四十一章四环素类及氯霉素类抗生素

1、第四十一章 四环素类及氯霉素类抗生素Tetracyclines and Chloramphenicols抗菌谱广（旧称广谱抗生素）大多数G+、G-菌四体（立克次体、衣原体、支原体、 螺旋体) 某些原虫（阿米巴） 四环素类基本结构：1. 氢化骈四苯（四个环） 2. 不同品种为环上5、6、 7 位上取代基团不同 分 类 天然 : 四环素（tetracycline） 4次/d 土霉素（terramycin） 4次/d 金霉素（aureomycin） 外用 地美环素（demeclocycline，去甲金霉素） 4次/d 半合成 : 多西环素（doxycycline，强力霉素） 12次/d 米诺环素（m

2、inocycline，二甲胺四环素） 2次/d 美他环素（metacycline，甲烯土霉素） 2次/d 抗菌作用1. 抗菌谱（广谱） G+ 菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、 破伤风、产气杆菌 G- 菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流 感杆、布氏杆 四 体：支、衣、立克次体、螺旋体 某些原虫：阿米巴 无效：绿脓、伤寒、结核、真菌、病毒抗菌活性：米诺环素 多西环素 地美、美他 四 土2. 抗菌机制（快效抑菌药） 抑制蛋白质合成：30s亚基抑制药，抑制始动复合物形成，阻止aa-tRNA进入A位。 细胞膜通透性增加3.耐药性 耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌1) 天然四环素有完全交叉

3、耐药性2) 天然与半合成四环素有部分交叉 （如 四环素耐药株对米诺、美他仍敏感） 药动学吸收：天然四环素类吸收好，但不完全1) 每次0.5g，并不成比例增加吸收，餐后服血浓度降低50%。2) 金属离子Ca 2+、Mg 2+、Fe 2+、Al 3+等在肠道与其络合，减少其吸收。分布：均匀 四环素Vd = 1.5 L / kg 脑脊液浓度低，仅为血浓度10%25%，脑膜炎 时必须静滴以提高血浓度（2550%血浓） 代谢、排泄：部分肝代谢，部分原型肾排，55% （四环素）尿路排泄，胆汁浓度高 临床应用 1. 四体感染（多为首选） 1) 立克次体：斑疹伤寒、恙虫病2) 衣原体：鹦鹉热，衣原体肺炎，沙眼

4、衣原体引起的非淋菌性尿道炎、子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼3) 支原体：支原体肺炎、盆腔炎4) 螺旋体：回归热2. 细菌性感染 G-菌：布鲁、霍乱、痢疾、百日咳、急性 前列腺炎 （大肠杆、衣原体）、胆道感染（混合） G+菌：不及青霉素; 痤疮 3. 阿米巴（肠内）：土霉素（抑共生菌）不良反应1. 胃肠道反应 刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适 等。饭后服减轻（但减少吸收） 2. 二重感染 敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。1) 真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、肠炎、阴道炎、尿路感染等2) 假膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏死、休克、可致死a. 停广谱 b. 抗菌真菌：制霉菌素、二性霉素难辨梭

5、菌性肠炎：万古、替考拉宁、甲硝唑治疗3. 对骨、牙生长的影响 沉积于骨、牙，与Ca 2+结合变黄发育不全畸形、龋齿发育障碍禁用于妊娠月以上的妇女8岁以内的儿童4. 肝、肾毒性 为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇5. 过敏反应 药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性 皮炎6. 维生素缺乏 制造维生素B、K细菌受抑，致口角炎、舌炎、出血 半合成四环素 （多西环素、米诺环素、美他环素）特点（与天然者比较）：1. 抗菌作用强 且对天然类耐药者仍敏感2. 应用 敏感菌及四体所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸道感染，五官科感染。米诺穿透性好，特别适于痤疮、酒渣鼻。预防

6、流脑良好3. 口服基本不受食物及金属离子影响4. t长，多西20 h，米诺14 h5. 不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应（恶心、头晕、平衡失调），与剂量大小有关（300400mg /d时易发生）氯霉素 （chloramphenicol，chloromycetin） 1949 为左旋光学活性（左旋有效），合霉素为消旋，已停用抗菌谱（广谱，偏重于G-菌）G+菌：不及青霉素、头孢菌素G- 菌：大多肠杆菌科高度敏感 伤寒、副伤寒 首选 其他G-菌：百日咳、肺炎、变形、布氏、痢疾 杆菌等，脑膜炎球菌，淋球菌 均敏感 不首选 四 体：立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋 体有效 抗菌机

7、制抑制蛋白质合成与核蛋白体50s亚基结合，抑肽酰基转移酶，使P位肽链不能移向A位，阻止肽链延伸。 作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，可能产生竞争拮抗作用 药 动 学吸收：口服吸收迅速、完全，维持68h，4次/d分布：均匀，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达 血浓度的35%65%，可用于细菌性脑膜炎。代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能 降低时，可蓄积中毒。排泄：约10%原型肾排，尿路感染有效。临床应用1. 伤寒、副伤寒：首选；（次选氨苄、阿莫西林、 SMZ+TMP、氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星） 2. G-耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、脑脓 肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血

8、症，脆弱 类杆菌所致腹、盆腔感染3. 立克次体感染（Q热、恙虫病）及衣原体沙眼4. 眼内炎及全眼球炎（穿透力强） 不良反应 （本品毒性大，严格控制使用）1. 抑制骨髓造血机能1）可逆性血细胞减少（粒细胞、血小板、网织红 C），与剂量和疗程有关2）再障与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。A. 前者可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体70s亚基有关B. 后者可能患者有遗传性代谢缺陷，对氯霉素结构中“硝基苯”基团特别敏感，可能为变态反应。死亡率可达50% 2. 灰婴综合征 新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善 氯霉素蓄积 呼吸、循环衰竭，BP ，苍 白。出现症状后约40%患者在 2-3天内死亡。新 生儿、早产儿禁用。 3. 其他二重感染：比四环素少见；亦可致肠道菌 受抑而引起维生素缺乏过敏反应：皮疹、血管性水