数据库系统和LIMS系统。 ERP系统 Enterprise Resource Planning System，企业资源计划系统。ERP将企业的物流、资金流、信息流整合起来进行管理

8、，以求最大限度地利用企业现有资源，实现企业经济效益的最大化。ERP的核心管理思想就是实现对整个供应链的有效管理，其计划体系包括主生产计划、物料需求计划、能力计划、采购计划、销售执行计划、利润计划、财务预算和人力资源计划等。 数据库系统 Database Systems，是由数据库及其管理软件组成的系统。一种较为理想的数据处理的核心机构，是一个实际可运行的存储、维护和应用系统提供数据的软件系统，是存储介质、处理对象和管理系统的集合体。目前，部分制药企业正应用数据库系统进行产品质量回顾和趋势分析，寻找存在的偏差和工艺革新的突破点，以提升产品质量和生产效率。 LIMS系统 Laboratory In

9、formation Management System，即实验室信息管理系统。该系统一方面可以与实验室分析仪器连接，对仪器分析数据进行自动采集，存储于计算机存储器内并进行全面分析；另一方面可以实现对分析仪器的远程控制，能够使实验室人员最大范围地使用自动化仪器，随时对样品分析全过程进行动态跟踪监控。在实验室中，LIMS通过用户配置的管理流程对人员、对照品、样品、试剂等进行更加精确的管理，提高管理效率，并可对工作量进行统计, 核算成本等，实现资源的有效管理。计算机化系统验证 建立文件来证明计算机化系统的开发符合质量管理的原则并能够始终如一地按照用户的预期需求运行的一系列活动。其目的在于使计算机化系

10、统符合可行的GxP法规要求及适应其预定的用途。基于工艺验证的验证思想 工艺验证中的“工艺”相当于计算机化系统的“输入”过程和“内部处理过程”（软件），工艺中用到的设备相当于计算机化系统的主机、外围设备（硬件）以及与其相关的生产设备或质量控制设备，工艺的“产品”相当于计算机化系统的输出或对另一台设备的控制等，验证的最终标准即其输出或控制的正确性。全过程验证的理念 对于计算机化系统的验证，应当将引入全过程验证的理念，从系统的设计阶段开始一直延伸到系统的引退阶段，确保系统始终处于受控的状态。计算机化系统验证计算机化系统验证在我国在我国的现状的现状（1）验证的深度与广度不足 目前国内大多制药企业将计算

11、机化系统视作一台普通的设备或系统，仅仅按照国内GMP的要求进行IQ、OQ和PQ，并且相应的验证深度和广度均严重不足。造成这一问题的原因主要有两点：一是企业出于对成本、人力以及主观意愿等方面的考虑，将其视作普通设备可以大大降低验证的时间、人力和金钱成本；二是计算机化系统具有自身的特殊性，尤其是软件方面，使得大部分制药企业没有专业能力对计算机化系统进行适当的验证。（2）忽视了系统供应商在验证中的关键作用 目前国内很多制药企业在购买计算机化系统时，仅仅关注系统的自动化控制水平及其系统性能，而缺乏对供应商质量管理体系的关注，并且脱离系统供应商单独进行验证。此外，部分供应商也不具备相应的质量管理体系或者

12、质量管理体系不完善，同时缺乏向用户提供相关验证服务的意识，从而导致在系统验证中系统供应商并未发挥其应有的作用。 系统验证开始于概念提出，该阶段主要为进入系统开发阶段进行相关资源、人员、供应商等方面的准备；系统开发阶段是整个验证生命周期的关键，将决定系统的初始状态是否符合相关要求；系统运行阶段则是确保系统始终处于已验证且受控的状态；系统引退阶段则主要进行对系统数据进行保留，移植或破坏。整个验证生命周期都需要系统供应商的参与，提供相应的系统知识、验证经验以及相关文件与服务。 相关法规与指南要求相关法规与指南要求Part1 美国法规及指南美国法规及指南 （1）联邦法规 “FDCA” 被编入美国法典（

13、U.S.C.）第21专题“食品和药品”的第九章。法案的501（a）（2）（B）部分，明确规定了制药相关验证：“如果药品生产、加工、包装和储存中使用的方法，或设施，或控制措施不符合CGMP或没有按照CGMP要求进行操作或管理，以确保该药品符合本法案对安全性要求，并确保该药品具有其预设的性状和规格，且符合质量和纯度特征，则该药品为假药。”计算机化系统属于该法案所涉及的设施和设备。任何制药企业，如果没有遵循上述要求对其药品生产所用的设施和设备进行验证，都将被视为违反联邦法规而受到惩罚。 （2）cGMP 联邦管理法CFR是美国联邦政府各行政部门在联邦公报上发布的各项永久性规定的法典编纂，其中第21主题

14、是针对食品和药品管理条款。cGMP（current Good Manufacturing Practice）是第21主题中的210和211部分，其中，第211部分的第68条对自动化、机械化和电子化设备进行了严格的规定，其中涉及计算机化系统验证的部分为：用于药品生产、加工、包装和贮存的自动化、机械化或电子设备，包括计算机或其他类型设备。按惯例，对其设计之成文条款作校准、检查或核对，保证其工作性能良好。保留检查、标定、核对等文字记录。这一规定的主旨就是计算机化系统必须经过适当的验证，并通过积极的维护来保持验证的状态。 （3）相关指南 21 CFR Part 11，即“Electronic Reco

15、rds; Electronic Signatures Scope and Application”，该指南对电子记录和电子签名作出了明确规定，具有一定的参考性； “General Principles of Software Validation”，发布于2002年11月，该指南适用于医疗器械中的软件验证，对于制药领域的计算机化系统验证具有很强的参考性。Part2 欧盟法规及指南 （1）EU GMP EU GMP分为基本要求和附录。基本要求由两部分组成：第一部分（基本要求）为适用于所有药品生产的GMP原则；第二部分（基本要求）为原料药生产的GMP原则，该部分等同采用ICH指导原则Q7 Good

16、 Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients。EU GMP附录共有19个附录，其中附录11为计算机化系统（Computerized System），附录15为确认与验证（Qualification and Validation）。 （2）EU GMP基本要求 EU GMP第一部分（基本要求）未对计算机化系统的验证作出明确规定，但是第二部分（基本要求）对此作出了详细的规定，具体包括： 5.40 与GMP相关的计算机化系统应当验证。验证的深度和广度取决于计算机应用的差异性、复杂性和关键性。 5.41适当的安装

17、确认和操作确认应当能证明计算机硬件和软件适合于执行指定的任务。 5.42 经证明合格的商用软件不需要进行系统水平的检验。如果现行系统在安装时没有进行验证，有合适的文件证明时可进行回顾性验证。 5.44 应当有计算机化系统操作和维护的书面程序。 5.47对计算机化系统所作的变更应当按照变更程序进行，并应当经过正式批准、记录成文并作测试。所有变更记录都应当保存，包括对系统的硬件、软件和任何其它关键组件的修改和升级。这些记录应当证明该系统维持在验证过的状态。 12.1 公司的总体验证原则、目的和方法，包括生产工艺、清洁规程、分析方法、过程控制测试规程以及计算机化系统的验证和负责设计、审核、批准和为各

18、个验证阶段提供证明文件的人员都应当明文规定。 （3）EU GMP附录11 计算机化系统 附录11是欧盟委员会（EC）发布的、专门针对计算机化系统的补充要求。该附录指出在生产系统中引入计算机化系统，并不意味着可以不需要遵循GMP基本要求中的相关原则。凡用计算机化系统代替人工操作时，都不得造成应考虑因减少生产人员的参与所可能带来的质量风险降低产品质量或影响质量保证的后果。 该附录明确要求应根据多种因素来决定验证的范围。所需考虑的因素包括：计算机化系统用于哪个环节，属于前验证还是回顾性验证，在系统中是否采用新的元件等。应当将验证看作计算机化系统“整个生命周期”的组成环节。此生命周期包括计划、设定标准

19、、软件编制、测试、试运行、文档管理、运行、监控、变更和报废等阶段。 在计算机化系统使用前，应当对系统进行全面测试并确认系统可以获得预期的结果。当计算机系统替代某一人工系统时，作为测试和验证的内容，两个系统应当平行运行一段时间。Part2 GAMP 指南 每一版GAMP指南均分为主体和附录两大部分，其中主体部分阐述了GAMP对于计算机化系统验证的原则和框架，附录部分则为具体操作提供了各类指导以及表格。各版本GAMP指南的主体和附录的内容存在较大的差异。目前，国内业界较为常用的是GAMP 4.0，全名为GAMP Guide for Validation of Automated Systems，发

20、布于2001年12月。 该版指南的主体包括验证概述、验证生命周期、IT系统供应商的管理系统、工艺控制系统验证、验证的意义等部分；附录则包括管理类附录、操作类附录和开发类附录三部分。GAMP 4.0 所提出的计算机化系统验证生命周期的概念已经被FDA和EMEA等权威药政监管机构所认同，尤其是欧盟已经将验证生命周期的理念在其EU GMP附录11中做出了规定。 目前最新的GAMP 5.0指南是在原有的GAMP 4.0的基础上，根据近年来制药行业计算机化系统的发展进行修订而成，并着重引入了质量风险管理和提升验证效率的理念，强调计算机化系统的验证应当实现“更少的文件、更少的付出、更小的风险”的理念。总的

21、来看，GAMP 5.0体现出五大关键理念：强调产品和工艺理解；质量管理系统内的验证生命周期；可伸缩的生命周期活动；基于质量风险管理的理念；增加供应商的参与。Part4 PIC/S相关指南 PIC/S于2007年9月发布了计算机化系统验证的相关指南，全名为Good Practicesfor Computerized Systemsin Regulated “GXP” Environment。其中指南所指的“GXP”包括GMP、GDP、GCP和GLP。该指南对要药品监管中所涉及的计算机验证作出了明确的规定，并推荐使用GAMP中的“系统生命周期”的验证理念。计算机化系统验证流程计算机化系统验证流程P

22、art1 概念提出阶段（概念提出阶段（Concept Stage） 概念提出阶段，即通常所指的项目启动阶段。在这一阶段，企业根据生产检验需求决定是否引进计算机化系统或将某一设备或系统改造为计算机化系统，并据此确定对于设备或系统的基本要求以及相应的解决方法。此外，还应配备相应的人力物力资源以及企业管理层的支持，确保后续工作的顺利进行。Part2 系统开发阶段（系统开发阶段（Project Stage） 1 系统识别系统识别 系统识别，作为系统开发的第一步，应当对每个所需开发、引进或改造的计算机化系统进行评估，列出所需进行GXP管理的系统的清单。并同时制定用于记录、更改和批准清单的方法，确保系统识

23、别过程的有效性。 2 建立用户需求标准建立用户需求标准 URS是指用户对设备、厂房、硬件设施等性能、技术、使用、服务等提出的要求，并在购销合同中供应商和用户共同确立的文件。URS是系统开发阶段的开始，也是整个验证生命周期的关键步骤之一。根据“V模型”，URS是整个设备和系统验证的根本标准以及性能确认的验收标准。 URS往往是双方多次反复协商的结果。 3 决定验证策略决定验证策略 3.1 风险评估 风险管理的思想应当贯彻于整个系统验证的生命周期中，此处的风险评估则是整个验证过程中运用风险管理的开始，应当解决如下问题： 计算机化系统是否需要验证？ 该系统需要何种程度的验证？ 就产品质量而言，系统的

24、哪个方面最重要？ 对于企业持续发展而言，系统的那个方面最为重要？ 通过风险评估，可以将有限的资源集中于关键的方面和风险降低措施的开发上，实现效益的最大化。 3.2 系统构成评估 计算机化系统是由硬件和软件构成，其中硬件分为标准硬件和用户特别定制的硬件两类，软件分为操作系统、标准软件包、可配置软件包和用户定制软件四类。不同类别的软件和硬件，其复杂程度、适用性、兼容性及其风险水平是不同的，因此所需采取的验证方法是不同的。对于硬件，根据所属类别，采取如下方法进行验证分类分类硬件类型硬件类型验证策略验证策略1标准硬件1） 记录生产者及供应商的详细说明。2） 验收时，在安装确认阶段确认安装及连接。3）

25、预先组装的情况下：记录型号名称、版本号、序列号（有记载的情况下）。4） 已预先组装，并且在密封状态无法分解的情况下，须从数据图表或其他规格书中获取信息。5） 适用系统组成管理与变更管理。2用户特别定制的硬件除需实施分类1的相关措施外，增加实施下列事项：1） 实施供应商审核。2）从不同的供应商处定制硬件并组装的情况下，确认、验证相互连接的硬件之间的兼容互换性。3） 在设计规格中定义硬件配置，并通过安装确认检查。4） 适用系统组成管理与变更管理。对于软件，根据所属类别，采取如下方法进行验证分类分类软件类别软件类别验证策略验证策略1操作软件1） 确认名称及版本号（包含补丁包）。2） 操作系统通过应用

26、程序的功能试验间接查找。2标准软件包1） 确认名称及版本号（以及环境设置）。2） 对照用户说明检查动作。3） 重复的或复杂程序的情况下考虑实施供应商审核。3可以配置软件包1） 确认名称、版本号及配置。2） 对照用户说明检查动作。3） 重复的或复杂程序的情况下，通常应实施供应商审核。4） 特别定制的情况下，按照分类4中的软件管理。4用户特别定制的软件实施供应商审核，并实施整个系统的验证。 3.3 供应商评估 制药企业应该正式评估每个系统供应商，并根据系统的软件和硬件的类别，确定具体的评估方式。供应商审计则是最好的评估方式，可以通过审计判断系统供应商是否具备一套正式的、成熟的质量管理系统，或已经经

27、过了公认的第三方认证（如ISO 9001）。 4 制定项目计划制定项目计划 4.1 验证计划 广义的验证计划包括验证主计划（Validation Master Plan，简称VMP）和具体验证方案（Validation Plan，简称VP）两类。 VMP和VP均由制药企业的质量管理部门制订并经过企业相关负责人批准。整个验证过程中，验证计划（包括VMP和VP）是项目成功的关键，需要贯穿系统的生命周期，并作为撰写验证报告的重要依据之一。 4.2 质量和工程计划 在制药企业提供的验证计划和URS的基础上，由系统供应商与制药企业共同协商并制订的合同性质的文档。该计划说明了工程组织，双方需要完成的工作、

28、职责、时间和经过认可的交付条件。质量和工程计划通常包括以下内容： 简介，包括文档相关信息（如起草和变更信息）、参考标准和文献、涉及的验证计划等。 项目综述，主要对该项目进行概述。 质量计划部分。该部分主要对项目相关的验证活动、各方职责和所遵循的程序进行确认和说明。主要包括用户质量需求和供应商质量体系两部分，其中供应商质量体系部分将说明供应商为满足用户公司的质量需求所采取的措施、所承担的职责和所遵循的程序。 工程计划部分。该部分说明供应商关于该项目的相关工作计划。主要包括工程组织、交付条件和进度安排三个部分。 5 建立系统标准建立系统标准 在完成项目计划的制订之后，系统供应商应该根据制药企业所提

29、供的URS，建议计算机化系统的系统标准，包括功能标准（Function Specification，简称FS）和设计标准（Design Specification，简称DS）两部分。 6 系统建造与开发测试系统建造与开发测试 6.1 系统开发与组装系统开发与组装 当计算机化系统的软件和硬件设计标准制定完成后，系统供应商则应当按照上述标准进行系统的开发与组装。计算机化系统建造的首先是软件系统开发和硬件系统建造，然后是将两者相结合。并且，供应商进行系统开发与组装的能力应当在供应商审计过程预先经过确认。 （1）软件系统开发 软件系统开发主要包括软件编程和软件代码审核两步。 只有在完成上述软件代码审核

30、后，软件系统才被认为是有效且稳定的，方可用于与硬件系统的组装。 （2）硬件系统建造与软件安装 硬件系统建造与软件安装属于验证生命周期中的实体制造过程，应当注意以下几方面： -由于系统供应商在这一过程起主导作用，因此其硬件系统建造与系统组装的能力和质量保证水平应当在供应商审计过程中得以明确。 -硬件系统建造与系统组装应当按照预先批准的程序进行建造和组装，并对每一关键环节予以记录。 -任何在这一过程出现的问题，均应当在系统测试前得以解决，任何对设计和安装程序的变更应当预先评估并留有记录。 6.2 系统开发测试系统开发测试 在计算机化系统完成建造和组装后，系统供应商还应当对其进行系统开发测试（Dev

31、elopment Testing），测试系统安装的正确性和系统运行的适用性。通常，系统供应商会在此阶段邀请制药企业加入，以此作为系统的工厂验收测试（Factory Acceptance Test，简称FAT），并对系统用户即制药企业的相关人员做初步的系统使用培训。 (1) 硬件测试 对计算机化系统的所有组件及其内部连接、I/O硬件和电气供应所进行的检查。具体方法如下： -组件及其内部连接和I/O硬件的测试主要是通过与系统硬件设计标准逐项进行比对，确认实际建造与设计标准之间的符合度。 -电气供应测试则是在完成上述测试后，对系统进行加电运行测试，判断系统在通电后能否正常运行。 (2) 软件测试 使

32、用人工或者自动手段来运行或测试计算机化系统的软件系统的过程，检验它是否满足规定的需求或测算预期结果与实际结果之间的差别，即尽最大可能发现或暴露程序当中的错误。 软件测试主要包括单元测试（Unit Testing）和集成测试（Integration Testing）两阶段：第一阶段是单元测试，又称为模块测试（Module Testing），是针对软件设计的最小单位程序模块，进行正确性检验的测试工作，其目的在于发现各模块内部可能存在的各种差错；第二阶段是集成测试，是指在单元测试的基础上将所有模块按照设计要求组装成为子系统或系统进行整合测试，目的在于检查各模块之间的接口以及多个模块集成后能否正确运行

33、。 软件测试通常采用的基本方法为结构性测试。又称为白盒（White Box）测试法，是根据程序实现来设计测试用例，把测试对象一个透明的盒子，允许测试人员利用程序内部的逻辑结构及有关信息，设计或选择测试用例，对程序所有逻辑路径进行测试，通过在不同点检查程序的状态，确定实际的状态是否与预期的状态一致。 白盒测试法的常用方法包括：代码检查法、静态结构分析法、静态质量度量法、逻辑覆盖法、基本路径测试法、域测试、符号测试、Z路径覆盖、程序变异等。 (3) 系统整体测试 整个开发测试阶段的最后一个测试，其目的在于通过与最初系统的URS相比较，发现现有的计算机化系统与URS的不符或矛盾之处，从而提出相应的系

34、统完善方案，确保系统在系统验收确认前符合系统用户需求。 系统整体测试所采用的测试方法学与软件测试的正好相反，即功能测试，又称黑盒测试，是供应商从系统用户的角度检测每个系统功能是否都符合预先制定的URS，是在与硬件系统结合的基础上着眼于测试软件系统的功能。在测试中，把计算机化系统看作一个不能打开的黑盒子，在完全不考虑系统内部结构和内部特性的情况下，在系统接口进行测试，只检查系统功能是否按照URS规定正常使用，系统是否能适当地接收输入数据并产生正确的输出信息。 7 系统验收确认系统验收确认 对已经安装在药品生产现场的计算机化系统进行最终验收测试，以确保能够满足预定的系统要求。包括安装确认、运行确认

35、和性能确认（PQ）三个阶段。但不同之处在于，验收内容除了对系统硬件确认之外，还应当着重对系统的软件进行确认，这也是计算机化系统验收确认的难点。在系统验收确认过程中，应当记录对所发生的所有偏差，并针对性地采取整改措施以确保偏差在下一阶段前得以解决。 7.1 安装确认安装确认 对系统硬件和软件、安装环境及安装过程进行确认，在设备安装后进行各种系统化检查及技术资料的文件化工作。安装确认的目的在于检查并确认该系统的安装符合设计标准以及相关资料和文件符合设备验收要求和GMP要求。安装确认的标准为系统的设计标准，具体分为系统的硬件设计标准和软件设计标准。计算机化系统的安装确认的具体内容 （1）相关系统标准

36、，包括用户需求标准、功能标准、设计标准、物理要求以及相关法规要求。 （2）相关标准操作程序（SOP）的完善性，涉及硬件和软件的操作、预防性维护、备份管理、灾难恢复、系统安全、配置管理及系统引退。 （3）配置图，即控制系统的概图，包括： 整个系统概图 各个中央处理器（CPU）包括插件指定的配置图 输入/输出装置接线图 控制回路图 状态转变图 网络接线图 硬件驱动/网络驱动指示树，可包括逻辑的和物理的驱动指定 （4）硬件和软件手册，包括安装、操作、维修保养手册。 （5）硬件配置清单，包括已安装系统的所有组成部分，对于芯片、微处理器或EPROM，应记录其修订版号。 （6）软件清单和源代码的复制件 （

37、7）输入/输出（I/O）清单以及连续性检查。连续性检查是指保证信号可从控制系统发至接收装置并又可从感应装置返回至控制系统。 （8）环境和公用工程测试 确认并记录系统安装的环境，包括清洁度、射频/电磁干扰、振动、物理安全性、噪声、照明。 记录关键公用工程系统的情况，并确认公用工程系统的关键性质与功能说明书相符。包括火警通告/抑制、冷却系统、电力及调节、不间断供电、WAN连接、LAN 连接、灾难恢复接线、电话数码/模拟。 确认并记录系统符合安全及人机工程的要求。 （9）确认整个安装过程符合操作手册要求。 7.2 运行确认运行确认 简称OQ，根据草拟的标准操作规程对系统的每一部分及整体进行空载试验，

38、确保该系统性能在要求范围内准确运行并达到规定的技术指标。保证系统及其运行符合其功能标准。在运行确认过程中，应当考虑SOP草案的适用性、运行参数的波动性、系统运行的稳定性以及检测仪表的可靠性。系统运行确认应在一个与正常工作环境隔离的测试环境下实施，但应模拟生产环境。计算机化系统运行确认的内容 1）IQ确认，即确认安装确认已要求实施并获得批准，且确认期间所发生的偏差已处理。 （2）系统安全性测试 挑战所有逻辑系统，证明各安全层面的允许权限未经授权的操作得到禁止。 确认系统外围的安全性，诸如 I/O总线卡，操作人员接口终端等。 （3）操作界面测试，确认系统操作界面的所有功能。 （4）报警功能测试。

39、（5）数据采集及存储测试。 准确的采集、贮存和检索数据； 确认数据的输出长度、进位及空值、零及负值的处理能力； 自动将数据存档并保存至指定时期。 （6）确认数据处理能力，包括算法、统计、利用查表数值及报告的产生等。 （7）断电保护功能测试 检查断电重启之前、期间和之后的数据采集状况证明数据没有破坏或丢失。 测试后备供电、不间断供电和动力调节器、发电机功能恢复是否正常。 （8）灾难恢复测试，即制造一起系统失效现象，按照灾难恢复SOP确认以下两点要求： 现有的数据未被破坏。 保证对系统的数据备份有效。 （9）确定系统的标准操作程序 7.3 性能确认性能确认 简称PQ，使用空白物料或真实物料模拟实际

40、生产情况，以确定设备的适用性，确认系统运行过程的有效性和稳定性。计算机化系统的性能确认的标准与其他设备和系统的一样，即系统应符合预定的用户需求标准，并且所采用的确认方法学也与其他设备和系统的相一致。性能确认测试通常包括在正常环境下的常规测试和在特定环境下的挑战性测试。 8 验证报告与系统放行验证报告与系统放行 当系统开发阶段结束后，应当形成一个验证报告体系用于记录系统的整个验证过程并得出相应验证结论。在每完成系统开发阶段的一个步骤后，应依次形成审计报告、设计审核报告、软件代码审核报告、系统测试报告、安装确认报告、运行确认报告和性能确认报告等阶段性验证报告，最后再将上述阶段性报告整合形成系统的最

41、终验证报告，对系统的验证过程作出最终结论。 完成上述验证报告体系后，制药企业则可依据最终验证报告中的验证结论放行或拒绝该计算机化系统。如果系统因存在缺陷而被拒绝，在采取相应整改措施完成对缺陷的弥补后，则应当对该系统进行重新验证以确认整改措施的有效性。Part3 系统运行阶段（Operation Stage） 维持系统的验证状态 具体措施包括服务支持与性能监控、事件管理与CAPA、变更管理、定期审核、连续性管理、系统与安全管理以及记录管理。1 服务支持与性能监控服务支持与性能监控 服务支持服务支持 与供应商签订服务水平协议（Service Level Agreements）从而保证系统所需的服务

42、支持。该协议应当明确： -需要服务支持的计算机化系统（which） -需要什么服务支持以及如何提供这些服务支持（what） -如何衡量所提供的服务支持（how） -服务水平协议通常包括介绍、范围、各方职责、服务支持描述、衡量与报告、服务审核、术语和进度安排等内容。 性能监控性能监控 通过有效地使用相应监控工具和技术对系统性能进行监控从而避免故障的发生。 性能监控的参数须根据计算机化系统的类型、复杂性、重要性和运行环境等因素确定。通常包括以下内容： -计算机控制系统，包括CPU 使用率、高速缓冲存储器使用率、交互相应时间、每个时间单位的处理数量、平均工作等待时间、磁盘容量使用率、I/O负载、系统

43、错误信息、硬件状态等等。 -网络，包括可用组件数量、网络负载等。 -应用软件，包括应用软件错误信息的监控、响应时间等。 在确定性能监控的参数后，则应明确各监控参数的通知方式。常见的通知方式包括：发送消息到系统控制台、发送电子邮件给系统操作员或外部服务器、发送纸质消息给系统操作员、打印列表或日志以及听觉或视觉报警。 性能监控的实施必须依托相应的监控计划。按照预定计划进行监控，将监控结果填入监控计划形成监控报告并纳入系统日志。性能监控报告须定期进行审核。2 事件管理与CAPA 事件管理事件管理 对应急事件进行分类，从而为应急事件指派给最合适的资源或补充流程，确保应急事件能够得以及时解决的管理过程。

44、 应当建立事件管理的书面规程，规定与系统的软件、硬件、记录和数据有关的问题是如何被发现、审核、排序、取得进展、升级与结束的，以及如何对取得进展进行监控和提供反馈，确保所发生的每一个问题能够得到顺利解决。 CAPA Corrective Actions and Preventive Actions，纠正与预防措施，为防止已出现的不合格、缺陷或其它不希望情况的再次发生，消除其直接原因和潜在原因而所采取的措施。 通过CAPA的实施，可以消除实际或潜在的不合格原因，防止类似问题的发生或预防问题的再次发生，并不断提升计算机化系统的管理水平。可以说，CAPA不仅能够解决存在的问题，同时也可以实现对系统和工

45、艺的进一步理解。CAPA的管理流程 问题定义与风险评估问题定义与风险评估 对发现的问题进行记录，包括问题的概况、发生地点、发生时间、发生的初步原因和发现人，然后对评估缺陷问题的严重程度和影响范围。 问题调查问题调查 在明确缺陷问题后，则应当对缺陷发生的根本原因进行调查。 -分析症状，界定所发生的症状并进行相应评估； -构建设想，假定缺陷发生的可能原因； -验证设想，具体又可分为以下几步： 制订验证策略 制订信息收集计划，确定所需信息及其来源 收集信息数据，包括查找相关资料和核对现场 分析结果，可以采用5W法进行分析，并获得定性或定量结果 识别根本原因 制订制订CAPA措施措施 根据调查所得的根

46、本原因，针对性地制定CAPA措施。CAPA措施的制订应当注意以下五点： -要确定缺陷项目事实； -纠正已经发生的缺陷； -找出其他类似的缺陷项目，能够举一反三； -对缺陷项目产生的原因进行调查和分析； -提出有效的消除该根本原因的措施。 CAPA计划批准与发布计划批准与发布 由质量管理部门和相关职能部门进行认可，确保纠正措施实施的有效性。认可的原则： -制定的CAPA措施是否具有针对性、可操作性？责任人和完成期限是否明确？ -CAPA措施得到执行后，是否可有效地解决问题？是否会产生其他负面影响？ -CAPA措施是否有较强的系统性？是否能较好的防止不合格缺陷再次发生？ -CAPA措施经过认可后，

47、还需对CAPA措施进行批准。CAPA措施一般由企业质量负责人批准，如果CAPA措施涉及到几个部门，企业质量负责人需要加以协调，必要时报请企业生产负责人批准。经批准后的CAPA措施，可由相关部门和人员付诸实施。 CAPA措施的执行 对CAPA措施完成期限根据纠正措施的内容和难易程度而定。CAPA措施在执行过程中如遇到客观原因不能按期完成时，纠正措施执行部门须向企业质量管理负责人或质量管理部门说明原因，请求延期，得到质量负责人批准后，修改CAPA措施实施计划。 CAPA跟踪确认 CAPA措施在实施后，应对其实施效果进行跟踪确认。 -促使相关部门采取和实施有效的CAPA措施，防止缺陷项目的再次发生；

48、 -确认CAPA措施的有效性； -确保消除存在的严重缺陷项目。 -跟踪确认一般由质量管理部门负责，应建立相关书面的管理程序，以确保跟踪确认正常有序的实施。 根据缺陷项目的性质，可采取不同的CAPA措施跟踪确认方式，主要包括文件检查、现场复查、提交纠正措施实施方案在下一次自检中复查等确认方式。 CAPA关闭 质量管理部门在针对缺陷项目进行了跟踪验证并确认其有效后，在CAPA措施确认记录中填写确认结论并签字确认，这项缺陷项目即可宣布关闭。3 变更管理与配置管理变更管理与配置管理 变更管理变更管理 根据变更发生的原因，可将变更分为计划性变更、临时性变更和非计划性变更三类；根据变更的影响程度，又可将变

49、更分为微小变更、主要变更和重大变更三类。 变更管理的基本原则为：未经批准严禁对已经批准的各种标准、规定、条件等进行变更，任何变更均需事先经过批准。变更管理必须贯彻于计算机化系统验证的整个生命周期。变更管理的程序 变更申请计划的起草和提交 在计算机化系统验证过程中，如需实施变更，变更申请人应按相关管理规程填写变更申请计划表并提交给相关负责人，申请计划表中须说明以下内容： -变更的范围，受影响的控制项目 -所提议的变更和风险评估的影响 -受控项目及其文档的必要修订版本 -所需对比试验（验证） -变更实施所涉及的风险，以及如果变更失败时所执行的停止计划 变更申请计划表的审批 所属部门负责人对申请部门

50、提交的变更申请计划表进行预审批后，交质量保证部，由质量保证部审核专员制订申请编号并登记备案后，交负责人进行复审批，最后交质量保证部经理予以批准，同时报质量监督副总经理。重大变更还应将相关变更情况上报食品药品监督管理部门进行批准，获得批准后方可实施。 变更对比试验（验证）申请及实施 对比试验的目的在于证明系统变更后的性能等同或优于变更前的性能。对于主要变更和关键变更，对比试验（验证）是评价变更效果的关键。 对于批准的变更申请计划，需要进行试验（验证）的，申请人应相关管理规程填写变更对比试验评价表并向部门负责人进行变更对比试验（验证）申请，经过批准后，申请部门实施变更的对比试验（验证）。 变更对比

51、试验结果评价及变更审批 实施部门完成对比实验或验证，变更申请人应组织进行对变更对比试验结果的评价，明确实验对产品质量的影响，完成变更对比试验评价并报送相关部门审批。 新编或修订文件、培训及变更的实施 变更实施前，变更实施部门完成相关文件的编制和修订工作，并完成对新编或修订的文件及变更实施的培训。 变更实施后的再评价 变更实施后的一定期限内，所属主管部门组织完成对变更实施情况的再评价，判断变更实施的效果。 配置管理配置管理 配置项目是指在计算机化系统中不因系统正常运行而改变的系统组件。配置项目只能通过变更管理流程而进行改变。配置管理的目的在于确立正式的程序来确定、界定和巩固配置项目，并控制和记录配置项目的变更和放行。配置管理的责任和措施应当在系统的标准操作规程（SOP）中得以明确。配置管理的主要包括 配置确认 配置确认的目的在于确定计算机化系统中哪些部分需要进行配置管理。此外，在该阶段还应当确定相应配置项目的基数。通常使用唯一的命名和版本号辨别组态项目。 配置控制 本阶段将指出如何对配置项目进行控制。配置控制包括版本控制、变更控制、配置项目存储以及放行管理和交付等四部分。 配置状态记录。 本阶段即如何证明已受控。应当建立指明配置项目的现有状态和历史状态的记录，记录内容包括变更的详细情况、最