第15章细胞信号转导

1、细胞信息传递细胞信息传递第第 十十 五五 章章Cell Communication and Signal Transduction概概 述述单细胞生物单细胞生物 直接作出反应直接作出反应多细胞生物多细胞生物 通过细胞间复杂的信号传通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息，从而递系统来传递信息，从而调控机体活动。调控机体活动。外界环境变化时外界环境变化时 癌症、心血管疾病、甚至某些精神疾病，癌症、心血管疾病、甚至某些精神疾病，均与细胞间或细胞内信息传递失常有关，有些均与细胞间或细胞内信息传递失常有关，有些病毒、细菌侵入机体，也由于切断了机体的正病毒、细菌侵入机体，也由于切断了机体的正常细胞通讯途径

2、而造成危害，如霍乱等常细胞通讯途径而造成危害，如霍乱等细胞信息传递方式细胞信息传递方式 通过相邻细胞的直接接触通过相邻细胞的直接接触 通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能胞的代谢和功能具有调节细胞生命活动的化学物质具有调节细胞生命活动的化学物质信息物质信息物质细胞间隙连接细胞间隙连接细胞表面分子介导通讯细胞表面分子介导通讯 化学信号介导通讯化学信号介导通讯跨膜信号转导的一般步骤跨膜信号转导的一般步骤特定的细胞释放信息物质特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合与靶细胞的受体特

3、异性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应靶细胞产生生物学效应 第第 一一 节节 信信 息息 物物 质质Signal Molecules 一、细胞间信息物质一、细胞间信息物质细胞间信息物质细胞间信息物质(extracellular signal (extracellular signal molecules)molecules)是由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的是由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质的统称，又称作化学物质的统称，又称作第一信使第一信使。定义定义 化学性质化学性质* * 蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、蛋白质和

4、肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛素等）胰岛素等）* * 氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等）肾上腺素等）* * 类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）* * 脂酸衍生物（如前列腺素）脂酸衍生物（如前列腺素）* * 气体（如一氧化氮、一氧化碳）等气体（如一氧化氮、一氧化碳）等细胞因子细胞因子趋化因子趋化因子生物活性肽生物活性肽氨基酸及其衍生物氨基酸及其衍生物核苷和核苷酸核苷和核苷酸基因表达调控基因表达调控胞核胞核膜受体膜受体脂溶性化学信号脂溶性化学信号胞内受体胞内受体细胞内反应细胞内反应细胞质膜细胞质膜类固醇激

5、素、甲类固醇激素、甲状腺素、前列腺状腺素、前列腺素、维生素素、维生素A A、维、维生素生素D D 、脂类、脂类、气体、气体、化学信号（细胞间信息分子）介导通讯化学信号（细胞间信息分子）介导通讯内分泌内分泌 endocrine突触分泌突触分泌血液旁分泌旁分泌paracrine自分泌自分泌autocrine（一）神经递质（一）神经递质又称突触分泌信号又称突触分泌信号(synaptic signal)(synaptic signal)由由神经元细胞神经元细胞分泌；分泌；通过通过突触间隙突触间隙到达下一个神经细胞；到达下一个神经细胞；作用时间作用时间较短较短。 乙酰胆碱、去甲肾上腺素等乙酰胆碱、去甲肾

6、上腺素等分分 类类特点特点例如例如（二）（二） 内分泌激素内分泌激素又称内分泌信号又称内分泌信号(endocrine signal)(endocrine signal)由特殊分化的由特殊分化的内分泌细胞内分泌细胞分泌分泌 ；通过通过血液循环血液循环到达靶细胞到达靶细胞 ；大多数作用时间大多数作用时间较长较长。 胰岛素胰岛素甲状腺素甲状腺素肾上腺素等肾上腺素等特点特点例如例如（三）局部化学介质（三）局部化学介质由体内某些由体内某些普通细胞普通细胞分泌；分泌； 不进入血循环，通过不进入血循环，通过扩散作用扩散作用到达附近到达附近的靶细胞；的靶细胞；除了生长因子外，一般作用时间除了生长因子外，一般作

7、用时间较短较短。生长因子、组胺、前列腺素等。生长因子、组胺、前列腺素等。特点特点例如例如（四）气体信号（四）气体信号 例如例如* * NO NO合酶（合酶（NOSNOS）通过氧化）通过氧化L-L-精氨酸的胍基而精氨酸的胍基而产生产生NONO * *血红素单加氧酶氧化血红素产生的血红素单加氧酶氧化血红素产生的COCO 二、细胞内信息物质二、细胞内信息物质定定 义义细胞内信息物质细胞内信息物质(intracellular signal (intracellular signal molecules)molecules) 第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞

8、调控信号的化学物质。递细胞调控信号的化学物质。化学性质化学性质无机离子：如无机离子：如 CaCa2+2+ 脂类衍生物：如脂类衍生物：如DAGDAG、CerCer糖类衍生物：如糖类衍生物：如IPIP3 3核苷酸：如核苷酸：如cAMPcAMP、cGMPcGMP信号蛋白分子信号蛋白分子在细胞内传递信息的小分子物质，如：在细胞内传递信息的小分子物质，如：CaCa2+2+、DAGDAG、IPIP3 3、CerCer、cAMPcAMP、cGMPcGMP、花生四烯、花生四烯酸及其代谢产物等。酸及其代谢产物等。第二信使第二信使(secondary messenger)(secondary messenger)

9、 注意的是，某种化合物的具体作用要看具体注意的是，某种化合物的具体作用要看具体的信息转导途径，如：的信息转导途径，如：花生四烯酸：花生四烯酸：由激素等第一信使刺激所产生并调节细胞的功能由激素等第一信使刺激所产生并调节细胞的功能细胞受刺激后分泌到细胞外作为第一信使发挥作用细胞受刺激后分泌到细胞外作为第一信使发挥作用第三信使第三信使(third messenger) (third messenger) 负责负责细胞核内外细胞核内外信息传递的物质，又称信息传递的物质，又称为为DNADNA结合蛋白，是一类可与靶基因特异序列结合蛋白，是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录。结合的核蛋白，

10、能调节基因的转录。如：如：立早基因立早基因(immediate-early gene)(immediate-early gene)的编码蛋白质的编码蛋白质 。 绝大部分的信使物质在传递信号的时候是绝大部分的信使物质在传递信号的时候是通过酶促级联反应的方式进行的。通过酶促级联反应的方式进行的。细胞间信息物质影响细胞功能的途径细胞间信息物质影响细胞功能的途径种类种类 信息物质信息物质受体受体 引起细胞内的变化引起细胞内的变化神经神经递质递质乙酰胆碱、谷氨酸、乙酰胆碱、谷氨酸、 氨基丁酸氨基丁酸质膜质膜受体受体影响离子通道关闭影响离子通道关闭生长生长因子因子类胰岛素样生长因类胰岛素样生长因 -1、表

11、皮生长因子、表皮生长因子、 血血小板衍生生长因子小板衍生生长因子质膜质膜受体受体引起酶蛋白和功能蛋白的引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去磷酸化，改变磷酸化和去磷酸化，改变细胞的代谢和基因表达细胞的代谢和基因表达激素激素蛋白质、多肽及氨基蛋白质、多肽及氨基酸衍生物类激素酸衍生物类激素类固醇激素、甲状腺类固醇激素、甲状腺素素质膜质膜受体受体胞内胞内受体受体同上同上调节转录调节转录维生维生素素 维生素维生素A、维生素、维生素D 胞内胞内受体受体 同上同上 第第 二二 节节 受受 体体Receptor受体受体是细胞膜上或细胞内能特别识别生物活是细胞膜上或细胞内能特别识别生物活性分子并与之结合的成分，它能

12、把识别和接性分子并与之结合的成分，它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是糖脂。糖脂。 能与受体呈特异性结合的生物活性分子能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称则称 配体配体(ligand)(ligand)。如。如 细胞间信息物质、药细胞间信息物质、药物、维生素或者毒物等物、维生素或者毒物等配体配体根据细胞定位根据细胞定位一、受体的分类、一般结构与功能一、受体的分类、一般结构与功能存在于存在于细胞质膜细胞质膜上的受体，绝大部分是镶上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。根据

13、其结构和转换信号的方式又分嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：为三大类：离子通道受体离子通道受体，G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体和和单跨膜受体单跨膜受体。（一）膜受体（一）膜受体(membrane receptor)(membrane receptor)1. 1. 环状受体环状受体 配体依赖性离子通道配体依赖性离子通道 乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体 此型受体此型受体本身就是本身就是位于细胞膜上的离子通位于细胞膜上的离子通道道。其共同结构特点是。其共同结构特点是由均一性的或非均一性由均一性的或非均一性的亚基构成一寡聚体，的亚基构成一寡聚体，而每个亚基则含有而每个亚基则含有4 46 6个

14、跨膜区。个跨膜区。 烟碱样乙酰胆碱受体的分子结构烟碱样乙酰胆碱受体的分子结构乙酰胆碱受体的结构与其功能乙酰胆碱受体的结构与其功能 受体与配体结合后，构象发生变化，导致一系受体与配体结合后，构象发生变化，导致一系列特定离子通道开放，允许特定离子流经细胞列特定离子通道开放，允许特定离子流经细胞膜膜胞外胞内主要在神经冲动的快速传递中起作用主要在神经冲动的快速传递中起作用 又称七个跨膜又称七个跨膜 螺旋受体螺旋受体/ /蛇型受体蛇型受体 2. G 2. G 蛋白偶联受体蛋白偶联受体 （GPCRs)GPCRs) 此类受体的信息传递可归纳为此类受体的信息传递可归纳为 激素激素 受体受体蛋白蛋白酶酶 第二信

15、使第二信使蛋白激酶蛋白激酶酶或其他功能蛋白酶或其他功能蛋白 生物学效应生物学效应 G G蛋白蛋白(guanylate binding protein)(guanylate binding protein)是一类和是一类和GTPGTP或或GDPGDP相结合、位于细胞膜胞相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由浆面的外周蛋白，由 、 、 三个亚基组成。三个亚基组成。激动型激动型G G蛋白蛋白(Gs)(Gs)抑制型抑制型G G蛋白蛋白(Gi)(Gi)磷脂酶磷脂酶C C型型G G蛋白蛋白(Gp)(Gp)常见的常见的G G蛋白有：蛋白有：非活化型：非活化型： -GDP-GDP 活化型活化型: : -GTP

16、 + -GTP + 有两种构象：有两种构象：信息传递过程中的蛋白信息传递过程中的蛋白s s s s 激激活活腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶i i i i抑抑制制腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶p p p p激激活活磷磷脂脂酰酰肌肌醇醇的的特特异异磷磷脂脂酶酶o o* * o o 大大脑脑中中主主要要的的蛋蛋白白, ,可可调调节节离离子子通通道道T T * * * * 激激活活视视觉觉蛋蛋白白的的类类型型 亚亚基基功功能能s s s s 激激活活腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶i i i i抑抑制制腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶p p p p激激活活磷磷脂脂酰酰肌肌醇醇的的特特异异磷磷脂脂酶酶o o* * o o 大大脑脑

17、中中主主要要的的蛋蛋白白, ,可可调调节节离离子子通通道道T T * * * * 激激活活视视觉觉蛋蛋白白的的类类型型 亚亚基基功功能能* *o o表表示示另另一一种种( (o ot th he er r) )T T：传传导导素素 (transductin)两种两种G G蛋白的活性型和非活性型的互变蛋白的活性型和非活性型的互变RHACGDPGTP腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ACATPcAMP与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛素受体胰岛素受体 IGF-RIGF-R 表皮生长因子受体表皮生长因子受体( (EGF-R)EGF-R)。与配体结合后，可与酪氨酸蛋

18、白激酶偶联而与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。非酪氨酸蛋白激酶受体型非酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）3. 3. 单个跨膜单个跨膜 螺旋受体螺旋受体主要包括：主要包括：自身磷酸化自身磷酸化(autophosphorylation)(autophosphorylation) 当配体与单跨膜螺当配体与单跨膜螺旋受体结合后，旋受体结合后，催化型催化型受体受体大多数发生二聚化，大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激二聚体的酪氨酸蛋白激酶酶( (TPKTPK)

19、)被激活，彼此使被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。自身磷酸化。该型受体与细胞的该型受体与细胞的增殖、分化、分裂增殖、分化、分裂及癌变有关及癌变有关 4. 4. 具有鸟嘌呤环化酶具有鸟嘌呤环化酶(GC)(GC)活性的受体活性的受体 胞外胞外胞内胞内膜受体膜受体可溶性受体可溶性受体PKH GCGC PKHPKH：激酶样结构域：激酶样结构域 GCGC： 鸟苷酸环化酶结构域鸟苷酸环化酶结构域配体配体心钠素心钠素(ANP)(ANP)鸟苷蛋白鸟苷蛋白NONO、COCO 受体的结构受体的结构（二）胞内受体（二）胞内受体(intracel

20、lular receptor)(intracellular receptor)位于位于细胞浆和细胞核细胞浆和细胞核中的受体中的受体, ,全部全部为为DNADNA结合蛋白结合蛋白高度可变区高度可变区位于位于N N端，具有转录活性端，具有转录活性DNADNA结合区结合区含有锌指结构含有锌指结构激素结合区激素结合区位于位于C C端，结合激素、热休克蛋白，端，结合激素、热休克蛋白，使受体二聚化，激活转录使受体二聚化，激活转录铰链区铰链区 相关配体相关配体类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等 功功 能能 多为反式作用因子，当与相应配体结合多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与

21、后，能与DNADNA的顺式作用元件结合，调节基的顺式作用元件结合，调节基因转录。因转录。 二、受体作用的特点二、受体作用的特点 高度专一性高度专一性 高度亲和力高度亲和力 可饱和性可饱和性 特定的作用模式特定的作用模式 可逆性可逆性配体浓度配体浓度受体饱和度（）受体饱和度（）配体受体结合曲线配体受体结合曲线 三、受体活性的调节三、受体活性的调节 受体的数目或与配体的结合能力是可受体的数目或与配体的结合能力是可以改变的。如果受体的数目增加或与配体以改变的。如果受体的数目增加或与配体的结合能力提高，则称为的结合能力提高，则称为向上调节向上调节（up up regulationregulation）

22、；反之，则称为）；反之，则称为向下调节向下调节（down regulationdown regulation）。）。 第第 三三 节节信息的传递途径信息的传递途径 Signal Transduction Pathway 一、膜受体介导的信息传递一、膜受体介导的信息传递 cAMP- cAMP- 蛋白激酶途径蛋白激酶途径 Ca Ca2+2+- - 依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径 cGMP- cGMP- 蛋白激酶途径蛋白激酶途径 酪氨酸蛋白激酶途径酪氨酸蛋白激酶途径 核因子核因子 途径途径 TGF- TGF-途径途径 （1 1）第一信使：）第一信使： 主要有儿茶酚胺类激素、胰高血糖素、促肾上腺

23、主要有儿茶酚胺类激素、胰高血糖素、促肾上腺皮质激素、前列腺素等皮质激素、前列腺素等。（2 2）受体：）受体： 属于属于G G蛋白偶联型膜受体。蛋白偶联型膜受体。（3 3）G G蛋白：蛋白： （4 4）腺苷酸环化酶（）腺苷酸环化酶（ACAC）：）：（5 5）第二信使）第二信使cAMPcAMP（6 6）蛋白激酶）蛋白激酶A A（PKAPKA）（一）（一）cAMP - cAMP - 蛋白激酶蛋白激酶(PKA)(PKA)途径途径组成组成1. cAMP 1. cAMP 的合成与分解的合成与分解PPiATPACMg2+cAMP5 -AMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶H2OMg2+ 胰高血糖素、胰岛素等作用于胰高

24、血糖素、胰岛素等作用于GsGs偶联的偶联的受体，激活受体，激活GsGs，可以进一步激活存在于细胞，可以进一步激活存在于细胞膜上的腺苷酸环化酶膜上的腺苷酸环化酶(AC),(AC),导致细胞内导致细胞内cAMPcAMP浓浓度升高产生度升高产生cAMPcAMP（第二信使）（第二信使）NOCH2OOHONNNNH2POOHcAMPNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOPOOHOPOOHOHATPACPPiNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOHAMPPDEH2O磷酸二酯酶磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC

25、)蛋白激酶蛋白激酶A A（PKAPKA）：）： 由由四个亚基构成四个亚基构成的寡聚体。的寡聚体。 催化亚基催化亚基C 调节亚基调节亚基R 当调节亚基与当调节亚基与cAMPcAMP结合后结合后发生变构（发生变构（每一调节亚基每一调节亚基可结合两分子可结合两分子cAMPcAMP），与），与催化亚基解聚，从而激活催化亚基解聚，从而激活催化亚基催化亚基2 2cAMPcAMP的作用机理的作用机理PKA的激活的激活RR（cAMP-dependent protein kinase，PKA）R： 调节亚基调节亚基C： 催化亚基催化亚基cAMP蛋白激酶蛋白激酶A A3 3PKAPKA的作用的作用 对代谢的调节作

26、用对代谢的调节作用通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能。调节功能。 cAMPcAMP激活激活PKAPKA后，后，PKAPKA可以使得许多蛋可以使得许多蛋白质的白质的SerSer和和ThrThr磷酸化，从而调节物质代磷酸化，从而调节物质代谢和基因的表达谢和基因的表达受受cAMPcAMP调控的基因中，在其转录调控区有一共调控的基因中，在其转录调控区有一共同的同的DNADNA序列序列(TGACGTCA)(TGACGTCA)，称为，称为cAMPcAMP应答元件应答元件(cAMP (cAMP response element , CRE)response elem

27、ent , CRE)。可与可与cAMPcAMP应答元件结合蛋白应答元件结合蛋白 ( (cAMP response cAMP response element bound protein,CREB)element bound protein,CREB)相互作用而调节此相互作用而调节此基因的转录。基因的转录。(2) (2) 对基因表达的调节作用对基因表达的调节作用GsACATPcAMPCCRRCC 蛋蛋 白白 磷磷 酸酸 化化RR 2cAMP2cAMPCREBNPi Pi Pi 转录活化域转录活化域DNA结合域结合域细胞膜细胞膜核核 膜膜结构基因结构基因细细胞胞核核PiPiPiPiDNA蛋白质蛋白

28、质PKA 对底物蛋白的磷酸化作用对底物蛋白的磷酸化作用组蛋白组蛋白失去对转录失去对转录转录，促进转录，促进的阻遏作用的阻遏作用蛋白质的合成蛋白质的合成核蛋白体蛋白核蛋白体蛋白 加速翻译加速翻译促进蛋白质的合成促进蛋白质的合成细胞膜蛋白细胞膜蛋白膜蛋白构象及膜蛋白构象及改变膜对水及离子改变膜对水及离子功能改变功能改变通道的通透性通道的通透性微管蛋白微管蛋白构象和功能改变构象和功能改变 影响细胞分泌影响细胞分泌心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白 易与易与CaCa2+2+结合结合加强心肌收缩加强心肌收缩底物蛋白底物蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果生理意义生理意义组蛋白组蛋白失去对转录失去对转录转录，促进转录，促进

29、的阻遏作用的阻遏作用蛋白质的合成蛋白质的合成核蛋白体蛋白核蛋白体蛋白 加速翻译加速翻译促进蛋白质的合成促进蛋白质的合成细胞膜蛋白细胞膜蛋白膜蛋白构象及膜蛋白构象及改变膜对水及离子改变膜对水及离子功能改变功能改变通道的通透性通道的通透性微管蛋白微管蛋白构象和功能改变构象和功能改变 影响细胞分泌影响细胞分泌心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白 易与易与CaCa2+2+结合结合加强心肌收缩加强心肌收缩底物蛋白底物蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果生理意义生理意义 H+R Gs AC cAMP PKA 糖糖原原分分解解，糖糖原原合合成成 糖糖异异生生，糖糖酵酵解解 酶酶蛋蛋白白磷磷酸酸化化 物物质质代代谢谢改改变变 脂

30、脂肪肪分分解解，脂脂肪肪酸酸合合成成 胆胆固固醇醇合合成成 类类固固醇醇激激素素、儿儿茶茶酚酚胺胺合合成成 CREB 磷磷酸酸化化而而激激活活，磷磷蛋蛋白白磷磷酸酸酶酶-1 磷磷酸酸化化而而失失活活 基基因因转转录录表表达达 核核蛋蛋白白体体蛋蛋白白质质磷磷酸酸化化 蛋蛋白白质质翻翻译译 膜膜蛋蛋白白、膜膜通通道道蛋蛋白白、微微管管蛋蛋白白磷磷酸酸化化 膜膜通通透透性性、分分泌泌活活动动 注注：CREB cAMP 反反应应元元件件结结合合蛋蛋白白 由由cAMPcAMP介导的激活调节过程：介导的激活调节过程：（1 1）第一信使：）第一信使：促甲状腺释放激素、去甲肾上腺素、促甲状腺释放激素、去甲肾

31、上腺素、抗利尿激素抗利尿激素等等（2 2）受体：）受体：为为G G蛋白偶联型受体，也可为单跨膜蛋白偶联型受体，也可为单跨膜-螺旋型受体。螺旋型受体。（3 3）G G蛋白：蛋白：GpGp型型（4 4）磷脂酶）磷脂酶(PLC(PLC和和PLD)PLD)1. Ca1. Ca2+2+ 磷脂依赖性蛋白激酶途径磷脂依赖性蛋白激酶途径组成组成（二）（二）CaCa2+2+依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径PIPPIP2 2 ：磷脂酰肌醇：磷脂酰肌醇4 4，5 5二磷酸二磷酸DAGDAG：二脂酰甘油：二脂酰甘油IPIP3 3 ：1,4,5-1,4,5-三磷酸肌醇三磷酸肌醇PIP2PLCDAG + IPPI-P

32、LC：磷脂酰肌醇特异性磷脂酶：磷脂酰肌醇特异性磷脂酶CPLC除除PLCPLC能特异性地水解能特异性地水解PIPPIP2 2生成生成DAGDAG外，还外，还可通过下面途径生成可通过下面途径生成DAG DAG 。磷脂酰胆碱磷脂酰胆碱(PC) (PC) 磷脂酸磷脂酸(PA)+(PA)+胆碱胆碱 DAG DAG 磷脂酶磷脂酶D D(PLD) (PLD) PLD DAG DAG，IPIP3 3的的 功功 能能DAGDAG：在磷脂酰丝氨酸和：在磷脂酰丝氨酸和CaCa2+2+协同下激活协同下激活PKCPKCIPIP3 3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合，促：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内使细胞内

33、CaCa2+2+释放释放（5 5）蛋白激酶）蛋白激酶C C（PKC)PKC)： 存在于胞液中，可催化底物蛋白质丝氨酸或苏存在于胞液中，可催化底物蛋白质丝氨酸或苏氨酸残基的磷酸化。目前发现氨酸残基的磷酸化。目前发现1212种同工酶。种同工酶。 经典的蛋白激酶经典的蛋白激酶C C需在需在CaCa2+2+，DAGDAG和磷脂酰丝氨和磷脂酰丝氨酸酸的存在下才能被激活。的存在下才能被激活。 IP IP3 3、DAGDAG及及CaCa2+2+都可看作是第二信使。都可看作是第二信使。PKCPKC的生理功能的生理功能 调节基因表达调节基因表达PKC PKC 对基因的活化分为对基因的活化分为早期反应早期反应和和

34、晚期反应晚期反应。 调节代谢调节代谢活化的活化的 PKC PKC 引起一系列靶蛋白的丝、苏氨引起一系列靶蛋白的丝、苏氨酸残基磷酸化从而改变其性质和活性，影响细胞酸残基磷酸化从而改变其性质和活性，影响细胞信息传递，启动一系列生理生化反应。信息传递，启动一系列生理生化反应。靶蛋白包括：靶蛋白包括： 质膜受体、膜蛋白和多种酶。质膜受体、膜蛋白和多种酶。PKC PKC 对基因的早期活化和晚期活化对基因的早期活化和晚期活化 L+R Gp G 蛋蛋白白 PLC PLD PIP2 DAG 卵卵磷磷脂脂 磷磷脂脂酸酸 IP3 胆胆碱碱 H2O PAP Pi Ca2+ DAG 磷磷脂脂酰酰丝丝氨氨酸酸 酶酶蛋蛋

35、白白磷磷酸酸化化 物物质质代代谢谢改改变变 离离子子通通道道蛋蛋白白磷磷酸酸化化 膜膜通通透透性性改改变变 蛋蛋白白激激酶酶 C 受受体体及及信信号号转转导导蛋蛋白白磷磷酸酸化化 信信号号转转导导改改变变 转转录录因因子子磷磷酸酸化化 基基因因表表达达改改变变 信号传递过程信号传递过程（1 1）第一信使：）第一信使：（2 2）受体：）受体：（3 3）G G蛋白：蛋白：（4 4）磷脂酶）磷脂酶C C上述：同上述：同CaCa2+2+ 磷脂依赖性蛋白激酶途径磷脂依赖性蛋白激酶途径2. Ca2. Ca2+2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径( Ca( Ca2+2+ CaMCaM激酶

36、途径激酶途径 ) )组成组成PIP2PLCDAG + IP 当当IPIP3 3受体与受体与IPIP3 3结合后，受体变构，钙通道开结合后，受体变构，钙通道开放，贮存于内质网中的放，贮存于内质网中的CaCa2+2+释放进入胞液，引释放进入胞液，引起胞液中起胞液中CaCa2+2+浓度升高。浓度升高。（5 5）钙调蛋白（）钙调蛋白（CaMCaM）： 钙调蛋白（钙调蛋白（calmodulincalmodulin，CaMCaM）可看作是）可看作是细胞内细胞内CaCa2+2+的受体。的受体。乙酰胆碱、儿茶酚胺、乙酰胆碱、儿茶酚胺、加压素、血管紧张素加压素、血管紧张素和胰高血糖素等和胰高血糖素等 胞液胞液C

37、a2+浓度升高浓度升高 CaMCaMCa2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ CaMCaM发生构象变化后，作用于发生构象变化后，作用于Ca Ca 2+2+/CaM-/CaM-依依赖性激酶（赖性激酶（CaM-KCaM-K） 。 专一功能专一功能CaM-K 多功能多功能CaM-K肌球蛋白轻链激酶肌球蛋白轻链激酶:调节肌肉收缩调节肌肉收缩磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶:调节糖原分解调节糖原分解延长因子延长因子2激酶激酶:调节蛋白合成调节蛋白合成Ca2+/CaM-依赖性激酶依赖性激酶 I Ca2+/CaM-依赖性激酶依赖性激酶 II （6）依赖）依赖Ca2+/CaM的蛋白激酶（的蛋白激酶（CaM激酶）激酶）信

38、号传递过程信号传递过程 H+R Gp Pi PLC DAG PIP2 IP3 内内质质网网IP3受受体体 胞胞液液Ca2+ CaM激激酶酶 靶靶酶酶或或蛋蛋白白质质磷磷酸酸化化 物物质质代代谢谢或或生生理理活活动动改改变变 （三）（三）cGMP-cGMP-蛋白激酶蛋白激酶G G途径途径受体，鸟苷酸环化酶受体，鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase, (guanylate cyclase, GC)GC)，cGMP, cGMP, 蛋白激酶蛋白激酶G (protein kinase GG (protein kinase G，PKG)PKG)组成组成cGMPcGMP的合成和降解的合成和降解

39、GTPGTPG GMgMg2+2+PPiPPicGMPcGMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶H H2 2O OCaCa2+ 2+ 或或 MgMg2+2+5 5 - GMP- GMP使有关蛋白或酶类的使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸丝、苏氨酸残基磷酸化残基磷酸化PKGPKG的功能的功能NOGCPKG 蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化GCG蛋白蛋白GTPcGMP激素激素R胞胞 膜膜生理效应：如心钠素（生理效应：如心钠素（ANP)ANP)、NONO、COCO舒张血管平滑肌。舒张血管平滑肌。 ( (tyrosine protein kinase, TPK) )酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶分分 类类受体型受体型TPKTPK

40、（位于细胞质膜上）（位于细胞质膜上）如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因（erb-Berb-B、 kitkit、finsfins等）编码的受体等）编码的受体非受体型非受体型TPKTPK（位于胞浆）（位于胞浆）如底物酶如底物酶JAKJAK和原癌基因（和原癌基因（srcsrc、yesyes、ber-ablber-abl等）编码的等）编码的TPKTPK常与非催化型受体偶联作用常与非催化型受体偶联作用（四）酪氨酸蛋白激酶途径（四）酪氨酸蛋白激酶途径催化型受体发生自身磷酸化作用催化型受体发生自身磷酸化作用 当配体与单跨膜螺旋受体结合后，当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催

41、化型受体催化型受体大多大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶(tyrosine (tyrosine protein kinase, protein kinase, TPKTPK) )被激活，彼此使对方的某些酪被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化非催化型受体的非催化型受体的TyrTyr被非受体型被非受体型TPKTPK磷酸化磷酸化。1. 1. 受体型受体型TPK-Ras-MAPKTPK-Ras-MAPK途径途径 催化性受体催化性受体GRBGRB2 2SOSSOSRasRas蛋白蛋白RafRaf蛋

42、白蛋白MAPKMAPK系统系统组成：组成：(growth factor receptor bound protein 2(growth factor receptor bound protein 2）SHSH2 2 域域 ( (srcsrc homology 2 domain) homology 2 domain) 细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列，与原癌细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列，与原癌基因基因srcsrc编码的酪氨酸蛋白激酶区同源，编码的酪氨酸蛋白激酶区同源，该区域能识别该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。SH2SH2SH3SH3 磷酸化的受

43、体可以通过连接物蛋白，把信息磷酸化的受体可以通过连接物蛋白，把信息传递并将效应级联放大传递并将效应级联放大GRBGRB2 2（一种接头蛋白）（一种接头蛋白）当配体与受体结合，受体发生自身磷酸化当配体与受体结合，受体发生自身磷酸化,SH2,SH2可以识可以识别被磷酸化的别被磷酸化的TyrTyr并与之结合并与之结合SOSSOS 一种一种鸟苷酸释放因子鸟苷酸释放因子，使使GDPGDP变成变成GTPGTP，可与可与GRBGRB2 2SH3SH3结合，形成结合，形成GRBGRB2 2-SOS-SOS复合物复合物当细胞静息状态：当细胞静息状态：复合物游离于胞液中复合物游离于胞液中当受体与配体结合后：当受体

44、与配体结合后：复合物与磷酸化的复合物与磷酸化的受体的结合，促使复合物向质膜聚合，可受体的结合，促使复合物向质膜聚合，可以激活以激活RasRas蛋白蛋白促使促使RasRas的的GDPGDP换成换成GTPGTP(son of sevenless)(son of sevenless)SH2SH2SH3SH3SOSSOSTyr-piTyr-pi 原癌基因原癌基因rasras的产物，类似与的产物，类似与G G蛋白的蛋白的G G 亚基，又称为亚基，又称为p21p21蛋白和小蛋白和小G G蛋白蛋白 RasRasGDPGDP无活性无活性 RasRasGTPGTP有活性，可活化有活性，可活化RafRaf蛋白蛋白

45、RasRas蛋蛋白白GTPGDPRasRasSOS GAPonoffRas的活化及其调控因子的活化及其调控因子具有丝苏氨酸蛋白激酶活性具有丝苏氨酸蛋白激酶活性RafRaf蛋白蛋白：(mitogen-activated protein kinase)(mitogen-activated protein kinase)包括包括MAPKMAPK、MAPKMAPK激酶（激酶（MAPKKMAPKK）、）、MAPKKMAPKK激酶激酶（MAPKKKMAPKKK），是一组酶兼底物的蛋白分子。），是一组酶兼底物的蛋白分子。MAPKMAPK系统系统 细胞外信号细胞外信号EGF、PDGF等等具具TPK活性的受体活

46、性的受体GRB2 PSOS PRas-GTP PRaf调节其他蛋白活性调节其他蛋白活性MAPKKMAPK P P P细细胞胞核核反式作用因子反式作用因子调控基因表达调控基因表达细细胞胞膜膜二聚化二聚化受体型受体型TPK活化后还可激活活化后还可激活AC、多种磷脂酶（、多种磷脂酶（PLC、PLA等）等）发挥调控基因表达的作用发挥调控基因表达的作用MAPK级联激活系统级联激活系统细胞增殖、分化及凋亡细胞增殖、分化及凋亡PP EGFR介导的信号转导过程介导的信号转导过程2. JAKs-STAT途径途径* 非催化性受体非催化性受体* JAKs (janus kinases)* 信号转导子和转录激动子信号

47、转导子和转录激动子 (signal transductors and activators of transcription ，STAT)组成组成干扰素诱导干扰素诱导JAK、STAT复合体复合体核内转移及调节基因转录机制核内转移及调节基因转录机制白介素介导的信号转导通路白介素介导的信号转导通路（五）核因子B途径核因子B (nuclear factor- B, NF- B) TNFCer 等激酶系统等激酶系统病毒感染、脂多糖、病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波活性氧中间体、佛波酯、双链酯、双链RNARNA等等PKA、PKC等等激活激活NF- BNF- B的激活过程示意图的激活过程示意图NF-

48、B 信号转导通路信号转导通路该途径主要涉及机体防御反应、组织损该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。抑制过程的信息传递。 转化生长因子转化生长因子（transform growth transform growth factor , TGFfactor , TGF）受体。）受体。属于单次跨膜受体，自身具有属于单次跨膜受体，自身具有蛋白丝氨酸激蛋白丝氨酸激酶催化结构域酶催化结构域。 受体活化后通过信号分子受体活化后通过信号分子Smad介导的途径介导的途径调节靶基因转录，影响细胞的分化。调节靶基因转录，影响

49、细胞的分化。 细胞内有数种细胞内有数种Smad存在，参与存在，参与TGF家族不家族不同成员（如骨形成蛋白等）的信号转导。同成员（如骨形成蛋白等）的信号转导。 （六）（六）TGF-途径途径TGF 受体介导的信号转导通路受体介导的信号转导通路 二、胞内受体介导的信息传递二、胞内受体介导的信息传递 胞内受体胞内受体 核内受体核内受体 胞浆内受体胞浆内受体 配体配体类固醇激素类固醇激素甲状腺激素甲状腺激素类固醇激素与甲状腺素通过胞内类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程受体调节生理过程 H+R 受受体体构构象象改改变变 受受体体活活化化并并转转移移 关关键键mRNA转转录录 诱诱导导蛋蛋白白 R

50、NA聚聚合合酶酶 与与HRE结结合合 特特异异基基因因去去阻阻遏遏 特特异异mRNA合合成成 特特异异性性蛋蛋白白质质合合成成 生生理理效效应应 HREHRE激素反应元件（激素反应元件（hormone response element)hormone response element)信息传递的交叉联系信息传递的交叉联系第第 四四 节节Cross Talk of Signal Transduction Pathways1. 1. 一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条信息途径信息途径2. 2. 两种不同的信息途径可共同作用于同一种效两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用3. 3. 一种信息分可作用于几条信息传递途径一种信