AMPK研究进展72495PPT学习教案

1、会计学1AMPK研究进展研究进展72495第1页/共79页故故 使使 其其 受受 到到 越越 来来 越越 广广 泛泛 的的关关 注注 。第2页/共79页第3页/共79页第4页/共79页AMPKAMPK活性的调活性的调节起重要作用。节起重要作用。研究中所检测的研究中所检测的总总AMPKAMPK及活性及活性AMPKAMPK蛋白通常是指蛋白通常是指其其亚单位，亚单位，第5页/共79页AMPK活性抑制激酶，而活性抑制激酶，而AMPK是是mTOR-p70S6激酶的底物。激酶的底物。p70S6激酶和激酶和AMPK2形成复合形成复合体，使体，使serine491位点磷酸化。位点磷酸化。第6页/共79页nN

2、N，这些翻译后的修饰，调节酶活这些翻译后的修饰，调节酶活性和亚基的细胞定位性和亚基的细胞定位. .第7页/共79页组织特异性靶分子的调节有关。组织特异性靶分子的调节有关。n亚基的亚基的N N端乙酰化，也增加了端乙酰化，也增加了AMPKAMPK调节的复杂性。调节的复杂性。第8页/共79页少部分通过磷酸化转录因子，调少部分通过磷酸化转录因子，调节基因表达节基因表达。第9页/共79页第10页/共79页AMPKAMPK亚基亚基172172位苏氨酸位苏氨酸 。第11页/共79页172AMPK 。第12页/共79页第13页/共79页Regulation of AMPK activation. 第14页/共

3、79页第15页/共79页而胎儿组织中又高于成人；肿而胎儿组织中又高于成人；肿瘤组织中的表达高于相应的正瘤组织中的表达高于相应的正常组织常组织. .第16页/共79页第17页/共79页第18页/共79页第19页/共79页第20页/共79页在体内许多因素，如缺血、缺氧、葡萄糖缺乏、饥在体内许多因素，如缺血、缺氧、葡萄糖缺乏、饥饿、电刺激、热休克，饿、电刺激、热休克， 以及一氧化氮、三羧酸循环以及一氧化氮、三羧酸循环或氧化磷酸化的抑制剂，如亚砷酸盐、抗霉素或氧化磷酸化的抑制剂，如亚砷酸盐、抗霉素A、二硝基苯酚和叠氮化合物等，均导致二硝基苯酚和叠氮化合物等，均导致AMPATP比比值显著增高值显著增高第

4、21页/共79页过磷酸化作用激活过磷酸化作用激活AMPKAMPK。第22页/共79页AMPKAMPK萄糖，只与萄糖，只与AMPKAMPK2 2亚基密切相亚基密切相关，与关，与 1 1 亚基无关；而肌肉亚基无关；而肌肉收缩诱导收缩诱导AMPKAMPK活化与活化与AMPK AMPK 1 1 、2 2亚基均有关。亚基均有关。第23页/共79页第24页/共79页第25页/共79页第26页/共79页(Protein phosphatase 2C)第27页/共79页peroxisome proliferator-activated receptor- (PPAR-) coactivator 1(PGC-1

5、) 第28页/共79页 Proposed model for dual regulation of TSC-mTOR-S6Kinase pathway by AMPK and insulin- PI3K signaling 第29页/共79页第30页/共79页第31页/共79页第32页/共79页第33页/共79页第34页/共79页第35页/共79页第36页/共79页酸化糖原合酶，抑制糖原合成。酸化糖原合酶，抑制糖原合成。第37页/共79页第38页/共79页第39页/共79页TSC1-TSC2：tumor suppressor genes tuberous sclerosis complex 1

6、 and 2结节性硬化症复合物（结节性硬化症复合物（TSC） mTOR：mammalian target of rapamycin哺乳动物雷帕霉素靶蛋白哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 TOR is a serine/threonine kinase 4E-BP1：eIF4E binding protein 1真核细胞启始因子真核细胞启始因子4E结合蛋白结合蛋白eIF4E： eukaryotic initiation factor 4E S6 kinase 核糖体蛋白核糖体蛋白S6激酶激酶（P70S6K）第40页/共79页第41页/共79页第42页/共79页确实存在一种直接联系，值得确实存在一种直接联系

7、，值得深入研究。深入研究。第43页/共79页第44页/共79页第45页/共79页第46页/共79页第47页/共79页第48页/共79页第49页/共79页第50页/共79页第51页/共79页第52页/共79页第53页/共79页第54页/共79页第55页/共79页第56页/共79页 Role of AMP-activated protein kinase (AMPK) in the control of whole-body energy homeostasis 第57页/共79页第58页/共79页扰扰RNA(iRNA)RNA(iRNA)抑制抑制AMPKAMPK的表达，的表达，将消除其对将消除其对

8、iNOSiNOS的抑制作用。的抑制作用。第59页/共79页作用则被作用则被AMPKAMPK激活所抑制，具体激活所抑制，具体的分子机制尚不清楚。的分子机制尚不清楚。第60页/共79页第61页/共79页第62页/共79页第63页/共79页第64页/共79页第65页/共79页第66页/共79页第67页/共79页第68页/共79页第69页/共79页第70页/共79页第71页/共79页AMPK的抑制剂的抑制剂第72页/共79页、及及p27kip1 调控自噬，还可通过调控自噬，还可通过直接磷酸化直接磷酸化ULK1 引发自噬。引发自噬。第73页/共79页第74页/共79页Regulation of ULK1

9、 by AMP-activated protein kinase (AMPK) and mammalian target of rapamycincomplex 1 (mTORC1). In the nutrient-rich condition, active mTORC1 phosphorylates ULK1, whichnegatively regulates the ULK1-AMPK interaction. Once the cellular energy level is decreased, AMPKphosphorylates to inhibit mTORC1 at the level of TSC2 and Raptor, relieving mTORC1-dependentULK1 phosphorylation. It allows AMPK-ULK1 interaction, fol