第三章环糊精包合物

1、第三章 环糊精包合物n环糊精（cyclodextrins,CYD）系由淀粉酶解和环化后得到的由612个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖化合物，是一类良好的包和材料。n20世纪70年代以前，CYD生成酶，稳定性差，产率低，成本高，医药方面受限制。n1974，日本，CGT的细菌，CYD的工业化生产。n80年代，我国分离得到两类CGT的细菌，主要得到CYD。n1992年，D20，为CYD工业化生产创造了条件。第三章第三章 环糊精包合物环糊精包合物一、概述一、概述二、环糊精及其衍生物的结构和性质二、环糊精及其衍生物的结构和性质三、包合物的形成和包合作用三、包合物的形成和包合作用四、制备方法四、制备方法五

2、、包合物的验证五、包合物的验证六、质量评价六、质量评价七、应用与举例七、应用与举例一、概述n环糊精包合物（cylodextrins inclusion compound）是指药物分子被包含或嵌入环糊精的筒状结构形成的超微粒分散物。n主分子（host molecule）:具有包合作用的环糊精分子。n客分子（guest molecule）:被包合到主分子中间的药物分子。p优点优点改善药物的溶解性能。改善药物的溶解性能。提高药物的稳定性。提高药物的稳定性。改善药物的吸收和提改善药物的吸收和提高生物利用度。高生物利用度。一、概述一、概述降低药物的毒副作用和降低药物的毒副作用和刺激性，刺激性，液体药物粉

3、末化，液体药物粉末化，改善药物制剂的性能，改善药物制剂的性能，其他：蛋白类药物。其他：蛋白类药物。二、环糊精及其衍生物的结构和性质1、环糊精的分子结构n612个葡萄糖通过-1,4糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物。n-，-，- ，其分子中的葡萄糖残基数分别为6、7、8个。n上狭下宽，两端开口，环状中空，圆筒型。n两端及小开口处，富含羟基，亲水性强。 客分子可以是整个被包合，也可以是分子的一客分子可以是整个被包合，也可以是分子的一部分或某些官能团被包合。部分或某些官能团被包合。p2、CYD的性质3、环糊精衍生物、环糊精衍生物 理化性质（1）甲基化环糊精n水溶性环糊精水溶性环糊精，溶解度比母体CYD

4、高，n表面张力都下降，n对酸稳定度是二甲基化后增加，三甲基后多减少，n溶解度溶解度随温度的升高温度的升高而下降下降，在有机溶剂中的溶解度增加，不能形成氢键。（2）羟烷基CYDnHPCYD 和和 HECYDn水溶解度增加水溶解度增加，而且随着温度的增加而增大，而且随着温度的增加而增大，有利于液体制剂的制备，有利于液体制剂的制备，n2-HP-CYD，无定形无定形水溶性衍生物，吸湿性比水溶性衍生物，吸湿性比母体差。母体差。（3）支链）支链CYDn葡萄葡萄糖基糖基CYD、麦芽糖基、麦芽糖基CYD和麦芽三糖和麦芽三糖基基CYD，n溶解度均比溶解度均比CYD高高，受温度影响小，表面张，受温度影响小，表面张

5、力与力与CYD相当。相当。（4）CYD聚合物聚合物n两个以上的环糊精单元结构两个以上的环糊精单元结构,n无定形易溶的优点，水溶性大于无定形易溶的优点，水溶性大于-CYD。（5）疏水性）疏水性CYD衍生物衍生物n羟基被氢、乙基或酰基取代的衍生物，羟基被氢、乙基或酰基取代的衍生物，n乙基乙基CYD，DE CYD，TE CYD，CME CYD。（6）离子型）离子型CYD衍生物衍生物羧基羧基-CYD衍生物硫酸酯或磺烷基醚型衍生物，衍生物硫酸酯或磺烷基醚型衍生物，在较大在较大pH范围内，具有范围内，具有较大较大的的溶解度溶解度。（7）两亲性）两亲性CYD衍生物衍生物n外部外部嫁接嫁接疏水性疏水性的侧链，

6、可作为靶向制剂的载体，的侧链，可作为靶向制剂的载体，n应用最多的是栅栏状应用最多的是栅栏状CYD，可以在水中自发地形，可以在水中自发地形成成胶团结构胶团结构，适用于，适用于难溶性药物难溶性药物。安安 全全 性性溶血性、局部组织刺激性、代谢与毒性特征。溶血性、局部组织刺激性、代谢与毒性特征。三、包合物的形成和包合作用p影响因素影响因素（1）客分子的结构和性质）客分子的结构和性质大小、分子结构：与环糊精的空洞越接近越好。大小、分子结构：与环糊精的空洞越接近越好。极性：疏水性药物更容易被包合。极性：疏水性药物更容易被包合。分子状态：非解离分子状态：非解离解离解离（2）主分子的结构和性质）主分子的结构

7、和性质客分子的选择性客分子的选择性衍生物的包合作用衍生物的包合作用（3）包合物中主、客分子的比例）包合物中主、客分子的比例 1：1（4）高分子聚合物的影响）高分子聚合物的影响理化性质不同，增加溶解度。理化性质不同，增加溶解度。p包合作用的特点包合作用的特点（1）单分子单分子包合物包合物（2）药物的）药物的缔合作用缔合作用的影响的影响（3）包合物的）包合物的竞争作用竞争作用（4）光学）光学异构异构体的体的选择性选择性四、制备方法p1、饱和水溶液法:CYD2、溶液溶剂法、溶液溶剂法适用于溶解度大的适用于溶解度大的CYD3、研磨法、研磨法4、冷冻干燥、冷冻干燥5、其他方法、其他方法五、环糊精包合物的

8、验证1、显微镜法和电镜法2、相溶解度法（、相溶解度法（phase solubility diagram）确定包合物的形成，评价包合物溶解性能。确定包合物的形成，评价包合物溶解性能。绘绘制制药药物溶解度物溶解度CYD浓度的曲线，由斜率求得浓度的曲线，由斜率求得包合物平衡常数。包合物平衡常数。3、薄层色谱法、薄层色谱法4、紫外可见分光光度法、紫外可见分光光度法可用于求得包合物的可用于求得包合物的稳定常数。稳定常数。包合物的紫外吸收和包合物的紫外吸收和药物的吸收在同一吸药物的吸收在同一吸收波长，化学当量为收波长，化学当量为1：1。5、荧光光谱法、荧光光谱法6、X射线衍射法射线衍射法7、热分析法、热分

9、析法8、圆二色谱法、圆二色谱法9、红外分光光谱法、红外分光光谱法10、核磁共振法、核磁共振法六、质量评价六、质量评价1、含量测定、含量测定包合物的含量包合物的含量收得率收得率）包合物量（）包合物中药物的量（100gg）药物）量（）包合物量（100gCYDg包封率包封率2、包合物的溶解性能测定、包合物的溶解性能测定（1）溶解度测定）溶解度测定包合物溶解度测定：直接测定法和相溶解度法。包合物溶解度测定：直接测定法和相溶解度法。溶出速率：包合物粉末，最终剂型。溶出速率：包合物粉末，最终剂型。）药物投药总量（）包合物中药物得量（100gg3 3、包合物的稳定性测定、包合物的稳定性测定4 4、包合物的体内试验、包合物的体内试验七、在药物新剂型中的应用pCYD在中药制剂领域中的研究（1）防止挥发性成分的挥发，提高药剂的稳定性。（2）液体药物粉末化