11神经免疫调节解读

1、精品第11章 神经内分泌免疫调节动物机体不仅从内、外界环境接受刺激引起其生命活动的变化，而且还不断受到多种病原体，包括病毒、细菌、原生动物、真菌的侵袭，因此体内形成了多种因素免疫系统，来对抗疾病的侵袭，以确保机体生命活动正常进行和种族的延续。在机体内神经、内分泌和免疫系统之间存在着什么关系?这是一门正在发展的新兴的交叉学科神经内分泌免疫学.这一章的学习将带你步入这个殿堂。本章提要神经系统、 内分泌系统和免疫系统是动物机体三大感受和调节系统， 三个系统通过共同的生物信息分子相互影响、相互作用，形成复杂的神经内分泌免疫网络，共同维持动物机体的稳定。神经 - 内分泌系统通过分泌神经递质和激素调节免疫

2、系统；免疫细胞通过分泌神经递质样物质、激素和细胞因子作用于神经内分泌系统。应激和免疫条件反射时可以产生某些调节物质在神经、免疫系统之间起到中间介导和桥梁作用，使神经内分泌系统和免疫系统共同对它们自身的功能和全身各器官系统的功能进行调节，使机体在各种不同条件下保持稳态。( 光盘资料 11-1 动物机体内的免疫系统)过去认为机体各器官、系统的功能都处于神经内分泌系统的调节和控制之下，神经内分泌系统(neuroendocrine system) 共同调节机体各器官系统的功能， 维持体内环境的稳定。近些年来发现，免疫系统( immune system )也是机体内的一个重要感受和调节系统。 神经内分泌

3、系统和免疫系统之间的相互作用， 并以各自独特的方式在维持机体内环境的稳态方面起着决定性作用。 随着神经科学、 免疫学和分子生物学的迅速发展进一步揭示了神经内分泌系统和免疫系统之间复杂的双向互相调节的联系， 提出了神经 - 内分泌- 免疫网络这一概念。大量研究资料证实， 一方面免疫系统及其产物可以调节神经内分泌功能； 另一方面某些神经内分泌激素和激素受体已被包括在免疫系统的内源性成分内， 它也可以影响和调节免疫功能， 它们之间形成了一个完整的调节环路。 目前，神经内分泌系统和免疫系统之间的相互作用的研究已经发展成为一门独立的边缘学科-神 经 免 疫 学 （ Neuroimmnunology ）

4、、 神 经 免 疫 内 分 泌 学（ Neuroimmnunoendocrinology ）等。11.1 神经、内分泌、免疫系统是各具特色，又密切联系的三大调制系统（ 1 ）从种系发生的观点来看，神经、内分泌与免疫系统的区分和定义是局限于多细胞生物的。但是， 这三大系统共同的基本功能如信息的感受和传递，其雏形早在原核生物时期就有所体现。一般认为，神经元最先在二胚层动物水螅的胚层间出现；单细胞生物就有了吞噬等非特异性反应； 单细胞生物如梨形四膜虫等含有胰岛素样物质。 这些事实提示，三大系统的种系进化可能是不同步的。从个体发育上，三大系统出现发生在不同阶段，神经系统的形成晚于免疫和内分泌系统。（

5、2 ）三大系统在动物体内都有广泛分布，但它们对环境信息的敏感性，获得、传递、储存信息的方式及对机体功能的调控方式（路径） 、强度各不相同。神经系统有以突触为中介的结构连续性，并可借其分支支配各种组织和器官，包括内分泌和免疫组织与细胞。所以，从广义上讲，内分泌和免疫系统可视为反射弧的传出环节。神经系统的信息传递主要由神经纤维上的动作电位以及化学与电突触来实现，而内分泌和免疫系统的信息传递更多的是由体液运输完成的。免疫系统还依赖于免疫细胞的循环而行使其细胞和体液免疫功能，免疫细胞既可感受细菌、病毒和肿瘤细胞的刺激，具有感受和调节的功能，同时免疫细胞随体液在全身流动，因而被称为“流动的脑”- 可编辑

6、 -精品(mobile brain )。三大系统对内外环境的不同性质刺激的敏感性不一样。如触摸刺激仅能直接作用于神经系统，免疫系统对病毒、细菌、月中瘤细胞等(都是神经系统难以 识别的)刺激敏感。三大系统既有许多不同之处，但也有不少共性。三大系统可共享信息分子及其受 体，表现为大多数神经肽、激素及细胞因子可分别在神经、内分泌及免疫细胞内合成、 分泌；神经系统和免疫系统有信息储存和记忆的功能；三大系统均有周期性变化，如睡眠、多种神经肽和激素的分泌节律、外周血与脾内淋巴细胞数目有明显的昼夜节律；三大系统内部均存在正负反馈调节机制，使各系统的功能活动更趋协调、准确、精细。三大系统既有各自独立的作用，但

7、又有两两或三重相互作用的范围，它们是多重 双向交流的复杂网络系统。三大系统间的作用方式，既有直接作用，又有间接作用；既 有先后之分，亦有同时作用。系统交互作用的性质可分为增强、减弱、协同等方式体现， 在不同时间上各自起到不同程度主导作用。 一般说来神经在神经内分泌免疫调制中居主 导地位。三大调节系统中细胞间的相互沟通，相互影响，由此构成神经内分泌-免疫网络(neuroendocrine-immune network ,图 11-1 )。应激外周神经儿茶酚胺抗原中淋巴组织.V免疫细胞图 11-1 神经内分泌系统和免疫系统的调节环路（自 .何维 .医学免疫学（八年制）.2005 ）11 2 神经内

8、分泌系统对免疫系统的调节作用11.2.1 中枢神经系统对免疫系统的调节脊髓、脑干、下丘脑、海马和大脑皮层中都存在参与调节免疫活动的神经中枢，各中枢之间具有结构和功能上的联系。 免疫调节中枢通过支配免疫器官的自主神经末稍释放神经递质如乙酰胆碱、去甲肾上腺素、 5-HT 、谷氨酸等，以及下丘脑-垂体 -靶腺体轴分泌多种激素如促甲状腺素、 生长素、 促肾上腺皮质激素等作用于免疫细胞膜上的相应受体，调节免疫系统的活动。11.2.1.1 大脑皮层及精神因素对免疫功能的调节生理学上常用采用损毁核团及传导通路的方法研究中枢神经系统 （ CNS ） 对免疫系统影响。 实验性损伤小鼠左侧大脑半球的大脑皮层可导致

9、小鼠免疫功能减弱， 而损伤右侧大脑皮层则增强免疫功能。 损伤人左侧大脑皮层可导致脾淋巴细胞数目降低， 淋巴细胞增殖反应减弱，外周自然杀伤细胞（ NK 细胞）活性下降，但右侧皮层受损无上述变化。近年来，精神因素对免疫的影响已日益受到人们的重视。抑郁、焦虑、情绪变化以及各种精神病均会对免疫功能产生影响。 如悲伤者免疫应答功能显著降低， 抑郁病患者淋巴细胞增殖或NK 细胞活性低下， 精神分裂症患者的体液与细胞免疫功能紊乱。 孤独感或激怒等个性心理特征等可抑制免疫反应。 精神因素对免疫功能系统的作用是复杂的，具体机理尚不清楚。11.2.1.2 下丘脑对免疫功能的调节实验性损伤下丘脑前叶除了导致内分泌功

10、能、水电解质紊乱外，还导致许多免疫功能下降，如淋巴细胞转化能力降低，脾细胞数减少，胸腺退化，甚至影响到巨噬细胞的抗原提呈；动物对植物血凝素的应答敏感性降低，糖皮质类固醇增多，抑制组织胺释放和免疫。破坏下丘脑后叶，网状内皮系统功能下降，抗体产生减少。应激（ stress ） 时 机体的免疫功能明显下降。应激反应对免疫功能的抑制作用，主要通过下丘脑-垂体- 肾上腺（皮质）轴和非下丘脑-垂体 - 肾上腺（皮质）轴两个途径。（ 1 ） 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质作用轴 （ hypothalamus pituitary adrenal axis, HPA） 不同的应激刺激，包括过冷、过热、中毒、感

11、染、创伤、外科手术、发热、缺氧、疼痛、过劳、恐惧等都可以通过激活下丘脑释放CRH ，引起腺垂体分泌ACTH ，再通过血液循环引起肾上腺皮质分泌糖皮质激素，从而降低机体的免疫功能（后述） 。（ 2 ）非下丘脑- 垂体 - 肾上腺皮质作用轴 （non- hypothalamus pituitary adrenalaxis,NHPA） 电击切除了肾上腺的大鼠尾巴也能明显抑制外周血淋巴细胞增殖反应，说明应激对机体免疫功能的抑制作用除了 HPA 途径外，可能还有其它联系神经内分泌系统和免疫系统的通路，称为“非下丘脑-垂体-肾上腺轴（NHPA）”的调节通路。NHPA 有阿片参与的应激免疫和免疫因子参与的应

12、激免疫。阿片参与的应激免疫机体的内源性阿片样物质（阿片肽，B 内啡肽）在应激性镇痛抑制免疫功能活动中起重要作用， 阿片肽可通过直接或间接的， 中枢的和外周的作用影响机体的免疫功能。 例如电击应激就是通过阿片肽的释放， 抑制 NK 细胞的活性；内源性的阿片能明显地抑制巨噬细胞的功能。免疫抑制因子参与的应激免疫 损伤性应激如严重创伤、大手术、休克时血液内可产生一种能抑制淋巴细胞转化的抑制因子。在非损伤性应激，如对鼠束缚 1020小时， 并未造成直接组织损伤时， 也可使血清中产生一种能抑制正常淋巴细胞转化的抑制因子。这种非损伤性应激引起的免疫抑制不受切除肾上腺影响，但能被全身麻醉翻转，脑内 GABA

13、 神经元也能对抗这种非损伤性应激诱发的免疫抑制因子的产生，提示这种免疫抑制因子的产生与作用可能与CNS (中枢神经系统)有关。11.2.2 外周神经系统对免疫功能的调节11.2.2.1 免疫组织细胞的神经支配形态学研究表明，骨髓、胸腺、脾脏、淋巴结等淋巴器官和淋巴组织都有植物性神经支配。脊神经中的内脏纤维伴骨动脉滋养孔进入骨髓， 支配骨髓内血管及实质，与细胞关系密切。胸腺可接受膈神经、 交感神经和副交感神经的支配。来自腹腔神经结的交感神经形成脾神经沿脾门入脾， 迷走神经伴动脉入脾。 在淋巴结的包膜下及包膜内，可见胆碱能神经纤维， 而肾上腺素能神经则进入淋巴结实质中， 饶周边血管分布，少数在实

14、质 中 游 离 。 在 淋 巴 结 内 还 可 见 到 血管 活 性 肠 肽 ( vasoactive intestinalpolypeptide,VIP )、神经肽Y(NPY)等肽能神经纤维。交感神经和副交感神经可支配淋巴管。肠粘膜下层的淋巴小结或Peyer 氏结与粘膜免疫密切相关，并受 P 物质肽能神经纤维的支配。以上事实说明， 免疫组织和器官受到交感神经、副交感神经和肽能神经纤维的支配， 从形态上体现出神经系统对免疫系统的直接影响， 这种神经支配有突触和非典型突触两种方式。放射自显影术、放射受体分析法等已证明，在免疫细胞上有许多神经递质和神经肽的受体，包括儿茶酚胺(catecholami

15、ne) 受体，如T、 B 细胞及各种白细胞上有肾上腺素B受体、人多型白细胞上有肾上腺素a 受体；组胺(histamine)受体，如T、B细胞上有 H2 受体、 T 辅助细胞上有H1 受体； 阿片 (opioid) 受体，如 T、 B 细胞及单核细胞上 发 现 有 受 体 。 另 外 还 有 血 管 活 性 肠 肽 (VIP) 受 体 、 生 长 抑 素 (GHRIH ；somatostatin ,SS)受体和P物质(SP)受体等。自主神经释放的神经递质和神经肽可通过非突触弥散以及交感- 肾上腺髓质系统，作用于免疫细胞上的相应受体，实现对免疫系统的免疫功能调节。11.2.2.2 神经递质和神经肽

16、对免疫系统的调节来自外周神经的儿茶酚胺和神经肽类的神经递质至少对三类免疫组织细胞有调节作用：淋巴样基质(Lymphoid stroma )如上皮细胞、成纤维细胞等和附属细胞( accessory 包括抗原处理和递呈细胞) ，神经纤维释放的递质作用成纤维细胞可刺激成纤维细胞增生；作用于上皮细胞，引起其增生、分泌激素、促使细胞间的耦联；作用于骨髓的基质细胞( stromal cell )可使其合成和释放细胞介素和生长素、细胞的黏附和移动；作用于树状突细胞( dendritic cell ) ，可影响抗原的处理和呈递；作用于巨噬细胞，可促使其吞噬和分泌介质。管支持细胞，包括小动脉和淋巴管上的平滑肌细

17、胞及内皮细胞，当信息物质作用于白细胞时，可促使其黏附、移动；作用于内皮细胞时可促进黏附、移动和影响脉管的扩张和通透性。效应细胞(effector cell )：包括单核细胞和淋巴细胞，当信息物质作用于肥大细胞时，可促使其脱颗粒，释放介质；作用于胸腺细胞和淋巴细胞时，可激活受体信息传递；当影响 Th 细胞平衡时，可下调 Th1 类细胞素； 可调节固醇类依赖性应激和调节不依赖固醇类但依赖儿茶酚胺的应激。 这种神经纤维在免疫细胞的分布方式表明，神经系统可调控多阶段的免疫反应。神经递质和神经肽对免疫功能的调控作用见(光盘资料表1 神经递质和神经肽对免疫功能的调控),下面仅就几种重要的予以说明。1. 儿

18、茶酚胺 儿茶酚胺对免疫功能的调节作用复杂多样。情绪激动、恐惧等因素可促进机体内儿茶酚胺水平升高， 导致吞噬细胞的趋化和吞噬功能抑制。 给予大鼠、小鼠和豚鼠外源性儿茶酚胺，可抑制外周血B细胞对脂多糖(LPS)的增殖反应能力下降和脾细胞对抗原的反应能力下降。儿茶酚胺还可抑制I型变态反应，降低移植排斥反应。生理浓度的肾上腺素和去甲肾上腺素可抑制巨噬细胞产生IL-1 。 因此在多数情况下儿茶酚胺具有免疫抑制作用。2. 乙酰胆碱( Ach )Ach 通过 M 受体抑制中枢的免疫作用；提高外周免疫功能，可增加动物骨髓中淋巴细胞和巨噬细胞的数量、激活T 细胞上的 M 受体，增强 T 淋巴细胞的细胞毒作用；促

19、进胸腺细胞合成cGMP ；使脾脏中的巨噬细胞产生的白细胞介素(interleulein )和脾淋巴细胞产生的 IL-2 的水平有所提高。3. 组胺( histamine )组胺对免疫变态反应的关系是人们感兴趣的问题。组胺通过H 1 受体产生急性催炎效应， 血液中的嗜酸细胞或组织中的肥大细胞在抗原刺激或细胞表面 IgE 反应时， 可释放出血管活性胺，使小血管的通透性增加， 引起皮肤粘膜发红、肿胀等急性炎症表现或气管、 肠道平滑肌收缩。 通过 H 2 受体抑制淋巴细胞介导的细胞损伤， 抑制抗体的产生，H 2 受体激活可抑制中性粒细胞溶酶体水解酶的释放。高浓度组胺对嗜酸性、中性、嗜碱性白细胞趋化移动

20、均呈抑制效应，而低浓度组胺则有趋化性吸收作用。4. 神经肽类阿片肽( Opiate peptide ， OP )是 1975 年发现的一种神经肽，包括 内啡肽(endorphin) 、 脑啡肽 (enkephalin) 和 强啡肽(dynorphin) 等。目前很多实验证明，阿片肽在免疫调节中有重要的作用，甚至有人将这类物质称为神经免疫肽( neuroimmunopeptide ) 。阿片肽对淋巴细胞的转化、 T 淋巴细胞玫瑰花环反应、NK 细胞活性、多形核白细胞及巨噬细胞功能、干扰素( interferon,IFN )的产生等都有调节作用。体外实验研究表明，甲硫脑啡肽( MEK)和亮脑啡肽(

21、LEK)可提高人外周血 T 细胞活性玫瑰花结形成率。 甲硫脑啡肽可明显增强脾淋巴细胞的增殖转化反应，促进IL2的产生。生理浓度的B内啡肽可促进淋巴细胞增殖反应和IL-2产生阿片肽（OP）在体外能明显抑制由脂多糖（LPS）诱导的B细胞增殖以及绵羊红细胞诱导的抗绵羊红细胞抗体的产生。体内注射脑啡肽（ MEK ）也可抑制抗绵羊红细胞抗体产生。B 内啡肽和强啡肽能增强巨噬细胞和多形白细胞对微生物和肿瘤细胞的杀伤作用， 增强巨噬细胞的吞噬功能。 内啡肽和脑啡肽可明显增强 NK 细胞活性。 综上所述，阿片肽几乎作用于所有免疫细胞， 其效应多种多样， 而且文献报道的结果也不完全一样。这说明，阿片肽对免疫功能

22、调节的复杂性，不同机能状态，不同条件下可能作用不同。阿片肽发现人之一J.Hughes 曾指出， 内源性阿片肽主要是在应激条件下通过对心血管、痛与镇痛 （analgesia） 以及免疫功能的调节在维持机体的稳态（homeostasis） 中发挥重要作用。血管活性肠肽（VIP ） 通过对 B 淋巴细胞受体的作用激活细胞内的 cAMP 。 换能加强NK细胞的活性。SS具有加强淋巴细胞转化、刺激肥大细胞释放组胺和抑制嗜碱细胞释放组胺作用。 P 物质、SS、 VIP 等都具有加强 DNA 合成作用。11.2.3 条件性免疫反应根据巴甫洛夫经典条件反射模式，将某一中性刺激（条件刺激）与一些能够引起机体免疫

23、反应的刺激（非条件刺激）相结合，经强化后，在非条件刺激完全不存在的情况下，单独给予该中性刺激， 仍然可出现近似或大于单独非条件刺激时的免疫效应；或该中性刺激与少于先前剂量的非条件刺激结合时， 也会取得等于或优于非条件刺激全量的免疫效果。该整个反应过程称为条件免疫反应 （Conditioned immune response） 。（光盘资料11-3 关于条件免疫反应的研究）11.2.4 3 激素对免疫系统的调节如前述，大多数的内分泌激素的受体在免疫细胞上都可以找到，如胰岛素受体、胰高血糖素受体、血管活性肠肽（VIP） 受体、促甲状腺素释放激素（ TRH ）受体、生长素（GH）受体、催乳素（PRL

24、）受体、生长抑素（GHRIH ,SS）受体、黄体生成素（LH）受体、卵泡刺激素（FSH）受体、性激素受体、甲状腺激素（T3、T4）受体、催产素受体、加压素 （AVP） 受体、血管紧张素受体、降钙素受体、胆囊收缩素受体等。很多激素都具有免疫调节的功能 （光盘资料11-4 表 2 激素对免疫功能的调节） ， 下面仅就几种主要的予以说明。11.3.1 肾上腺皮质激素（ adrenocortical homones ）糖皮质激素 （glucocoriticoids） 几乎对所有免疫细胞都有抑制作用。 糖皮质激素对细胞免疫功能有明显的抑制作用，包括T 细胞有丝分裂原（ PHA 和 ConA ）等诱导的

25、T细胞转化、特异性抗原对T 细胞的特异激活、混合淋巴细胞培养反应以及T 细胞的细胞毒作用。糖皮质激素能抑制 B细胞激活的早期阶段（由Go期向Gi期变化），此时的DNA 的复制和 RNA 的转录均受糖皮质激素的抑制；当 B 细胞被激活后，其作用就比较小了。 糖皮质激素可抑制巨噬细胞杀伤肿瘤活性， 减少 NK 细胞数目和抑制 NK 细胞杀伤功能。精神和对躯体的打击（急性应激）都可引起血液中的糖皮质激素浓度升高，免疫功能遭到明显的抑制，引起某些疾病。老年动物（包括人）在应激条件下容易引起感染和肿瘤， 可能就是由于老年动物的血液中皮质酮的含量较高而引起。 由于糖皮质激素对免疫功能的抑制作用已经明确，

26、因此在治疗过敏反应、 自身免疫性疾病和抑制器官移植时的排斥反应得到了广泛的应用。也有报道在不同情况下， 糖皮质激素对免疫细胞的活动有促进作用，能提高人淋巴细胞上胰岛素受体、B-肾上腺素受体的表达，提高单核细胞上高亲和力 VIP受体表达，增强 IL 4 刺激人 B 细胞产生 IgE 的能力；促进人淋巴细胞合成IgC 、 IgA 、 IgM ，提高大鼠体内血清中 IgA 的水平。促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和促肾上腺皮质激素（ACTH）不仅可以通过下丘脑垂体肾上腺轴来调节免疫细胞的功能， 而且本身也可以直接作用于免疫细胞。 如CRH 可促进淋巴细胞分泌ACTH 而调节免疫功能，并抑制人外周血

27、中 NK 活性。完整的ACTH具有抑制抗体生成作用，但 ACTH （124片段）则无作用，这说明免疫细胞和传统的内分泌靶细胞不同，完整的 ACTH 和片段的 ACTH 对传统的内分泌靶细胞作用是相同，而免疫细胞可以精细的区分不同长度ACTH 片段的不同作用，这体现神经介质、内分泌激素对免疫细胞的多功能位点及多功能性的特征（后述） 。 在B 细胞分化增殖早期， ACTH 与 B 细胞生长因子或IL 2 共同作用时可促进 B 细胞正常分化增殖；在B 细胞分化后期，分化为浆液细胞时起抑制作用。 ACTH 可抑制 T 细胞生成干扰素（IFN）,并完全抑制IFN 丫激活的巨噬细胞杀月中瘤作用。值得注意的

28、是ACTH 的类固醇作用和免疫调节作用是不平行的。11 3. 2 生长素 （GH）小鼠去垂体后胸腺体积和重量减少，淋巴组织萎缩，抗体合成减少，白细胞和 T、B 淋巴细胞数量也减少， NK 细胞和吞噬细胞活性下降，给予 GH 则可对上述变化起逆转作用。 脑垂体分泌的 GH 几乎对所有免疫细胞包括淋巴细胞、 巨噬细胞、 外周自然杀伤细胞（ NK 细胞） 、中性粒细胞和胸腺细胞都有促进分化和加强功能的作用，因此在体内有广泛增强免疫功能的作用。人类 GH 的分泌在青春期达到高峰，以后随着年龄的增长而逐渐降低，与此同时免疫功能也逐渐降低。这种降低很可能与GH 分泌降低有密切关系，因此有希望以 GH作为一

29、种抗衰老制剂应用于临床。此外， GH 还可能以降低体内脂肪，改善烧伤病人伤口的愈合，提高运动员成绩等。11.3 . 3 性激素胸腺功能易受性腺影响，性腺成熟期胸腺开始退化，而除去性腺可使胸腺肥大，即使老年动物也可出现。 正常动物给予性激素可使胸腺萎缩。 一般而言雄激素致使胸腺退化的作用比雌激素大。睾酮能降低胸腺细胞产生IL-2 能力，可延迟动物的移植排斥反应，具有免疫抑制作用。 不同剂量的雌激素具有免疫抑制和促进的双重作用，低浓度雌激素可提高外周淋巴细胞活性，而高浓度可产生抑制作用。11.3.4 促甲状腺素（TSH）和甲状腺素（T3、T4）甲状腺素对体液免疫和细胞免疫均有促进作用，这种促进作用

30、不依赖于巨噬细胞，但要由 T 细胞的参与。免疫系统T 细胞受下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素（ TRH ）刺激后分泌TSH ，进而增强抗体的产生。切除甲状腺或遗传性甲状腺素缺乏的动物，胸腺细胞和外周 T 淋巴细胞数量减少，细胞免疫反应降低。T3 可增加幼龄小鼠胸腺上皮细胞数目，并增大髓质体积。长期给予T4 可提高外周血淋巴细胞数量，特别是T 细胞数量。11.4 神经和内分泌系统对T 辅助细胞（ Th1 和 Th 2）平衡的调节免疫系统中的T辅助细胞因分泌细胞因子不同而分为 Thi和Th2两类，Thi主要辅 助由细胞介导的免疫应答，Th2主要辅助体内的体液免疫应答。控制 Thi产生的细胞因 子（

31、cytokines,CK）除能促使其本身活化外，还能抑制Th2的活性，反之亦然。Thi和Th2 的应答能力通常是稳定的，且维持在动态平衡的状态。然而在体内，发生应答时，初期是 Th i 先活化， 继而 Th 2 活化， 神经内分泌系统对由 Th i 向 Th 2 的转化起着重要的调节 作用。11.4.1 下丘脑 -垂体 - 肾上腺皮质作用轴应激往往通过下丘脑-垂体 - 肾上腺皮质作用轴使血液中的糖皮质激素浓度升高，糖皮质激素能增强由 Thi 转化为 Th2 的应答， 而使由 Thi 引发的细胞免疫反应减低， 但由Th2 引发的体液免疫却变化不大，因此迟发过敏反应能力下降。11.4.2 某些前激

32、素( prohormone )如血液循环中的硫酸表甾酮( dehydro-epiandrosterone sulphate,DHEAS )受到DHEA 硫酸酶的作用变成DHEA ，可增强 Th1 的活性，而使Th1/Th 2 的比值趋向 Th1占优势。随着年龄的增长DHEA 的水平随之下降，可能是随着年龄的增长，免疫功能下降的重要原因之一。如果对老年鼠体内补充 DHEA 可减缓这种免疫缺损。此外，衰老时免疫功能下降也与某些细胞因子分泌异常增高有关，例如 IL-6 可使前列腺上的睾丸酮受体表达增加，而导致前列腺肥大。 IL-6 也可促进骨质脱钙，导致骨折。而补充DHEA 可使上述症状减轻，可能是

33、DHEA 可下调过剩的细胞因子分泌的原因。11.4.3 25- 羟基维生素 D3另外一个重要的前激素是25- 羟基维生素D3(25-OH-D 3)对 Th1/Th 2 平衡有重要作用。在慢性T淋巴细胞介导的炎症如结核等病的组织中，25-OH- D 3转化为1,25-二羟基维生素D 3( 1 ， 25-OH 2-D 3，骨化醇)。骨化醇除对全身钙平衡有重要作用外，还是T细胞功能的重要调节剂。它可减少IL-2和B干扰素(B -interferon )的产生，增强Th2 功能。11.5 免疫系统对神经内分泌系统的调节作用免疫细胞可通过分泌免疫激素和免疫因子作用于神经和内分泌细胞膜上受体， 达到调制神

34、经内分泌功能作用。11 5 1 免疫细胞中产生的激素1980 年就有人注意到免疫细胞可能能产生原本由内分泌细胞分泌的激素。 后来大量实验结果证明免疫细胞的确能分泌某些神经递质样物质和激素。 目前已发现这样物质20 多种 (光盘资料11-5 表 3 免疫神经系统产生的神经肽和激素) 。淋巴细胞在病毒感染或毒素刺激下能产生和释放内分泌激素 ,被称为免疫反应性（ immunoreactivity ）激素，例如，病毒可刺激淋巴细胞产生内啡肽和ACTH;内毒素（脂多糖，LPS）可引起淋巴细胞释放B -内啡肽、葡萄球菌肠毒素 A可引起促甲状腺素（TSH）的释放。由免疫细胞分泌的神经递质样物质和激素均表示为

35、“ ir” -激素或“ ir ” -递质形式。它们具有相应神经和内分泌腺分泌的神经肽和激素同等的生理效应， 对免疫细胞本身的功能亦有调控的作用。如淋巴细胞产生的ir-ACTH 也能引起肾上腺皮质激素的分泌，从而抑制机体的免疫功能。这种关系被称之为“ 淋巴 - 肾上腺轴” 。11.5.2 免疫细胞产生的细胞因子免疫细胞在激活后可产生多种多样的细胞因子（ cell factor, 又称为免疫调节物质）既对自身的活动进行调节， 又能作用到神经内分泌系统， 从而影响到全身各器官系统的功能活动。11.5.2.1 白细胞介素1 （Interleukin 1,IL-1）IL-1 是一重要的免疫调节因子，主要

36、由外周血白细胞，如淋巴细胞、巨噬细胞、单核细胞产生。在丘脑、下丘脑、海马、嗅球、弓状核、室旁核等的神经元中有IL-1 免疫活性物质；脑内存在着IL-1 的受体；垂体前叶TSH 细胞、肾上腺髓质嗜铬细胞中亦含有 IL-1 mRNA 。因此，人们认为 IL-1 可能是神经和免疫系统之间的一种重要的传递物质或桥梁物质，在神经和免疫系统之间进行调节。IL-1 对神经系统的作用包括：在许多中枢部位如延髓、中脑网状结构、脑干、下丘脑等引起发热，延长家兔等动物的非快动眼睡眠（ non-rapid eye movement sleep,非 REM ，也称慢波睡眠， SWS ）时相，缩短快动眼睡眠（ rapid

37、 eye movementsleep,REM ）时相，并使脑电图中慢波成分增强；抑制摄食行为，具有较广泛的镇痛效应，促进神经胶质细胞的增殖， 诱发视上核神经元放电，对各种神经递质的合成与代谢有明显影响，如降低下丘脑去甲肾上腺素（ NE ）含量等。IL-1 对垂体前叶、肾上腺、性腺、甲状腺以及胰岛等内分泌腺有广泛的影响。静脉注射 IL-1 可促进 ACTH 和肾上腺糖皮质激素释放，即通过对垂体- 肾上腺轴的作用，提高血液中的糖皮质激素的含量，从而抑制免疫机能，这可能是一条重要的反馈回路。IL-1能抑制促甲状腺素（TSH）和甲状腺素，抑制促黄体生成激素释放激素，抑制性腺功能。11.5.2.2 白细

38、胞介素2 （ Interleukin 1,IL-2 ）IL-2 是 T 辅助细胞产生的，主要促进杀伤T 细胞的增殖。正中隆起、弓状核等中枢神经系统部位也有较高的 IL-2 表达。 IL-2 能引起行为迟钝反应（催眠效应） ；可促进室旁核和视上核神经元电活动， 抑制下丘脑腹内侧核放电频率； 促进抗利尿素合成与分泌，抑制黑质和纹状体的多巴胺系统。 IL-2 可升高血液中的 ACTH 含量，并使血中的肾上腺糖皮质激素升高， 因此 IL-2 具有 CRF 样作用， 通过垂体 - 肾上腺轴促进糖皮质激素的作用。由于病毒、毒素等能刺激T细胞分泌IL-2,从而促进杀伤T细胞及LAK细胞增殖，而增强免疫功能。

39、而肾上腺皮质激素有抑制免疫功能的作用，因此IL-2 的促进 ACTH的分泌可能是这种作用的一条重要的负反馈调节回路。11.5.2.3 干扰素（ Interferon,IFN ）INF 是由白细胞产生的一种多肽，具有抗病毒和抗肿瘤作用。后来发现在它的结构中有ACTH和B -内啡肽片段，具有 ACTH和B -内啡肽的生物活性，对中枢神经系统有阿片样效应； INF 可使血液中肾上腺糖皮质激素含量升高； 还可促进甲状腺细胞对碘的摄取，促进甲状腺素合成（ TSH 样作用） ；促进黑色素合成（ MSH 样作用） ；对抗胰- 可编辑 -精品岛素作用(有胰高血糖素样作用)11.6神经内分泌与免疫系统之间的相互

40、作用的网络机制11.6.1 通过共同的信息分子及相应受体构成的神经内分泌免疫网络高等动物的机体是由许多系统有机组合而成的结构和功能性整体。这些系统可粗略分为两类：一类主要执行机体的营养、代谢和生殖等基本功能，包括血液循环、呼吸、 消化和泌尿生殖等系统；另一类由神经、内分泌和免疫三大系统构成，主要调节上述各 系统的活动，参与机体防御及控制机体的生长和发育等重要功能。神经、内分泌和免疫三大系统具有共同的基本功能，即对内外环境信息的感受和传递。 各类理化、生物等刺 激信息均可直接地或间接地由三个系统感受和传递。三个系统对各种刺激的感受有所偏 重，如神经系统感受和传递冷、热、触觉等刺激信息；内分泌系统

41、感受和传递发自神经 和免疫系统的各类信息；免疫系统则主要感受和传递生物性因子，如病毒、毒素、月中瘤、异体蛋白等刺激，这些是神经系统无法感觉到的刺激， 但免疫系统则对它们却十分敏感 同时免疫细胞可随血液循环在全身流动，因而免疫系统可以起到“流动脑” (mobilebrain )的作用。三个系统间通过共用的化学或生物学语言一神经递质、激素、细胞因子及其相应受体实现信息传递和功能联系，构成神经-内分泌-免疫网络图11-2 jfe加印氟Mk行了概括：病毒、毒建啸|布费®作用于免疫细胞,图11-2神经内分泌和免疫球之间白细互作用（原图11-3）细胞因子应激产生的因子其 它-可编辑躯体其它功能精

42、品神经和精神刺激作用于神经系统，可通过神经直接作用影响免疫功能；也可以通过内分 泌腺释放激素或其它因子（包括应激时产生的免疫抑制因子），对免疫功能和全身其它器官系统进行调节。细胞因子、激素对神经系统也有反馈性调节作用。最终达到消除病 因保持机体稳态的目的。胃肠道壁的神经元和免疫细胞之间的特殊的关系反映了这种神经-内分泌-免疫网络功能系统特征。胃肠道壁内有丰富的神经网络，它们自成一个相对独立的神经系统一 一肠内在神经系统（见5章），其神经元大多数含有一种以上的神经肽类递质。胃肠道 壁内还有丰富的免疫细胞，有人估计每 cm2有100万个淋巴细胞，可以说胃肠道壁是 体内最大的淋巴器官，具免疫细胞往往

43、会分泌多种介导物质，如肥大细胞（ mast cell ） 可分泌组胺、5-HT、血管活性肠肽（VIP）、NO以及多种细胞因子（IL-3、IL-6、IL-8 等等）。胃肠道神经元和壁内免疫细胞间的相互作用如图11-3所示：当抗原物质进入胃肠道时，刺激了胃肠壁的肥大细胞， 肥大细胞可以释放组胺，组胺再作用于壁中的神 经元细胞，可使其长期兴奋，持续时间可达 45个小时。此时胃肠道中的水分分泌增 加，而且向前蠕动增加有利于将抗原冲洗下来并由肠腔排出体外。胃肠道壁中的神图11-3肥大细胞和神经细胞间的相互作用（原图11-2）（a）由肥大细胞诱发的突触反射；（b）肥大细胞反馈；（c）信息传至神经中枢（自.

44、范少光.人体生理学.2000）经细胞对免疫细胞的功能也有调节作用。通过神经细胞释放肽类激素如SS、P物质、VIP 等可以引起肠壁内的肥大细胞脱颗粒， P 物质可能直接激活肥大细胞的 G 蛋白系统吸引肥大细胞释放组胺。胃肠道壁中的神经元和免疫细胞可以释放很多相同的介导物质，如单胺类、细胞因子、神经活性肽等等，通过这些介导物质旁分泌（ paracrine ）的作用，两类细胞间相互作用、相互传递信息。由于胃肠道壁内神经还受控于交感、副交感神经，因此胃肠道壁中的神经元和免疫细胞间的相互作用也受到中枢神经的调控。（光盘资料11-6 体内主要神经内分泌免疫调节环路）11.6.2 通过信息分子的多功能位点与不同受体相结合介导多样性功能神经内分泌与免疫系统间的相互调节作用可能还存在一种信息分子的多功能位点及其多功能性机制。1.