DL方案与DP方案同步放化疗

1、 肺癌是危害人类健康的常见恶性肿瘤, 初诊的肺癌中约75% 80%患者就诊时因分期过晚而失去手术机会, 单纯放疗和单纯化疗近期疗效和远期生存率均不满意。 晚期非小细胞肺癌的治疗仍然是棘手的课题，随着综合治疗的进展同步放化疗已经成为不能手术的NSCLC的主要治疗手段。 由于一、二代铂类显著的肾毒性、消化道反应、血液学毒性，以及对生活质量的影响，在临床使用上受到限制。 本研究进行第三代铂类洛铂（LBP）联合多西紫杉醇治疗非小细胞肺癌的同步放化疗临床研究，以探讨该方案的疗效和不良反应。 本科室于2009年2月2010年9月进行了此项研究，现将结果报道如下：资料与方法 入组标准： 经组织学或细胞学确诊

2、的NSCLC； 不能手术或肿瘤不可切除的一期患者； 根据RECIST评价标准为可以测量肿瘤病灶；KPS评分70分：患者年龄2080岁；预期生存时间3个月；无严重心、肝、肾功能障碍；以往化疗停止1个月以上；未接受过胸或颈部放疗； 除外伴有严重的活动性感染或严重的心肝肾和造血系统疾病、 有症状的脑转移、 骨转移以及胸腔积液是唯一观察指标者。一般资料 随机将参加研究的患者将按1：1的比例分配到DL组或DP组。 DL组13例男性9例女性4例中位年龄56岁；临床分期：a期4例，b期4例，期5例；病理类型：鳞癌5例，腺癌8例； DP组14例男性11例女性3例中位年龄52岁；临床分期：a期5例，b期3例，期

3、6例；病理类型：鳞癌6例，腺癌7例，其他；1例。 DLDL方案方案 化化 疗疗晚期晚期NSCLCNSCLCDPDP方案方案化化 疗疗 临床研究临床研究 化疗方法化疗方法随机分组DL组组多西他赛多西他赛75mg/m2 静脉滴注静脉滴注 第第1天天洛铂洛铂30mg/m2 静脉滴注静脉滴注 第第1天天21天为一疗程天为一疗程DP组组多西他赛多西他赛75mg/m2 静脉滴注静脉滴注 第第1天天顺铂顺铂25mg/m2 静脉滴注静脉滴注 第第1-3天天21天为一疗程天为一疗程多西他赛用药前常规预处理，地塞米松片8mg口服，2次/日，连用3天。 所有患者在放疗结束后追加24个周期的巩固化疗，药物及剂量同同步

4、治疗。ECOG评分0或1分期A期、B期或者期三维适形放疗(3DCRT) 直线加速器放疗设备采用瑞典医科达电子直线加速器和Precise治疗计划系统。 所有患者的CT图像由副主任医师以上医师勾画靶区及周围重要器官, GTV为原发灶及阳性淋巴结（最小径大于等于1cm），CTV为GTV外放0.7cm。因使用电子影像验证系统提高了精度，计划靶区（PTV）是在CTV基础上冠、矢状轴外放3mm，人体长轴外放5mm。设计4-6个共面不规则适形照射野，通过剂馈体积直方图(DVH)进行治疗计划的优化，90的等剂量曲线覆盖PTV。 肺V2035，脊髓受照量40 Gy，食管受照量45 Gy，心脏受照量20 Gy。通

5、过三维适形治疗计划系统计算结果，验证各照射野的正确性，通过多叶光栏技术实施适形放射治疗。2.0 Gyd，连续5d，总剂量为6080 Gy。 国际先进进口直线加速器国际先进进口直线加速器 诺力刀诺力刀随访 所有病例在治疗结束后2个月复查，之后每3个月随访一次。 随访内容包括：血常规、肝肾功能、肿瘤标志物、胸部增强CT、腹部彩超检查，部分患者行头颅CT/MRI及骨ECT检查。 近期疗效根据WHO和UICC实体瘤近期疗效评价标准判定；放疗不良反应按RTOG标准评定；化疗不良反应按WHO标准评定。结果 DL组1例因度骨髓抑制停止化疗，剔除观察。DP组3例因消化道反应延长化疗间隔时间。截至2011 年

6、8 月，全组随访率100%，随访时间为825 个月，中位随访期为18 个月。具体见表1。 表1 二组临床疗效及生存比较 例疗效和生存 DL组 DP组 P值 （n=12） （n=14） CR 1 （ 8.3） 1（7.14） 0.05 PR 7 （58.3） 10（71.4） 0.05 SD 2 （16.7） 1（7.14） 0.05 PD 2 （16.7） 2（ 9.4） 0.05 RR 10 （83.3） 12（85.7） 0.051年生存率 75（8/12） 71.4（10/14） 0.05实例治疗前 治疗后 病例 1患者陈某，男，60岁。诊断：左肺腺癌并腹膜后转移，3DCRT 68Gy。

7、DP方案。 治疗前 治疗2月后 病例 2患者魏某，男，61岁。诊断：右肺鳞癌，3DCRT 74Gy。DL方案。 治疗前 治疗39天后 病例 3患者吴某，男，74岁。诊断：左肺腺癌，3DCRT 68Gy。DP方案。 治疗前 治疗后 病例 4患者余某，男，52岁。诊断：左肺鳞癌，3DCRT 74Gy。DP方案。 治疗前 治疗后 病例 5患者王某，男，78岁。诊断：左肺鳞癌，3DCRT 74Gy。DL方案。 不良反应DL和DP方案治疗晚期NSCLC的毒副反应比较毒副反应 DL组(n=12) 发生率 DP组(n=14) 发生率 P值 0 ( %) 0 ( %) 消化道反应 9 2 1 0 0 25 %

8、 5 4 3 2 0 64.3 % 0.05血小板减少 7 3 1 1 0 41.7 % 10 2 2 0 0 28.6 % 0.05血红蛋白下降 8 2 2 0 0 33.3 % 9 3 2 0 0 35.7% 0.05周围神经炎 12 0 0 0 0 0 13 1 0 0 0 7.14% 0.05脱发 4 5 2 1 0 66.7 % 5 6 3 0 0 64.3% 0.05乏力 8 3 1 0 0 33.3 % 6 5 2 1 0 57.1% 0.05肝功能损害 11 1 0 0 0 8.3 % 12 2 0 0 0 14.3% 0.05肾功能损害 12 0 0 0 0 0 13 1 0

9、 0 0 7.14% 0.05中枢神经系统损害12 0 0 0 0 0 14 0 0 0 0 0 0.05放射性肺炎 9 2 1 0 0 25 % 10 2 2 0 0 28.6 % 0.05放射性食管炎 8 3 1 0 0 33.3 % 9 4 1 0 0 35.7 % 0.05 不良反应 两种方案主要毒副反应为骨髓抑制、消化道反应、脱发等,经处理后均于短期内恢复, 未出现严重的肝肾功能损害, 未出现放化疗相关性死亡病例。 骨髓抑制：DL 方案组白细胞下降 10 例 ,占83.3 % ,其中 / 度占 16.7 % ,5 例出现血小板下降 ,占 41.7 % ,/ 度占 8.3 %;DP方案

10、组白细胞下降 11 例 ,占 78.5 % , / 度占 14.3 % ,4 例出现血小板下降 ,占 28.6 % , / 度占 0 %。DL 方案组较 DP方案组骨髓抑制反应重 ,但 2 组间无显著性差异( P 0. 05) 。 消化道反应: DL 方案组为:25% , / 度占0 % ， DP方案组为 64.3 % ， / 度占 14.3 % ，2 组间有显著性差异(P 0.05) 。 放射性食管炎和放射性肺炎两组相比差异无统计学意义。讨论 肺癌是危害人类健康的常见恶性肿瘤，尽管针对化疗药物和多种治疗方法的研究广泛展开，远期预后仍很差，主要死亡原因为局部控制困难和远期转移。 美国国家综合癌

11、症网(NCCN)2007版已将同步放化疗作为不能手术的NSCLC的一线治疗方案。因此对不能手术的NSCLC患者，放化疗成为最主要的治疗方法。 铂类制剂在NSCLC治疗中具有非常重要的地位，含铂类的联合化疗方案是NSCLC的基本化疗方案。但是由于顺铂的肾毒性和消化道反应，限制了它的临床应用。 LBP是德国 AST A公司首创研发的第三代铂类抗癌新药 ,其抗肿瘤作用机制是通过形成 Pt2GG和Pt2 AG链内交叉连接 ,阻碍 DNA的复制和转录过程 ,从而干扰肿瘤细胞周期的运行。在基础研究中 ,LBP显示了与 PDD相当甚至更高的细胞毒作用 ,且与 PDD无交叉耐药性。 多西他赛是一种细胞周期特异

12、性抗肿瘤药物，具有稳定微管和对抗解聚作用，同化肿瘤细胞在G2/M期，此期为放疗最敏感的周期。 同时也可能存在其它放射增敏作用，如细胞周期再氧合、放射诱导细胞凋亡和协同抗血管生成作用，体外研究表明，对各种人细胞株有放疗增敏作用，体内研究也说明有肿瘤增敏作用，主要是使对射线耐药的乏氧细胞再充氧，多西他赛对微管的亲和力较强，延长了药物在细胞内的蓄积，延长了半衰期，几乎可以杀死对放射线耐药的全部S期癌细胞。 国内外报道多西紫杉醇的主要毒副反应为骨髓抑制,个别患者骨髓抑制严重, 需给予粒细胞集落刺激因子或化疗时间适当延后。 本组以 DOC、 LBP、 DDP组成 DL/ DP方案治疗晚期非小细胞肺癌各

13、10余例 ,两方案疗效相似 ,但毒副反应不尽相同。 两方案疗效、 1年生存率均相近 ，可能与病例数少有关。 DP方案的骨髓毒性和胃肠道反应等毒性反应相当明显 , 34度的白细胞减少及34度的恶心、 呕吐的发生率分别为 14.3%和 14.3% , 有3例因消化道反应导致同步化疗间隔时间延长。在粒细胞集落刺激因子的支持下，白细胞均能恢复正常。 DL组主要表现为骨髓抑制。41.7%的患者出现血小板降低。34度白细胞下降的发生率为 16.7%,主要出现在用药后 12周 。胃肠道反应发生率较低 ,未见明显的肝、 肾毒性 ,无神经毒性。 本次研究过程中DL组1例患者于治疗第9天出现 度骨髓抑制，暂停放疗

14、，给予粒细胞集落刺激因子、白介素 11及重组人类血小板生成素治疗后血象恢复正常。在治疗第25天继续完成单纯放疗，未继续行化疗。从该研究中剔除。 两组放射性肺炎及食管炎等不良反应发生率无统计学差异。 在DL方案同步放化疗过程中需要注意的是：LBP的剂量限制性毒性为骨髓抑制 ,特别是血小板降低 ,在同步放化疗中应予高度重视 ,特别是对年迈体弱、 骨髓储备能力差的患者进行治疗时，应密切观察血象变化 ,以便及时发现和处理重度的血小板减少症;如有发生 ,应根据情况积极应用重组人类血小板生成素 ( rhTPO)或 白介素 11,必要时输注血小板悬液。 因此 ,可以认为 DL组治疗晚期 NSCLC患者的疗效

15、与 DP组相近 ,但毒副反应减轻 ,耐受性较好 ,更易为患者所接受。 综上所述 ,DL 和DP 同步放化疗方案均为治疗晚期 NSCLC 的有效方案 。 但DP方案组消化道反应较 DL 方案组明显。由于消化道反应轻 ,故 DL 方案组患者耐受性更好，在同步放化疗中值得进一步推广。 谢谢！随机分组DL组组多西他赛多西他赛75mg/m2 静脉滴注静脉滴注 第第1天天洛铂洛铂30mg/m2 静脉滴注静脉滴注 第第1天天21天为一疗程天为一疗程DP组组多西他赛多西他赛75mg/m2 静脉滴注静脉滴注 第第1天天顺铂顺铂25mg/m2 静脉滴注静脉滴注 第第1-3天天21天为一疗程天为一疗程多西他赛用药前

16、常规预处理，地塞米松片8mg口服，2次/日，连用3天。 所有患者在放疗结束后追加24个周期的巩固化疗，药物及剂量同同步治疗。ECOG评分0或1分期A期、B期或者期DL和DP方案治疗晚期NSCLC的毒副反应比较毒副反应 DL组(n=12) 发生率 DP组(n=14) 发生率 P值 0 ( %) 0 ( %) 消化道反应 9 2 1 0 0 25 % 5 4 3 2 0 64.3 % 0.05血小板减少 7 3 1 1 0 41.7 % 10 2 2 0 0 28.6 % 0.05血红蛋白下降 8 2 2 0 0 33.3 % 9 3 2 0 0 35.7% 0.05周围神经炎 12 0 0 0

17、0 0 13 1 0 0 0 7.14% 0.05脱发 4 5 2 1 0 66.7 % 5 6 3 0 0 64.3% 0.05乏力 8 3 1 0 0 33.3 % 6 5 2 1 0 57.1% 0.05肝功能损害 11 1 0 0 0 8.3 % 12 2 0 0 0 14.3% 0.05肾功能损害 12 0 0 0 0 0 13 1 0 0 0 7.14% 0.05中枢神经系统损害12 0 0 0 0 0 14 0 0 0 0 0 0.05放射性肺炎 9 2 1 0 0 25 % 10 2 2 0 0 28.6 % 0.05放射性食管炎 8 3 1 0 0 33.3 % 9 4 1

18、0 0 35.7 % 0.05 DL和DP方案治疗晚期NSCLC的毒副反应比较毒副反应 DL组(n=12) 发生率 DP组(n=14) 发生率 P值 0 ( %) 0 ( %) 消化道反应 9 2 1 0 0 25 % 5 4 3 2 0 64.3 % 0.05血小板减少 7 3 1 1 0 41.7 % 10 2 2 0 0 28.6 % 0.05血红蛋白下降 8 2 2 0 0 33.3 % 9 3 2 0 0 35.7% 0.05周围神经炎 12 0 0 0 0 0 13 1 0 0 0 7.14% 0.05脱发 4 5 2 1 0 66.7 % 5 6 3 0 0 64.3% 0.05乏力 8 3 1 0 0 33.3 % 6 5 2 1 0 57.1% 0.05肝功能损害 11 1 0 0 0 8.3 % 12 2