产ESBLs肠杆菌科细菌感染治疗策略

1、产产ESBLs肠杆菌科细菌感染肠杆菌科细菌感染治疗策略治疗策略郑州市儿童医院郑州市儿童医院金志鹏金志鹏主要内容主要内容产产ESBLs肠杆菌科细菌感染的流行与危害肠杆菌科细菌感染的流行与危害抗感染治疗选择抗感染治疗选择革兰阴性菌分离率稳中有升革兰阴性菌分离率稳中有升CHINET 2005-2011肠杆菌科肠杆菌科 埃希氏菌属埃希氏菌属：临床最常见的是大肠埃希菌。大肠埃希菌、蟑：临床最常见的是大肠埃希菌。大肠埃希菌、蟑螂埃希菌、弗格森埃希菌、赫尔曼埃希菌和伤口埃希菌螂埃希菌、弗格森埃希菌、赫尔曼埃希菌和伤口埃希菌 克雷伯氏菌属克雷伯氏菌属：肺炎克雷伯氏杆菌、臭鼻克雷伯氏杆菌和鼻：肺炎克雷伯氏杆菌、

2、臭鼻克雷伯氏杆菌和鼻硬结克雷伯氏杆菌硬结克雷伯氏杆菌 沙雷氏菌属沙雷氏菌属：粘质沙雷氏菌、液化沙雷氏菌、深红沙雷氏菌：粘质沙雷氏菌、液化沙雷氏菌、深红沙雷氏菌 变形杆菌属变形杆菌属：条件致病菌：条件致病菌 沙门氏菌属：伤寒与副伤寒沙门氏菌属：伤寒与副伤寒 志贺氏菌属：通称痢疾杆菌志贺氏菌属：通称痢疾杆菌 耶尔森氏菌属：鼠疫杆菌、假结核杆菌和肠结肠炎杆菌耶尔森氏菌属：鼠疫杆菌、假结核杆菌和肠结肠炎杆菌5医院革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌医院革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌50%-60%94.97 95.96 97.43CHINET 2010-2012超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶（extended spe

3、ctrum extended spectrum -lactamases-lactamases，ESBLsESBLs） 是由质粒介导的能水解青霉素类、氧亚氨基头孢菌素（包是由质粒介导的能水解青霉素类、氧亚氨基头孢菌素（包括第三、四代头孢菌素）及单环酰胺类氨曲南，且能被括第三、四代头孢菌素）及单环酰胺类氨曲南，且能被-内酰胺酶抑制剂所抑制的一类内酰胺酶抑制剂所抑制的一类-内酰胺酶。内酰胺酶。头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟等头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟等外膜通透性降低抗生素的渗透障碍 12%外排泵机制 8%细菌产生-内酰胺酶 80%细菌有能量依赖性的主动外排泵细菌有能量依赖性的主动外排泵抗菌药物为底物

4、（多重耐药）抗菌药物为底物（多重耐药）肠杆菌科细菌-临床关注的主要 -内酰胺酶超广谱超广谱 -内酰胺酶内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶高产头孢菌素酶(AmpC酶酶)极少数菌株产碳青霉烯酶极少数菌株产碳青霉烯酶 (碳青霉烯酶碳青霉烯酶KPC)MDRXDR or PDR主要产ESBLs菌株:p肺炎克雷伯菌p大肠埃希菌p奇异变形杆菌p阴沟肠杆菌p非伤寒沙门氏菌First described in Germany (1983) and France (1985) among Klebsiella sppp铜绿假单胞菌p不动杆菌PER-type and OXA-type enzymes are mo

5、re common in Pseudomonas eruginosa and Acinetobacter spp.ESBLs are also in:10产产ESBLs比例（比例（Chinet监测监测2005-2012） 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs发生率发生率SMART, 2002-2012, IAI, ChinaData not published北京协和医院杨启文教授提供北京协和医院杨启文教授提供灰色表示产灰色表示产CTX-M-15大肠埃希菌流行的区域大肠埃希菌流行的区域产产CTX-M-15大肠埃希菌在欧洲、亚洲、非洲、北美、南美和澳大利亚广泛流行大肠埃

6、希菌在欧洲、亚洲、非洲、北美、南美和澳大利亚广泛流行Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333产产ESBL肠杆菌感染患者的治疗成功率远低于非产肠杆菌感染患者的治疗成功率远低于非产ESBL肠杆菌感染患者肠杆菌感染患者治疗成功率治疗成功率数据来自数据来自Lee SY等等2006年发表的一项配对研究，结果为采用非碳青霉烯类年发表的一项配对研究，结果为采用非碳青霉烯类-内酰内酰胺类和喹诺酮类药物作为起始经验性抗菌治疗的亚群分析胺类和喹诺酮类药物作为起始经验性抗菌治疗的亚群分析N=42Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333产产E

7、SBL肠杆菌感染患者的住院时间比非产肠杆菌感染患者的住院时间比非产ESBL肠杆菌感染患者延长肠杆菌感染患者延长6-10天天住院时间住院时间(天天)Lee SY研究研究9.7基线：非产基线：非产ESBL肠杆肠杆菌感染患者住院时间菌感染患者住院时间Schwaber MJ研究研究(n=42)(n=99)6.0产产ESBL肠杆菌肠杆菌感染患者住院延感染患者住院延长时间长时间左边数据来自左边数据来自Lee SY等等2006年发表的一项配对研究，右边数据来自年发表的一项配对研究，右边数据来自Schwaber MJ等等2006年发表的一项病例对照研究年发表的一项病例对照研究Pitout JDD. Drugs

8、 2010; 70 (3): 313-333主要内容主要内容产产ESBLs肠杆菌科细菌感染的流行与危害肠杆菌科细菌感染的流行与危害抗感染治疗选择抗感染治疗选择病原药物患者疾病治疗三因素疾病治疗三因素一般状况一般状况基础疾病基础疾病脏器功能脏器功能感染部位感染部位可能病原可能病原种类种类敏感性敏感性耐药性耐药性混合混合感染状态感染状态抗菌活性、抗菌谱、药物浓度、半衰期、对人体器官影响、是否联合等抗菌活性、抗菌谱、药物浓度、半衰期、对人体器官影响、是否联合等起始充分治疗显著降低患者病死率病死率Luna CM et al. Eur Respir J 2006; 27: 158-164.起始充分治疗n

9、= 24不适当治疗n= 16治疗延误n= 36不适当治疗治疗延误n= 521999年-2003年在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究 *#*P0.01 vs 起始充分治疗#P14天天34 (37.4)9 (9.9)5.43 (2.4212.20) 0.001入住入住ICU13 (14.3)1 (1.1)1.92 (1.92117.27)0.001胃造口术胃造口术/经鼻经鼻胃管胃管29 (31.9)10 (11.0)3.79 (1.728.36) 0.001尿路插管尿路插管32 (35.2)6 (6.6)7.68 (3.0219.53) 0.001中心静脉内插管中心

10、静脉内插管45 (49.5)14 (15.4)5.38 (2.6710.86) 0.001机械通气机械通气15 (16.5)1 (1.1)17.76 (2.29137.59) 0.001既往抗菌治疗既往抗菌治疗58 (63.7)16 (17.6)385)低体温(核心温度90次min或超过正常年龄相关值的2个标准差心动过速意识障碍明显的水肿或液体正平衡(20 mlkg，24 h后)无糖尿病情况下的高血糖(140 mgdl或77 mmol/L)炎症情况炎症情况白细胞增多(12109L)白细胞减少(4109L)自细胞计数正常，有超过10的幼稚白细胞血浆c反应蛋白水平超过正常值的2个标准差血浆前降钙素

11、水平超过正常值的2个标准差血流动力学情况血流动力学情况低血压(成人收缩压90 mm Hg，平均动脉压40 mm Hg，或低于正常年龄相关值的2个标准差)脏器功能障碍情况脏器功能障碍情况低氧血症(Pa02Fi02300 mm Hg)急性少尿尽管已进行液体复苏，但尿量0.5 mgdl或44.2umol/L凝血功能异常(国际标准化比值INR1.5或APTT60 s)肠梗阻(肠鸣音消失)血小板减少(4 mgdl 或70umol/L)组织灌注高乳酸血症(1 mmol/L)毛细血管再充盈时间延长或花斑严重脓毒症严重脓毒症严重脓毒症的定义：脓毒症诱导的低灌注或脏器功能障碍严重脓毒症的定义：脓毒症诱导的低灌注

12、或脏器功能障碍 脓毒症诱导的低血压脓毒症诱导的低血压 乳酸高于正常值上限乳酸高于正常值上限 尿量尿量0.5 ml0.5 ml(kgh)(kgh)，持续至少，持续至少2 h2 h，尽管已进行液体，尽管已进行液体复苏复苏 急性肺损伤急性肺损伤Pa0Pa02 2Fi0Fi02 2250 mm Hg250 mm Hg，肺部炎症不是感染源，肺部炎症不是感染源 急性肺损伤急性肺损伤Pa0Pa02 2Fi0Fi02 2200 mm Hg2.0mg2.0mgdldl或或176.8umol/L176.8umol/L 胆红素胆红素2mg2mgdldl或或34342umol/L2umol/L 血小板计数血小板计数1

13、001.5)INR1.5) 儿童严重脓毒症相关定义儿童严重脓毒症相关定义-2012-2012版儿童严重脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南版儿童严重脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南脓毒症：存在（可疑或证实）的感染，并伴有脓毒症：存在（可疑或证实）的感染，并伴有感染的全身系统表现。感染的全身系统表现。严重脓毒症：脓毒症并脏器功能不全和组织低严重脓毒症：脓毒症并脏器功能不全和组织低灌注。灌注。脓毒症诱导的组织低灌注：感染引起的低血压脓毒症诱导的组织低灌注：感染引起的低血压、乳酸升高、少尿。、乳酸升高、少尿。脓毒性休克：脓毒症诱导的持续低血压，对液脓毒性休克：脓毒症诱导的持续低血压，对液体复苏无效。体复苏无

14、效。产产ESBL肠杆肠杆菌感染菌感染？ 碳青霉烯类碳青霉烯类 头孢菌素类头孢菌素类 -内酰胺类内酰胺类/ -内内酰胺酶抑制剂酰胺酶抑制剂 氨基糖苷类氨基糖苷类 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 磷霉素磷霉素 替加环素等替加环素等可选药物可选药物首选药物首选药物哪类药物可作为哪类药物可作为产产ESBL肠杆菌肠杆菌感染患者起始经感染患者起始经验性治疗的首选验性治疗的首选碳氢霉烯类抗生素碳氢霉烯类抗生素对产对产ESBLsESBLs菌株具有高度抗菌活性。菌株具有高度抗菌活性。目前治疗产目前治疗产ESBLsESBLs肠杆菌科细菌所致各种肠杆菌科细菌所致各种感染的最为有效和可靠的抗菌药物。感染的最为有效和可靠的抗菌药

15、物。对对ESBLsESBLs菌株菌株引起的引起的重症脓毒症重症脓毒症和和脓毒性脓毒性休克休克，首选碳氢霉烯类抗生素。，首选碳氢霉烯类抗生素。厄他培南、亚胺培南、美罗培南、厄他培南、亚胺培南、美罗培南、 帕尼平南、比阿培南。帕尼平南、比阿培南。碳青霉烯类治疗产碳青霉烯类治疗产ESBL肠杆菌感染的临床有效率达肠杆菌感染的临床有效率达80-100%临床有效率临床有效率(n=42)左边数据来自左边数据来自Lee SY等等2006年发表的一项配对研究，右边数据来自年发表的一项配对研究，右边数据来自Endimiani A等等2004年发表的一项研究年发表的一项研究(n=35)Pitout JDD. Dru

16、gs 2010; 70 (3): 313-333接种物效应即在高接种菌量时药物对细菌的接种物效应即在高接种菌量时药物对细菌的MIC值比标准接种菌量时明显升高的现象值比标准接种菌量时明显升高的现象 产产ESBL肠杆菌对肠杆菌对-内酰胺类内酰胺类/ -内酰胺酶抑制剂的中介或耐药率高内酰胺酶抑制剂的中介或耐药率高 即使产即使产ESBL肠杆菌对肠杆菌对-内酰胺类内酰胺类/ -内酰胺酶抑制敏感，由于存在接种物效应，内酰胺酶抑制敏感，由于存在接种物效应，其临床疗效也可能不佳其临床疗效也可能不佳 虽然部分小样本研究显示，虽然部分小样本研究显示， -内酰胺类内酰胺类/ -内酰胺酶抑制能用于产内酰胺酶抑制能用于

17、产ESBL肠杆菌肠杆菌感染的治疗，但研究者认为其临床疗效还待大型研究进一步证实感染的治疗，但研究者认为其临床疗效还待大型研究进一步证实Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333产产ESBLs菌株感染菌株感染-不同抗菌药物不同抗菌药物经验性治疗疗效比较经验性治疗疗效比较内酰胺酶抑制剂合剂内酰胺酶抑制剂合剂需要高的剂量和次数（需要高的剂量和次数（PK/PD参数的要求）参数的要求）存在酶抑制剂不能灭活的染色体介导的存在酶抑制剂不能灭活的染色体介导的AmpC酶酶 （3-5%）！ （近（近10%病人疗效不佳）病人疗效不佳） Current Opinion in Pha

18、rmacology 2007, 7:459469内酰胺类内酰胺类/内酰胺酶抑制剂复合制剂内酰胺酶抑制剂复合制剂不同复合制剂对产不同复合制剂对产ESBLs菌株敏感性不一。菌株敏感性不一。头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦敏感率头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦敏感率80%33酶抑制剂复合制剂的地位酶抑制剂复合制剂的地位 轻中度感染：可选择头孢哌酮轻中度感染：可选择头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦 需加大剂量使用：需加大剂量使用：头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦 敏感菌所致下尿路感染：阿莫西林敏感菌所致下尿路感染：阿莫西林/克拉维酸克拉维酸

19、 其他其他-内酰胺内酰胺/-内酰胺酶复合制剂不推荐使用内酰胺酶复合制剂不推荐使用34头霉素类头霉素类对对ESBL稳定，不被水解稳定，不被水解临床疗效不够理想临床疗效不够理想p外膜孔蛋白表达下降外膜孔蛋白表达下降p诱导或高产诱导或高产AmpC酶酶 -不建议作为产不建议作为产ESBL菌株感染菌株感染一线治疗一线治疗-可用于产可用于产ESBL细菌感染所致细菌感染所致的的轻中度感染轻中度感染患者的治疗患者的治疗-可用于产可用于产ESBL细菌感染的细菌感染的降阶梯治疗降阶梯治疗 头孢美唑、头孢西丁、头孢米诺头孢美唑、头孢西丁、头孢米诺氟喹诺酮类氟喹诺酮类 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 部分临床研究证实环丙沙星治

20、疗产部分临床研究证实环丙沙星治疗产ESBLs菌株感染的有效性菌株感染的有效性但产但产ESBLs合并对氟喹诺酮类耐药菌株迅速增加！合并对氟喹诺酮类耐药菌株迅速增加！中国台湾，中国台湾，20% 20% 的产的产ESBLESBL肺炎克雷伯菌对环丙沙星耐药肺炎克雷伯菌对环丙沙星耐药亚洲其他地区的产亚洲其他地区的产ESBLsESBLs菌株环丙沙星耐药率很高菌株环丙沙星耐药率很高美国，产美国，产ESBLsESBLs合并环丙沙星耐药菌株的爆发流行，如合并环丙沙星耐药菌株的爆发流行，如19991999年年1515家医院中的家医院中的3434肺克产肺克产ESBLsESBLs，其中仅，其中仅4242对环丙沙星敏感

21、对环丙沙星敏感尤其是中国大陆尤其是中国大陆（产（产ESBLsESBLs菌株菌株70%70%以上耐药）以上耐药）Bell JM, et al. Prevalence of extended spectrum b-lactamase (ESBL)-producing clinical isolates in the Asia-Pacific region and South Africa: regional results from SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (199899). Diagn Microbiol Infect Dis 2002

22、; 42:1938. Yu WL, et al. Molecular epidemiology of extendedspectrum b-lactamase-producing, fluoroquinolone-resistant isolates of Klebsiella pneumoniae in Taiwan. J Clin Microbiol 2002; 40:46669.Quale JM, et al. Molecular epidemiology of a citywide outbreak of extended-spectrum b-lactamaseproducing K

23、lebsiella pneumoniae infection. Clin Infect Dis 2002; 35:83441.Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333 甘氨酰环素类（替加环素）甘氨酰环素类（替加环素） 适应症适应症 不适用不适用 腹腔感染腹腔感染 尿路感染尿路感染 皮肤软组织感染皮肤软组织感染 血流感染血流感染 CAP 82%Kim YK等发表的一项研究显示：等发表的一项研究显示：15例采用氨基糖苷类治疗的产例采用氨基糖苷类治疗的产ESBL大肠大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌菌血症患者，仅埃希菌和肺炎克雷伯菌菌血症患者，仅7例例患者出现临床应答，临

24、床有效率患者出现临床应答，临床有效率50%(8/15)无效无效有效有效(7/15)53.3%氨基糖苷类治疗产氨基糖苷类治疗产ESBL肠杆菌感染患者的临床有效率肠杆菌感染患者的临床有效率1 mg/mlMICs 1 mg/ml. .一项随机单盲多中心试验显示，亚胺培南一项随机单盲多中心试验显示，亚胺培南/ /西司他丁西司他丁 (0.5 g (0.5 g q6h i.v.) q6h i.v.) 明显由于头孢吡肟明显由于头孢吡肟 (2 g q8h i.v. ) (2 g q8h i.v. ) 用于治疗用于治疗ICUICU患者的院内肺炎患者的院内肺炎加大剂量（加大剂量（4 46 g administer

25、ed as a continuous infusion 6 g administered as a continuous infusion or 2 g q6-8h with prolonged infusionor 2 g q6-8h with prolonged infusion）或联合阿米卡星）或联合阿米卡星可改善疗效可改善疗效 头孢吡肟并不是治疗产头孢吡肟并不是治疗产ESBLs肠杆菌科细菌感染的最佳选择，尤其是严重感染肠杆菌科细菌感染的最佳选择，尤其是严重感染Current Opinion in Pharmacology 2007, 7:459469产产ESBLs菌株感染治疗药物菌株感染治疗药物u治疗药物治疗药物 碳青霉烯类碳青霉烯类 复合制剂复合制剂 头霉素类头霉素类 氨基糖苷类氨基糖苷类 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 磷霉素磷霉素 甘氨酰环类甘氨酰环类 （替加环素）（替加环素） 多粘菌素多粘菌素 呋喃妥因等呋喃妥因等国内国内ESBLsESBLs菌株感染治疗菌株感染治疗1、严重感