胃肠间质瘤临床特征和其靶向治疗的研究

1、胃肠间质瘤临床特征和其靶向治疗的研究胃肠间质瘤临床特征和其靶向治疗的研究本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得大连医科大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示谢意、。学位论文作者签名：甚豸竺签字日期：3盘丝2年一£月兰日学位论文版权使用授权书本学位论文作者及指导教师完全了解大连医科大学有关保留、使用学位论文的规定，同意大连医科大学保留并向国家有关部门或机构送交学位论文

2、的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权大连医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。论文作者签名：毖楚指导教师签名：圣墨整舀签字日期：一霉年乓月韭日胃肠间质瘤临床特征及其靶向治疗的研究专业名称：朱青山刘基巍教授董秀玲主任医师陈雅敏副教授肿瘤学stromal摘目的：既往认为胃肠间质瘤(gastrointestinaltumor,GIST)是一一类少见肿瘤，临床上对GIST的认识很少，几乎没有什么进展。九十年代末研究发现kit基因在GIST发生过程中起着关键性作用，随后kit酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼(ima

3、tinibmesylate)治疗GIST取得成功，引起了医学界的极大兴趣，至今已成为分子靶向治疗的典范，取得了一系列重大进展。目前认为胃肠间质瘤(GIST)是胃肠道最常见的非上皮性肿瘤，手术是唯一的可治愈手段，甲磺酸伊马替尼是复发转移性和不可手术切除GIST的标准治疗。本文第一部分将分析GIST的临床特征及预后，第二部分观察分子靶向药物伊马替尼治疗GIST的疗效和不良反应。方法：第一部分收集大连医科大学附属第医院2002年9月至2005年10ft经手术病理证实的65例GIST的病历资料，从临床表现、影像特征、病理特点及预后判断等方面进行回顾性分析。第二部分观察大连医科大学附属第一医院和大连市肿

4、瘤医院2004年2月至2007年3月应用伊马替尼治疗2664GIST的有效性和安全性。结果：第一部分显示65例患者中，发病年龄35岁一84岁（中位年龄60岁）；男/?k为31/34:常见发生部位为胃（44.6%）和小肠（44.6%）;临床表现无特异性，多以包块为主要表现，其他有出血、腹胀，也可无症状体检发现或诊治其它疾病过程中偶然发现：CT是有价值的检查手段，术前螺旋CT检查60例，27例（45%）报告为平滑肌（肉）瘤或间叶组织来源肿瘤，CT主要表现为肿块，可有部分坏死，增强扫描有不均匀强化；病理主要表现为梭形细胞为主，免疫组化CD117阳性;对58例不伴有其他部位恶性肿瘤患者进行随访，随访资

5、料完整45例，中位随访时间为23月（3月？48月）随访期内复发14例，其中高、中、低风险组分别有9、4、1例，不同风险分级与复发具有统计学意义（P=0.003）。第二部分显示26例GIST患者，按RECIST（responseeva1uationcriteriainsolidtumor）标准可以评价疗效的有21例，完全缓解（CR）4例（19.0%），部分缓解（PR）12例（57.1%），疾病稳定（SD）4例（19.0%），疾病进展（PD）1例（4.8%），有效率（RR=PR+CR）为76.2%，疾病控制率（DCR=PR+CR+SD）达到95.2%;26例均可进行不良反应评价，不良反应程度均为I

6、.II级，可以耐受或控制；随访期内疾病进展12例（60%），中位TTP22.5月（4E.38月），1年生存率100%。统计分析显示肿瘤进展时间（TTP）与近期疗效之间没有明显相关性（P=0.90）。1. GIST发病无明显性别差异，消化道各部位均可发生，最常见于胃和小肠；2. GIST症状无特异性，术前确诊率低，CT检查有助诊断；3. GIST具有良恶性的相对性，以肿瘤大小和核分裂相进行复发风险评估的风险分级标准对预后判断具有良好的相关性：4 .甲磺酸伊马替尼治疗GIST安全高效，疾病控制率达95.2%，能够延长无进展生存期和总生存期，主要不良反应包括水肿、恶心、乏力、皮疹、皮肤瘙痒、血细胞下

7、降等，耐受性良好；5 .实体瘤疗效评价标准（RECIST）不能很好地预测伊马替尼治疗GIST的疾病进展时间。关键词：胃肠间质瘤（GIST）伊马替尼影像特征预后ClinicalanalysisandtherapeuticapplicationofimatinibingastrOintestinalstromaltumorsMasterdegreecandidateiZhuQingshanSupervisoriProf.LiuJiweiVicesupervisor:DongXiulingChenYaminMajor:OncologyAbstractObjective:Gastrointestina

8、lrarestromaltumor(GIST)hadbeenthoughtatumor.ClinicalinvestigatorshavestudiedgastrointestinalstromaltumornOwithmajoradvancesinpatientcareuntilthelatel990s.DiscoveryatthattimeofthecriticalbiologicalroteofkitingastrOintestinalstromaltumorledtothedevelopmentofsuccessoneofthemostexcitingexamplesoftargete

9、dtherapytodate.Theofthekittyrosinekinaseinhibitor,imatinibmesylate,ofthemedicalcommunity.Atpresent,hascaughttheattentiongastrointestinalstromaltumor(GIST)hasbeenthoughtthemostcommontypeofnonepithelialtumorinthegastrointestinaltract,theonlyeffectivetreatmentmodalityhasbeensurgical.Imatinibmesylate(ST

10、l57l)hasbeenthestandardtherapyinpatientswithmetastaticorunresectableGISTbecauseofitssubstantialanticanceractivity.ThisthesiswastoanalyzetheclinicalcharacteristicsandprognosisofGISTsinpartlandevaluatetheefficacyandsafetyofimatinibmesylateintreatmentofGISTsinpartII.Methods:Inwereenrolledpartl,65patien

11、tswithpath0109icallyconfirmedGISTsinlaAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversityfromclinicalfeaturesincludingmanifestations,Sep.2002toOct.2005.Theimaging,pathologyandtheprognosticfactorswereanalyzedretrospectively.InpartGISTsII,26patientswithweretreatedwithpathologicallyconfirmedmesylateinandCDl17p

12、ositiveoftoimatinib15AffiliatedHospitalDalianMedicalUniversityandDalianTumorHospitalfromFeb.2004Mar.2007，andtheevaluationefficacyinwereevaluatedaccordingsolidtoRECIST(responseaccordingtocriteriatumor)3andsafetyNCICTCAEv3.O(commonSurvivalanalysisterminologycriteriaofadverseeventsv3.O、.wasperformedusi

13、ngKaplanMeiermethodandlogrankastestandP<O.05wasconsideredsignificantbysoftwareofSPSSl2.0.patientswasResults：InpartI，themedianageof6560(3584).ThemajorityofGISTslocatedinthestomach(44.6)andsmallintestine(44.6).Therewere31inmaleand34infemale.Thesymptomswerenon?specifiCtract，asaandpresentedmainlywith

14、massofgastrointestinalandbloating.ComputedofGIST,andwellasbleedinginthetomography(CT)hasvaluablerolediagnosis27of60patientsaswithspiralorCTscanningbeforeoperationwereimagingmisdiagnosedincludeleiomyomasmesenchymaltumors.Theandheterogeneousspindlecellinfeaturesmasses,partialnecrosisenhancing.Themajor

15、pathologycharacteristicsincludedexperienceandCD117positive.In45patientswithfollowup,14caseswererecurrent,and9inhighriskgroup4inmiddle1inlow,respectively.Thedifferenceswerestatisticallysignificant(P=O.003).InpartII212patientscouldbeevaluatedfortheefficacy.Therewere44CR(19.0%),1PR(57,1%),SD(19.0%)over

16、6months,only1PD(4,8%),SORR(RR=PR+CR)76.2%,patientswereevaluatedfortheDCR(DCR=PR+CR+SDltoxicities,onlyIIIgrade95.2%.26adverseeventsoccurredandweretoleratedandeasilycontrolled.Atmedianfollowupof20.5patientshadgottenDCRonemonths(438),12(60%)ofmedianTTP20hadprogressed,thesurvivalratewaswas22.5nomonths(4

17、38).Theyearwas100%.TherecorrelationbetweenTTPandresponsebyRECISTfP=O.90).Conclusions:l. ThereiSfemale.GISTcommonatnodifferencesintheincidenceofGISTbetweenmaleandoccurmayatanysitesofgastrointestinaltract,andmoststomachandsmallintestine.symptom?isscan2.Thenonspecific,theconfirmeddiagnosishastoaratebef

18、oreoperationislow.CT'3.GISTshouldrecurrentvaluableroleindiagnosisofGIST.benignandornotcalledtumormalignant.Thecountcriteriaofriskaccordingsizemitoticistheprognosticfactor.4.ImatinibisanefficaciousmoleculartargetdruginthetreatmentofcanGIST,thediseasecontrolrate(DCR)is95.2%,atthemeantime4prolongti

19、metoprogression(TTP)andincludeoverallsurvival(OS).Themainadverseareeventsedema,nausea,fatigue,rash,itch，leucopenia，andalltolerated.5.ResponsegroupbyRECISTTTPinimatinib.treatedGISTS.arenomoreagoodpredictivefactorofKeyWordsGastrointestinalstromalImagingcharacteristics5tumor（GIST）ImatinibPrognosis第一部分胃

20、肠间质瘤临床特征胃肠间质瘤（gastrointestinalstromaltumor,GIST）是消化道最常见的问叶源性肿瘤，长期以来一直被误诊为消化道平滑肌（肉）瘤或（恶性）神经鞘膜瘤。1983年，Mazur和Clark运用电镜和免疫组织化学重新评估胃间叶源性肿瘤的组织发生，发现除个别病例具有明确的平滑肌和神经鞘膜免疫表型和超微结构特征外，大部分肿瘤无明确肌性或神经分化特征，类似未分化的幼稚间充质细胞，从而提出GIST的概念。后来随着GIST分子特征的发现和小分子酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼的成功应用，重新激发了人们对GIST的研究热情，并把其做为实体瘤中分子靶向治疗的典范。本研究回顾性分析65

21、例GIST的I临床特征及预后，以提高对该病的认识和正确诊断水平。1 病例选择收集大连医科大学附属第一医院2002年9月至2005年10月经手术切除后病理及免疫组织化学证实的胃肠问质瘤65例作为研究对象。2. GIST诊断标准Ill）原发肿瘤位于或邻近胃肠道；2）组织学表现为梭形细胞和/或上皮细胞；3）免疫组化表现为CDll79H性。3 .分析方法从术前的临床表现、影像特征、内窥镜检查、实验室检查，术中的大体所见等方面分析其临床特征。4 预后分级肿瘤大小及核分裂相数目是影响预后的重要因素21。按照Fletcher等【3J提出的标准，根据肿瘤最大直径和每50个高倍视野（50HPF）下的核分裂比例分

22、为4个危险组：1）极低风险组（vL）:<2cm,v5个/50HPF;2）低风险组（L）:25cm,v5个/50HPF:3）中风险组（M）:V5cm,6.10个/50HPF或510cm,v5个/50HPF;4）高风险组（H）:>5cm,>5个/50HPF或只要10cm或>10个/50HPF。5 随访及统计分析随访采用门诊复查或电话随访进行。随访时间为：自手术治疗之R至末次随访日或复发的时间，以月为单位计算，末次随访R2006年12月30日。采用SPSSl2.O统计软件进行分析，Kaplan°Meier方法进行生存分析,Logrank检验，PV0.05认为有统计学

23、意义。61 .一般情况全组65例，男31例，女34例，男女比例l:1109;年龄35岁一84岁，中位年龄60岁。与文献报道一致41。详见表1。7例合并其他脏器恶性肿瘤（10.8%），其中胃癌4例，壶腹癌1例，肝癌2例。表165例GIsT般情况明5326/27617242450121724显(815)(3584)1.520(453)(4s3)(9.4)(0)(226)(321)(45.3)症意125/760.55255521344外（18.5)(4275)O.212(417)(417)(16.7)(8.3)(25.0)(333)(333）发合6531/34607292971152128计(358

24、4)0,220(44.6)(446)(108)(15)(231)(32.3)(431)（VL:极低风险；L:低风险；M:中风险；H:高风险）2 影像学（1）螺旋CT:65例中有60例术前行螺旋CT检查，表现特征为圆形、类圆形至不规则形软组织肿块；边界清楚，大多边缘光滑：密度均匀或不均匀，中间可有坏死囊性改变，CT值115Hu.51Hu;增强后可有均匀或不均匀强化（见图1）；大多数与胃壁或肠壁关系紧密，向腔内生长或突出壁外可初步确定为间叶组织来原;2例有点状钙化；27例（45%）CT报告考虑为平滑肌（肉）瘤或间叶组织来源肿瘤。CT特征与文献报道一致【5JO（2）MRI:有3例行MRI检查，无特征

25、性表现，主要为T1低信号，T2稍高至混杂信号（见图2）,增强后不均匀强化，毗邻关系显示欠佳。（3）X线钡餐：16例行胃肠道钡餐检查，有3例向胃腔生长者表现为充盈缺损（见图3）,9例表现为肠道外压性改变，4例未见异常。（4）超声：检查无特征表现,主要表现为腹部肿块，肿块发现率及鉴别来源明显不如CT,但可以常规体检利用。（5）内镜：17例行内镜检查，15例胃镜，2例结肠镜，主要表现为黏膜下隆起性肿物（100%）（见图4）,表面溃疡8例（47.06%），镜下所示病变较实际小，黏膜活检16例报告为慢性炎症，1例报告为梭形细胞肿瘤。（6）超声内镜：本组有1例行超声内镜检查报告为fEj质细胞瘤（见图5），

26、与病理诊断符合。图1A:CT平扫B:CT增强图2A:T1像B:T2像图3A:充霉像图4内镜示黏膜下肿物图5超声内镜图3 .实验室检查59例行血清CEA、AFP、CA199、CA125化验，其中有6例（10.2%）CA125轻度升高，37，33U/m1.66.35U/m1,平均50.86U/ml（正常范围035）。所有患者均有血常规化验，血红蛋白459/L1829/L，血红蛋白低于1209/L者37例（56.9%），其中低于759/L者2 9例原发于胃者，12例向腔外生长，5例向腔内生长，4例（6.2%），均为合并消化道出血或腹腔内出血患者。4.术中表现12例膨胀性生长；原发于肠道者呈外生性生长

27、；大部分有包膜，起源于肠壁，质地韧或中等，少数质硬，有坏死时可有囊性感；颜色灰白或紫红；血运丰富：10例与周围组织有粘连或腹腔种植，1例有淋巴结转移；2例包膜破溃合并腹腔出血，1例肠套迭合并腹水，其余均不伴有腹水。5 病理学一般表现为梭形细胞肿瘤，组化CD117阳性，（见图6）oCD34阳性50例（76.9%），SMA灶状阳性3例（4.6%），ACTIN灶状阳性5例（7.7%），S.100均阴性。圈6A:HE染色（X200）B:免疫组化CD117+（X200）6 .随访结果对58例不伴有其它部位恶性肿瘤者进行随访，随访截止日期为2006年12月，随访资料完整45例，失访13例，随访率为77.6

28、%。中位随访时间为23月（3月，48月），随访期内复发14例，结果分析见表2。无复发生存时问采用Kap1anMeier统计分析，Logrank检验，结果见图7。胃各临床因素对肿瘤复发的影响例数复发DFS（中能）P值222376.25（10）0.963.24（12）425（12）324（10）7.25（13）6.23（15）0.087864192616性别024部位小肠231 555149其它L3.22（8）11（11）3.25（13）4.24（10）0.003危险度MH探DFS无复发生存时间单位：月Ka191an.Meler图7无复发生存曲线（H高风险L低风险M中风险）0由于近年发现GIST存

29、在ckit基因的突变及其蛋白表达16J，以及分子靶向药物伊马替尼的突出疗效i7J，GIST越来越受到重视，对其研究才有了突破性进展。从本文的资料概括GIST的以下临床特征：可发生于各年龄段，中老年偏多，本组中位年龄60岁；女略多于男，男女比1/109;文献报道SIGIST在胃发生率最高（50%一60%），其次是小肠（30%.40%），本组胃与小肠发生率相似：肿瘤大小，直径多5em（74.14%），于文献报道一致pJ;GIST临床表现为非特异性症状，常见有消化道出血、腹痛、腹胀、腹块、肠梗阻、肠套叠、慢性贫血等。文献报道GIST69%有症状，21%无症状【1，本组有症状81.54%，无症状体检或

30、其它手术发现18.46%。值得注意的是本组有7例是在行其它部位肿瘤手术时，发现肿瘤目标病灶外的结节，术后病理证实为GIST，所以GIST可以和其它部位上皮来源性肿瘤同时发生，应避免误认为转移病灶。术前渗断方面：螺旋CT检查最常用，能够明确病灶大小、形态、起源部位、与周围组织关系等，45%螺旋CT报告为平滑肌（肉）瘤或间叶组织来源肿瘤，说明其对鉴别间叶组织来源肿瘤有独特优势，是目前术前诊断的最佳选择【5,但尚不能进一步对G1ST进行定性诊断。MRI表现为T1低信号，T2高或混杂信号，有助于良恶性鉴别,但对于判断来源和周围脏器侵犯不如CT敏感。消化道造影检查在肠道主要表现为外压性改变，在胃可显示充

31、盈缺损。内镜检查显示为黏膜下肿物或伴有溃疡等，活检多为慢性炎症，因为内镜下不易取到肿瘤组织。超声检查可显示肿物，但对鉴别诊断无意义，文献报道采用超声内镜下穿刺活检，可明显提高确诊率】，超声内镜检查已被写入2007年新版NCCN临床指引圯】°PET检查对诊断和预后估计具有指导意义t31,但在国内尚不能普遍开展。由于肿瘤组织内张力高，所以一般不建议经皮穿刺活检，以免肿瘤包膜破裂引起出血和扩散。GIST无特异性肿瘤标记物，肿瘤破溃伴急性或慢性失血者可有贫血。总之术前尚无特异性诊断方法，但随着对GIST认识的提高，综合运用上述影像技术，很容易想到此病的可能，最终的确诊需要靠免疫组化技术。另外

32、本文采用狭义的GIST的定义】，但临床中发现病理报告为CD117阴性的OIST病例，约占8.5%，因为其肌源性和神经源性标志均为阴性，所以暂归为GIST。是否存在另外的亚型，或者非GIST的其它间叶源性肿瘤，须进一步分析其分子机理和治疗及预后相关因素【14。鉴别诊断方面，主要应和既往误诊的平滑肌（肉）瘤和神经来源的雪旺细胞瘤鉴别，临床表现和影像学检查以及光镜下HE染色病理形态学不能鉴别，必须结合免疫组化染色,GIST般表现为CD117阳性、CD3460%可阳性表达、SMA、Desmin、Actin、NSE多为阴性，偶可灶状阳性表达。另外应和常见的上皮来源肿瘤鉴别，随着对此病认识的提高，术前诊断

33、率增加，但应注意存在过诊现象，尤其对于镜下表现为上皮细胞形态的GIST，肿瘤标志物、细胞形态、免疫组化可以鉴别，临床中需提高认识。总之，GIST确诊依赖于病理细胞形态学和免疫组织化学检查，缺一不可。目前认为，GIST是一种潜在恶性肿瘤，切缘阴性的外科手术局部切除是标准治疗【11,术后5年生存率50%.65%。本组65例，有1例由于肿块巨大、粘连未完整切除，其余均切缘病理阴性；标本检查有1例发现周围淋巴结转移，淋巴结转移率低，所以一般无需淋巴结清扫。临床经常遇到术后1O年或更长时间复发的病例，所以GIST不存在绝对的良性。文献报道根据肿瘤大小和病理核分裂像确定的危险度分级标准对预后判断具有指导意

34、义101。本组按照Fletcher提出的风险分级标准进行危险度分级，并进行生存随访，中、高风险组患者占77.6%，说明早期诊断比较困难。随着风险度的增加，复发风险增加，并且有统计学意义，但本研究随访时间较短，下一步需扩大样本量、增加随访时间以提供更可靠的临床证据。总之联合肿瘤大小和核分裂数的危险分级判断标准，可作为目前胃肠间质瘤风险评估指标，应取消良恶性之分。长期生存率需进一步随访观察。1胃肠间质瘤（GIST）各年龄段均可发病，但以中老年发病率较高，中位发病年龄60岁，无明显性别差异；2,消化道各部位均可发生，最多见于胃和小肠；3 .临床症状、体征无特异性，术前确珍困难，主要依靠CT、MRI等

35、影像学检查提供诊断线索，超声内镜是有价值的术前诊断手段；4 确定诊断依赖病理组织形态和特征性免疫组化染色，缺一不可；5.GIST具有良恶性的相对性，一般不冠以良性或恶性的名称，而以肿瘤大小和核分裂相进行复发风险评估。Fletcher等提出的风险分级标准对预后判断具有良好的适用性。第二部分胃肠间质瘤分子靶向治疗胃肠间质瘤（Gastrointestinalstromaltumor,GIST）是胃肠道最常见的非上皮性肿瘤【I51。起源于胃肠道间质干细胞卡哈尔（Cajal）细胞常规的组织病理学方法与平滑肌瘤和神经源原性肿瘤不易区分，免疫组化是必不可少的鉴别手段。对常规放、化疗均不敏感，既往主要依赖于早

36、期发现争取手术切除，但85%的患者术后会复发，术后的5年生存率仅50%65%，而已有转移或不能手术者中位生存时间9月一12月，5年生存率低于35%【161。近年研究发现绝大多数GIST主要是由于c.kit基因突变，引起III型酪氨酸激酶持续活化，细胞增殖失控，导致肿瘤形成和进展。对不可手术切除和复发转移患者，新型小分子酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼已成为标准治疗手段，随着研究的深入，辅助治疗和新辅助治疗也应用于临床。我们白2004年2月至2007年3月应用甲磺酸伊马替尼（Imatinibmesy1ate、ST1571，商品名O1eevec,G1ivec,格列卫）治疗胃肠间质瘤26例，现报告如下

37、：1 临床资料从2004年2月至2007年3月共26例经组织病理学证实的GIST患者，CD117阳性，年龄23.76岁（中位年龄59岁），男性13例，女性13例，ECOG体力状况评分O3分。无其他部位恶性肿瘤。无其他脏器器质性病变。2 发生部位原发肿瘤位于胃部8例，小肠14例，大肠2例，腹腔内2例；发生肝脏转移的有12例，腹腔内复发转移6例，其他部位3例，其中多部位复发转移5例。3 治疗方法26例患者中，术后辅助治疗3例，复发转移或不可手术切除行姑息性治疗23例。用法：甲磺酸伊马替尼（商品名：格列卫）400mg、每R次，饭后服用，用药过程中病情进展者加量至600mg每同一次。持续治疗至疾病明显

38、进展或不良反应不可耐受或患者自动终止治疗。4 评价标准近期疗效按实体瘤客观疗效评价RECIST（ResponseEvaluationCriterialnSolidTumors）标准I17J评价，分为完全缓解（CR）:所有目标病灶消失，无新病灶出现，并维持4N;部分缓解（PR）:所有基线目标病灶最长径总和减少三30%,并维持4周；疾病稳定（SD）:所有基线目标病灶最长径总和缩小但未达PR,或增大但未达PD;疾病进展（PD）:较已记录到的最小目标病灶最长径总和增大兰20%，或出现一个或多个新病灶；有效率（RR=CR+PR），疾病控制率（DCR=CR+PR+SD）。不良反应根据美国国立肿瘤研究所（N

39、CI）抗癌药急性和亚急性毒性表现和分级标准CTCAE3.0版（CommonTerminologyCriteriaforAdverseEventsv3.0）”6进行判断。生存时间应用SPSS12.0统计软件Kaplan.Meier方法分析，Log.rank方法检验，Pv0.05认为有统计学意义。1 .临床疗效26例GIST患者中，治疗时间最短1个月，最长38个月，中位用药时间20.5个月。其中3例系中、高风险组患者术后接受辅助治疗，口服1月一20月不等，1例自动退出；剩余23例中有1例用药1月后未进行疗效评价接受2次手术，另外最后入组1例尚未进行疗效评价。21例可评价近期疗效，应用螺旋CT或MR

40、I钡,4量，用药1月一3月进行初次评价，以后每3个月复查，按最好疗效计算，完全缓解（CR）4例（19.0%），部分缓解（PR）12例（57.1%），疾病稳定（S。）4例（19.0%），疾病进展（PD）1例（4.8%），有效率（RR）76.2%，疾病控制率（DCR）达到95.2%，详见表3。有2例因经济困难分别自行停药1月、7月后，病情迅速进展，再次用药仍不能控制。4例病情进展后加量至600mg，达到稳定或进展速度减慢，其中有1例肝转移患者合并肝脏介入栓塞治疗。典型病例见图8.图9。2 .生存随访对所有持续用药的24例患者进行生存随访，未次随访日期2007年4月30日，中位随访时间20.5月（2月一38月）。至随访结束之同，死亡6例，确切生存时间平均31.8月（24月一38月）。3例辅助治疗者平均用药15.6月（8月.22月）均无复发。对疾病控制的20例患者观察疾病进展时间（TTP），随访期内发生疾病进展12例（60%），中位TTP22.5月（4月.38月），其中最好疗效达CR者3例，PR者7例，SD者2例，三者TTP比较无统计学差异（CR.PR、CR.SD、PR.SD之间P值分别为0.67、0.38、0.47）（见图10）。采用寿命表法计算无进展生存率，1年、2年、3年无