低血糖对2型糖尿病患者的影响课件

1、1低血糖及其对低血糖及其对2型糖尿病患者型糖尿病患者(hunzh)的影的影响响北京同仁医院内分泌科杨毅第一页，共四十五页。2内容内容(nirng) 低血糖的定义及其症状低血糖的定义及其症状 2型糖尿病患者中低血糖的发病率型糖尿病患者中低血糖的发病率 低血糖是低血糖是2型糖尿病患者通过充分的血糖控制后达到阳性型糖尿病患者通过充分的血糖控制后达到阳性结果的障碍结果的障碍 基于肠促胰岛激素的治疗基于肠促胰岛激素的治疗(zhlio)方法为充分控制血糖并降低方法为充分控制血糖并降低低血糖风险提供新选择低血糖风险提供新选择第二页，共四十五页。3美国糖尿病学会美国糖尿病学会(xuhu)对低血糖的定义对低血糖

2、的定义 低血糖有如下症状特征 血糖水平低 神经低血糖症状和/或神经症状 摄入碳水化合物后症状缓解 所有具有潜在危害的异常低血糖都称之为低血糖症(d xu tn zhn) 对于使用促胰岛素分泌剂或胰岛素治疗的患者，血糖水平3.9 mmol/L(70mg/dL)为低血糖American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005;28(5):12451249.第三页，共四十五页。4低血糖的症状低血糖的症状(zhngzhung)神经症状1,2神经低血糖症状1,2 肾上腺素能症状心悸震颤焦虑/觉醒 类胆碱样症状出汗饥饿感感觉异常 认知障碍 行为改变 精神运动异常

3、 抽搐 昏迷1型和型和2型糖尿病控制不佳，型糖尿病控制不佳，1型糖尿病血糖型糖尿病血糖(xutng)的严格控制以及老龄是影的严格控制以及老龄是影响血糖响血糖(xutng)阈值的因素阈值的因素2,31. Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4):868870.2. Cryer PE. Diabetes Care. 2003;26(6):19021912.3. Meneilly GS et al. J Clin Endocrinol Metab. 1994;78(6):13411348.第四页，共四十五页。55低血糖的发病率低血糖的发病率 1993-2005年间因低

4、血糖急诊年间因低血糖急诊a的总人数达的总人数达5百万百万1 25%的患者入院的患者入院 72%的患者第一诊断为低血糖的患者第一诊断为低血糖 其中大约其中大约44%的病例发生于的病例发生于65岁以上岁以上(yshng)的老人的老人 老年患者不容易出现症状性低血糖老年患者不容易出现症状性低血糖2a患者为1、2型糖尿病. ICD-9 诊断编码: 251.0 (低血糖昏迷), 251.1 (其他指定的低血糖), 251.2 (低血糖, 非特定), 270.3 (亮氨酸诱导的低血糖), 775.0 (糖尿病母亲出生(chshng)婴儿低血糖), and 775.6 (新生儿低血糖). ICD-9 编码

5、250.8 还包括(有其他特定表现的糖尿病) , 但除以下联合诊断编码以外: 259.8, 272.7, 681.xx, 682.xx, 686.9x, 707.xx, 709.3, 730.0730.2, 和 731.8.1. Ginde AA et al. Diabetes Care. 2008;31:511513.2. Matyka K et al. Diabetes Care. 1997;20(2):135141.第五页，共四十五页。62型糖尿病患者型糖尿病患者(hunzh)低血糖症状的发病率低血糖症状的发病率1. Reproduced with permission of Sprin

6、ger Verlag. Lundkvist J et al. Eur J Health Econom. 2005;6(3):197202. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.2. Asia RECAP-DM Study Group. 7th IDF Western Pacific Region Congress, Wellington, New Zealand. Poster No. P45.3. lvarez Guisasola F et al. Diabetes Obes Metab. 2008;10(s

7、uppl 1):2532.自发报告自发报告(bogo)发生发生低血糖事件的患者低血糖事件的患者, %亚洲和欧洲其他研究中应用口服制剂治疗2型糖尿病的患者自发(zf)报告低血糖的发生率结果相似2,3任何胰岛素任何胰岛素(n=133)仅用口服制剂仅用口服制剂(n=176)所有患者所有患者(N=309)0102030405060最近最近1月内低血糖症状的发生率月内低血糖症状的发生率1 第六页，共四十五页。71型和型和2型糖尿病的低血糖发病率与病程型糖尿病的低血糖发病率与病程(bngchng)相关相关1. Reproduced with permission of Springer Verlag. U

8、K Hypoglycemia Study Group. Diabetologia. 2007;50(6):11401147. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.2. NIDDK 2007. Available at /dm/pubs/statistics/. Accessed December 12, 2008.(n=46)(n=54)(n=103)(n=85)(n=75)由于(yuy)2型糖尿病患者占所有诊断为成人糖尿病的90%95%2，故低血糖事件在

9、2型糖尿病患者中发生的绝对数比1型糖尿病患者更多。至少(zhsho)发生1次严重低血糖的比例10.00.81.0磺脲类治疗5 年胰岛素治疗15 年胰岛素治疗2型糖尿病1型糖尿病第七页，共四十五页。82型糖尿病低血糖的危害型糖尿病低血糖的危害(wihi) 2型糖尿病患者发生低血糖与使用胰岛素和磺酰脲类药物有关1 严重低血糖容易引起临床重视，但轻到中度低血糖可能是无症状的并且可能会被漏报2,3 即使是无症状的低血糖也对患者有危害4 老年(lonin)患者比年轻患者发生低血糖相关事件的几率更高51. Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Grou

10、p. 4th Edition. 2005;158. 2. Chico A et al. Diabetes Care. 2003;26(4):11531157. 3. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can J Diabetes. 2008;32(suppl 1):S62S64. 4. California Healthcare Foundation. J Am Ger Soc. 2003;51(5, suppl):S265S280.5. Matyka K et al. Di

11、abetes Care. 1997;20(2):135141.第八页，共四十五页。9无症状性低血糖可能无症状性低血糖可能(knng)被漏报被漏报 在连续血糖在连续血糖(xutng)(xutng)监控监控的糖尿病人中，超过的糖尿病人中，超过50%50%出现过无症状性低血糖出现过无症状性低血糖( (未识别出未识别出) )1 1 其他研究者也有类似发其他研究者也有类似发现现2,32,31. Copyright 2003 American Diabetes Association. Chico A et al. Diabetes Care. 2003;26(4):11531157. Reprinted

12、 with permission from the American Diabetes Association. 2. Weber KK et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2007;115(8):491494. 3. Zick R et al. Diab Technol Ther. 2007;9(6):483492.0 0252550507575100100所有(suyu)糖尿病患者1型糖尿病患者患者比例, %2型糖尿病患者55.755.762.562.546.646.6发生1次未识别的低血糖事件的患者, %n=70n=70n=40n=40n=30n=3

13、0第九页，共四十五页。10严重严重(ynzhng)低血糖的影响和并发症低血糖的影响和并发症血糖血糖(xutng)水平水平102030405060708090100110123456mg/dLmmol/L1. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299307.2. Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4):868870.增加心律失常风险1进行性神经低血糖症2延长心脏复极化 QTc 和 QTd 猝死 认知受损 行为异常 抽搐 昏迷 脑死亡第十页，共四十五页。11严重并持续严重并持续(chx)的低血糖增加死

14、亡率的低血糖增加死亡率 葡萄糖为大脑的代谢功能所必需(bx)1由于大脑自己不能合成葡萄糖，脑组织需要依靠糖循环提供能量1当动脉中葡萄糖水平下降, 血液到大脑的葡萄糖传输将变慢，从而使脑组织的代谢受限，甚至脑死亡1 低血糖导致6%-10%的1型糖尿病患者死亡2,3 致命性的低血糖并不仅限于1型糖尿病4 致命的磺酰脲类相关性低血糖也有报道.51. Cryer PE et al. Diabetes Care. 2003;26(6):19021912.2. DCCT/EDIC Study Research Group. N Engl J Med. 2007;356:18421852.3. Skriva

15、rhaug T et al. Diabetologia. 2006;49:298305.4. Cryer PE. J Clin Invest. 2006;116(6):14701473.5. Shorr RI et al. Arch Intern Med. 1997;157:16811686.第十一页，共四十五页。12严重的低血糖可能严重的低血糖可能(knng)导致导致2型糖尿病患者型糖尿病患者QT间期延长间期延长P=NSP=0.0003NS=无显著差异.13名联用胰岛素和格列本脲的2型糖尿病患者参与低血糖钳夹试验; 有8名参加了正常血糖试验. 目的是为了在至少(zhsho)60分钟的试验中得

16、到稳定的低血糖2.5 and 3.0 mmol/L (45 and 54 mg/dL).Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299307.正常(zhngchng)血糖钳夹(n=8)低血糖钳夹(n=13) 低血糖钳夹后QT间期显著延长 增加心律失常风险0360370380390400410420430440450平均QT间期, ms基线 (t=0)钳夹后 (t=150 min)第十二页，共四十五页。13CGMS 以及 Holter 监测异常总发生胸痛/绞痛的发作ECG发生异常低血糖5410a6a有症状2610a4a无症状282血糖正常

17、无快速变化N/A00高血糖5910血糖快速变化(100 mg/dL/h)509a2aP0.01 与血糖量正常和高血糖相比.胸痛和胸痛和ECG异常的发生率增加异常的发生率增加(zngji)可能与可能与低血糖有关低血糖有关a 参与试验的2型糖尿病患者(n=19; 平均年龄, 5816岁), 经常性低血糖史, 平均HbA1c为7.1%, 并伴有冠心病(曾心肌梗死, 冠状动脉搭桥术或血管成形术).ECG=心电图; CGMS=连续血糖(xutng)监控系统.Desouza C et al. Diabetes Care. 2003;26 (5):14851489. Permission requested

18、.第十三页，共四十五页。14临床临床(ln chun)中的低血糖中的低血糖 第十四页，共四十五页。15 152型糖尿病低血糖的危险型糖尿病低血糖的危险(wixin)因素和后果因素和后果 危险因素1 使用促胰岛素分泌剂和胰岛素治疗 节食或不规律饮食 高龄 糖尿病患病时间(shjin) 对低血糖的感知受损 后果2,3 血糖控制不理想 其他健康问题1. Amiel SA et al. Diabet Med. 2008;25(3):245254.2. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246(3):299307.3. Cryer PE. J Cl

19、in Invest. 2007;117(4):868870.第十五页，共四十五页。1616患者对低血糖风险的担心患者对低血糖风险的担心:2003年亚洲糖尿病控制现状年亚洲糖尿病控制现状(xinzhung)调查研调查研究究 15,549名糖尿病患者接受调查 96%为2型糖尿病，4%为1型糖尿病 结果显示，54%的受访者全部(qunb)或大部分时间都在担心发生低血糖Mohamed M. Curr Med Res Opin. 2008;24(2):507514.第十六页，共四十五页。1717治疗依从性下降治疗依从性下降(xijing)与低血糖症状有关与低血糖症状有关 lvarez Guisasola

20、 FA et al. Diab Obes Metab. 2008;10 (suppl 1):2532.(n=652)(n=1045)P=0.0075P 2天天（4030）（）（256）（）（56） （ 24）有低血糖的天数 0天天 1天天 2天天 2天天（2402） （137） （31） （ 12）第一年死亡分数第一年死亡分数相对于期望住院时间的改变相对于期望住院时间的改变(天天)第二十二页，共四十五页。23低血糖可能抵消低血糖可能抵消2型糖尿病患者控制血糖型糖尿病患者控制血糖(xutng)获得的受益获得的受益 10251例2型糖尿病患者中的随机、多中心临床试验 该临床试验研究强化血糖控制、对

21、升高的HDL-胆固醇和降低的甘油三酯进行治疗以及强化血压控制对主要心血管事件的影响 研究第1年，强化治疗组和标准治疗组糖化血红蛋白稳定的中位水平分别为6.4%和7.5%。但是发现强化治疗组的死亡率更高，导致平均(pngjn)随访3.5年后中止强化治疗Accord Study Group NEJM 2008 358 24 2545 研究：控制糖尿病中心血管风险(fngxin)行动 (ACCORD)第二十三页，共四十五页。24ACCORD:低血糖低血糖研究第1年，强化治疗组和标准治疗组糖化血红蛋白稳定的中位水平分别为6.4%和7.5%。但是发现强化治疗组的死亡率更高，导致(dozh)平均随访3.5

22、年后中止强化治疗（强化治疗组和标准治疗组的死亡率分别为5.0%和4.0%，P=0.04）。ACCORD：治疗：治疗(zhlio)对血糖控制的影响对血糖控制的影响ACCORD：治疗：治疗(zhlio)对全因死亡率的影响对全因死亡率的影响HbA1c(%)时间(年)时间(年)强化治疗强化治疗标准治疗标准治疗发生事件的患者(%)第二十四页，共四十五页。25ACCORD: 低血糖低血糖 强化治疗和标准治疗的年发生率分别为 3.3% 和1.1% 低血糖的确认方法(fngf)：每日测定血糖，每次随访专门问卷，但没有系统记录或分析血糖水平第二十五页，共四十五页。26ACCORD: 低血糖低血糖Bloomgar

23、den Z Glucose Control in Diabetes-A Tale of Three Studies Diab Care 2008 31 9 1913低血糖和治疗低血糖和治疗(zhlio)相互作用显著相互作用显著死亡率（%/年）无严重(ynzhng)低血糖患者（N=9546）严重低血糖发生(fshng)1次的患者（N=705）第二十六页，共四十五页。27指南：指南：HbA1c达标即在无低血糖发生达标即在无低血糖发生(fshng)的情况下尽的情况下尽可能使血糖接近正常可能使血糖接近正常 美国糖尿病协会(2008) 流行病学研究显示，HbA1c从7%降到正常范围将使患者受益更多(尽管

24、从绝对值上看有些小)。因此对于患者而言，达标就是(jish)尽可能的使HbA1c接近正常值(6%)而无明显的低血糖发生aa有严重低血糖、预期寿命有限、微血管或大血管并发症晚期、多种并发疾病或长期糖尿病病史的患者，基本目标很难实现，建议较少考虑严格的HbA1c目标。这些状况的患者应由个体化健康(jinkng)护理小组制定特定的目标。2,31. ADA. Diabetes Care. 2008;31(suppl 1):S12S54. 2. Skyler JS et al. Diabetes Care. 2009;32(1):187192.3. Joint statement from ACC, A

25、DA and AHA revises recommendations for glycemic targets for some patients press release. December 17, 2008. 第二十七页，共四十五页。28指南：指南：HbA1c达标即在无低血糖达标即在无低血糖(xutng)发生的情况下尽发生的情况下尽可能使血糖可能使血糖(xutng)接近正常接近正常 国际糖尿病联盟国际糖尿病联盟(2005)生活方式和教育咨询方面的支持，以及逐步调整剂量治疗可以使糖尿病患者的HbA1c达到DCCT验证的低于6.5% (可行并期望的), 或更低水平有时提高胰岛素或磺酰脲磺酰脲

26、类的治疗目标可能会增加低血糖的发生风险，特别是对于那些有其他身体或精神疾病的患者选择(xunz)低成本的药物，但应注意低血糖问题，包括肾损害IDF 2005 Clinical Guidelines Task Force. /home/index.cfm?node=1457. Accessed December 12, 2008.第二十八页，共四十五页。29OAD=口服(kuf)降糖药.Adapted from Del Prato S et al. Int J Clin Pract. 2005;59(11):13451355. Copyright 2005. A

27、dapted with permission of Blackwell Publishing Ltd.已公布已公布(gngb)的方案的方案更早更积极的干预将更早更积极的干预将增加患者血糖增加患者血糖(xutng)达标的机会达标的机会HbA1c 目标目标 患者平均患者平均HbA1c 糖尿病病程发展糖尿病病程发展OAD 单独治疗单独治疗饮食和锻炼饮食和锻炼OAD联用联用OAD 增加剂量增加剂量OAD + 每日多次每日多次胰岛素胰岛素注射注射OAD + 基础胰岛素基础胰岛素传统治疗步骤的达标情况传统治疗步骤的达标情况尽早积极治疗的达标情况尽早积极治疗的达标情况678910第二十九页，共四十五页。30

28、口服降糖药的主要作用部位口服降糖药的主要作用部位(bwi)分类分类141. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology.,10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003:14271483.2. DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131(4):281303. 3. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287(3):360372.4. Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100.血糖水平血糖水平

29、TZD二甲双胍SUDPP4抑制剂葡萄糖依赖性-葡萄糖苷酶抑制剂第三十页，共四十五页。31二甲双胍，磺脲类其他降糖药：二甲双胍，磺脲类其他降糖药：汇总汇总(huzng)后的低血糖风险后的低血糖风险Bolen et al. Ann Intern Med 2007;147:386加权绝对(judu)风险差药物1治疗(zhlio)危害更小药物1治疗危害更大汇总效力(95%)研究(纳入患者数)第三十一页，共四十五页。32二甲双胍、磺脲类药物、其它二甲双胍、磺脲类药物、其它(qt)降糖药物：降糖药物：低血糖风险低血糖风险Bodmer et al. Diabetes Care 2008;31:2086第三十

30、二页，共四十五页。33与二甲双胍或噻唑与二甲双胍或噻唑(sizu)烷二酮类相比烷二酮类相比服用磺酰脲服用磺酰脲(格列本脲格列本脲)的患者低血糖事件发生率更多的患者低血糖事件发生率更多ADOPT=糖尿病终点进展试验; TZD=噻唑烷二酮类.aP0.01 治疗(zhlio)组与罗格列酮组之间比较1. Kahn SE et al. N Engl J Med. 2006;355(23):24272443.2. Bolen S et al. Ann Intern Med. 2007;147(6):386-399.ADOPT (新发糖尿病的患者新发糖尿病的患者(hunzh)1TZD(罗格列酮罗格列酮)二甲

31、双胍二甲双胍磺脲类磺脲类 (格列本脲格列本脲)9.838.7a11.6患者自发报告的低血糖事件患者自发报告的低血糖事件, %其他研究也表明，与使用二甲双胍或者其他研究也表明，与使用二甲双胍或者TZD治疗相比，使用磺酰脲类的治疗相比，使用磺酰脲类的2型糖尿病患型糖尿病患者发生的低血糖事件更多者发生的低血糖事件更多2第三十三页，共四十五页。342型糖尿病患者型糖尿病患者(hunzh)中中GLP-1的作用依赖于葡的作用依赖于葡萄糖萄糖Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744.*P .05安慰剂GLP-1分钟胰岛素胰高血糖素空腹血糖250150525020010050403020100mU/L20151006012018024015.012.510.07.55.020015010050Infusion*mmol/Lmg/dLpmol/Lpmol/L当血糖达到正常值时当血糖达到正常值时效应减弱效应减弱n = 10第三十四页，共四十五页。35血糖血糖(xutng)刺激的胰岛素分泌示意图刺激的胰岛素分泌示意图胰岛素胰岛素Hinke SA et