自身免疫性肝病及其实验室检查_北京肝病医院

1、自身免疫性肝病和实验室检查及其进展北京京科肝泰医院自身免疫性肝病 自身免疫性肝病（自身免疫性肝病（autoimmune liver diseasesautoimmune liver diseases，AILDAILD）系指引起肝脏损害的直接原因为自身免疫反应，而）系指引起肝脏损害的直接原因为自身免疫反应，而非病毒感染的一组肝脏疾病。非病毒感染的一组肝脏疾病。自身免疫性肝病主要包括：主要包括： 自身免疫性肝炎（自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis autoimmune hepatitis ，AIHAIH） 原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化(primary biliary

2、(primary biliary cirrhosiscirrhosis，PBCPBC） 原 发 性 硬 化 性 胆 管 炎原 发 性 硬 化 性 胆 管 炎 ( p r i m a r y ( p r i m a r y sclerosingcholangitissclerosingcholangitis，PSCPSC）。）。概述 自身免疫性肝病的发病率有逐年增高自身免疫性肝病的发病率有逐年增高 趋势。慢性肝病患者中有相当比例的自身趋势。慢性肝病患者中有相当比例的自身 免疫性肝病。且自身免疫性肝病的患者常免疫性肝病。且自身免疫性肝病的患者常 伴有其他自身免疫性疾病，一些病毒性肝伴有其他自身免疫

3、性疾病，一些病毒性肝 炎患者，也会合并自身免疫性肝病。炎患者，也会合并自身免疫性肝病。自身免疫性肝病1 1 、自身免疫性肝炎（自身免疫性肝炎（AIHAIH）-是肝细胞炎症坏死，是肝细胞炎症坏死，IgGIgG升高为主；升高为主；2 2 、原发性胆汁性肝硬化（原发性胆汁性肝硬化（PBCPBC）-是肝内小胆管是肝内小胆管胆汁淤积，胆汁淤积，IgMIgM升高为主升高为主; ;3 3、原发性硬化性胆管炎（原发性硬化性胆管炎（PSCPSC）-是中大胆管是中大胆管; ;进行进行性的炎症；性的炎症；4 4 、重叠综合症重叠综合症-是两种或两种以上结缔组织病或是两种或两种以上结缔组织病或近缘病的重叠。近缘病的重

4、叠。自身免疫性肝炎（AIH）概述概述 自身免疫性肝炎（自身免疫性肝炎（AIHAIH）是由自身免疫反应）是由自身免疫反应介导的肝实质炎症性病变。不治疗可发展为肝硬化介导的肝实质炎症性病变。不治疗可发展为肝硬化和终末期肝病。多种临床表现，以高丙种球蛋白血和终末期肝病。多种临床表现，以高丙种球蛋白血症，血清自身抗体阳性和对免疫抑制治疗应答为特症，血清自身抗体阳性和对免疫抑制治疗应答为特点。点。 1.1.多种因素相互作用：环境因素、免疫耐多种因素相互作用：环境因素、免疫耐受机制受损及遗传易感状态受机制受损及遗传易感状态 2. 2. 自身抗原和外部蛋白自身抗原和外部蛋白 3. 3. 免疫调节网的紊乱免疫

5、调节网的紊乱 约有约有3030的患者突然起病，波动性黄疸，肝脾肿大，的患者突然起病，波动性黄疸，肝脾肿大，逐渐发展为逐渐发展为AIHAIH； 7070的患者发病较为隐匿，这些患者往往有一些慢的患者发病较为隐匿，这些患者往往有一些慢性肝病的表现；性肝病的表现；合并其他自身免疫性疾病（甲亢、自身免疫性溶血合并其他自身免疫性疾病（甲亢、自身免疫性溶血性贫血。性贫血。自身免疫性肝炎(AIH) 自身抗体阳性，自身抗体阳性， 常伴有常伴有ANAANA及及SMASMA阳性，阳性， 女性多见，女性多见，各各种族和各年龄段；种族和各年龄段； 高高r-r-球蛋白血症；球蛋白血症； 以往称之为以往称之为“狼疮样肝炎

6、狼疮样肝炎” ， 有时有时可见可见LELE细胞细胞； 界面性炎症，界面性炎症，呈慢性炎性坏死的肝脏疾病呈慢性炎性坏死的肝脏疾病；自身免疫性肝炎根据自身抗体分型自身免疫性肝炎根据自身抗体分型1 1型：型：ANAANA（抗核抗体）、（抗核抗体）、SMASMA（抗平滑肌抗体）、（抗平滑肌抗体）、SLA/LP(SLA/LP(抗可溶性肝抗原抗可溶性肝抗原/ /肝胰抗原肝胰抗原) -) -对激素对激素敏感。敏感。2 2型：型：LKM-1(LKM-1(肝肾微粒体抗体肝肾微粒体抗体) )，LC-1LC-1（抗肝细胞（抗肝细胞溶质抗原）溶质抗原）-病情发展快，治疗效果差。病情发展快，治疗效果差。 自身免疫性肝炎

7、（自身免疫性肝炎（AIHAIH）患者若能及时接受恰当的）患者若能及时接受恰当的免疫抑制剂治疗就会有正常的期望寿命和良好的生活质量，免疫抑制剂治疗就会有正常的期望寿命和良好的生活质量，否则预后很差，否则预后很差，5 5年死亡率竟过年死亡率竟过50%50%，因此早期诊断十分重，因此早期诊断十分重要。要。 病毒性肝炎和自身免疫性肝炎同时存在的患者病毒性肝炎和自身免疫性肝炎同时存在的患者, , 若使用干扰素治疗，会导致爆发性自身免疫性肝炎，因此，若使用干扰素治疗，会导致爆发性自身免疫性肝炎，因此，在用干扰素治疗前应排除自身免疫性（在用干扰素治疗前应排除自身免疫性（AIHAIH）。）。二、原发性胆汁性肝

8、硬化（PBC） 1.1.多发于中年妇女；多发于中年妇女； 2. 2.慢性胆汁淤积表现：慢性胆汁淤积表现：ALPALP和和r-GTr-GT升高；升高； 3. AMA 3. AMA阳性是早期临床指标，患者可早阳性是早期临床指标，患者可早于临于临 床症状出现前数年发现床症状出现前数年发现AMAAMA阳性。阳性。 4. 4.黄疸是预后的主要指标，重度黄疸患黄疸是预后的主要指标，重度黄疸患者寿命可能小于两年，者寿命可能小于两年，最终肝硬化最终肝硬化死亡死亡。 肝功能试验都有异常，血清胆固醇和肝功能试验都有异常，血清胆固醇和脂蛋白增高，血清结合珠蛋白增高和血管紧张素脂蛋白增高，血清结合珠蛋白增高和血管紧张

9、素转化酶活性增高。肝活检内镜逆行性胆胰管造影转化酶活性增高。肝活检内镜逆行性胆胰管造影异常。该病免疫抑制剂治疗基本无效，可采用对异常。该病免疫抑制剂治疗基本无效，可采用对症治疗并防止并发症，某些病人在该病发展为肝症治疗并防止并发症，某些病人在该病发展为肝功能衰竭前进行肝移植可成功。预后及病程因人功能衰竭前进行肝移植可成功。预后及病程因人而异，进展缓慢者生存较久，不作治疗者会因肝而异，进展缓慢者生存较久，不作治疗者会因肝硬化而致死亡。本病的并发症有进行性的肝硬化，硬化而致死亡。本病的并发症有进行性的肝硬化，能导致食道出血、门静脉高压和脑病。目前对此能导致食道出血、门静脉高压和脑病。目前对此病还没

10、有预防措施。病还没有预防措施。三、原发性硬化性胆管炎（PSC） 男性多见于女性；男性多见于女性； 胆管进行性炎症、纤维化和多发性狭窄胆管进行性炎症、纤维化和多发性狭窄； 慢性胆汁淤积；慢性胆汁淤积； 70%70%合并炎症性肠病合并炎症性肠病(IBD)(IBD)、溃疡性结肠炎、溃疡性结肠炎(UC)(UC)。 该病与炎症性肠病有关，遗传因子可能该病与炎症性肠病有关，遗传因子可能起关键作用。此病呈进行性发展，多数患者发展起关键作用。此病呈进行性发展，多数患者发展为胆汁性肝硬化、持续黄疸和肝衰竭。部分病例为胆汁性肝硬化、持续黄疸和肝衰竭。部分病例需要通过排除胆道的其他疾病（例如胆囊或胆道需要通过排除胆

11、道的其他疾病（例如胆囊或胆道的结石）来诊断。内镜球囊扩张术可减轻症状，的结石）来诊断。内镜球囊扩张术可减轻症状，肝衰竭前可选择做肝移植。此病预后不良，多数肝衰竭前可选择做肝移植。此病预后不良，多数患者在症状出现后只能活几年。常见并发症为肝患者在症状出现后只能活几年。常见并发症为肝功能衰竭。功能衰竭。实验室检查 自身免疫性肝病的治疗方案与病毒性肝炎及其他自身免疫性肝病的治疗方案与病毒性肝炎及其他肝胆疾病完全不同，而且早期诊治的效果较好。但早期肝胆疾病完全不同，而且早期诊治的效果较好。但早期AILDAILD的症状并不明显，普通肝功能检查结果又容易与其他的症状并不明显，普通肝功能检查结果又容易与其他

12、肝脏疾患混淆。因此，加强自身免疫性肝病的实验诊断有肝脏疾患混淆。因此，加强自身免疫性肝病的实验诊断有重要的临床意义。重要的临床意义。一、自身抗体检测： 患者的血清中一些特征性的自身抗体对患者的血清中一些特征性的自身抗体对自身免疫性肝病自身免疫性肝病（ AILDAILD）与其他各种肝炎鉴别诊）与其他各种肝炎鉴别诊断是极为重要的。其中断是极为重要的。其中ANAANA、SMASMA、LKMLKM最为常用，最为常用，常用的测定方法有间接免疫荧光法（常用的测定方法有间接免疫荧光法（IFTIFT）、免疫）、免疫印迹法和放射免疫测定法（印迹法和放射免疫测定法（RINRIN）。）。自身免疫性肝炎相关自身抗体自

13、身免疫性肝炎相关自身抗体靶抗原靶抗原阳性率阳性率抗核抗体抗核抗体(ANA)40-90%抗平滑肌抗体（抗平滑肌抗体（SMA）30-40%肝肾微粒体（肝肾微粒体（LKM-1）7%肝细胞溶质抗原（肝细胞溶质抗原（LC-1）1-2%可溶性肝抗原可溶性肝抗原/肝胰抗原（肝胰抗原（SLA/LP）10-30%去唾液酸糖蛋白受体去唾液酸糖蛋白受体80-90%自身免疫性肝炎相关自身抗体概括 采用采用HEpHEp2 2细胞为基质的间接免疫荧光试验分细胞为基质的间接免疫荧光试验分析，析，AIHAIH患者为阳性，其荧光模式多为患者为阳性，其荧光模式多为均质型，成人患者滴度一般均质型，成人患者滴度一般1 1：8080而

14、小儿患者的滴度只要而小儿患者的滴度只要1 1：2020即即可认作阳性。可认作阳性。尚未鉴定出尚未鉴定出AIHAIH特异性的特异性的ANAANA靶抗原。靶抗原。出现多核点（出现多核点（MNDMND）型或核轮圈型的荧光模式则为）型或核轮圈型的荧光模式则为PBCPBC的特的特征。征。SmSm抗体和抗抗体和抗SSSSB B抗体等抗抗体等抗ENAENA抗体也会在某些抗体也会在某些1 1型型AIH AIH 患者中出现。患者中出现。 可分为针对不同靶抗原（可分为针对不同靶抗原（LKMLKM1 1、LKMLKM2 2和和LKMLKM3 3等）的亚型，这些靶抗原为一组细胞色素等）的亚型，这些靶抗原为一组细胞色素

15、P450P450分子，抗分子，抗LKMLKM1 1抗体的靶抗原为细胞色素抗体的靶抗原为细胞色素P450 db1P450 db1（D6D6），），抗抗LKMLKM1 1抗体与抗体与型型AIHAIH有关有关。 19651965年年 JohnsonJohnson首先用免疫荧光法在慢性活动性首先用免疫荧光法在慢性活动性肝炎患者中发现该抗体，主要的靶抗原为肌动蛋白（肝炎患者中发现该抗体，主要的靶抗原为肌动蛋白（F F、G G），用该法测定若滴度），用该法测定若滴度1 1：4040即可判断为阳性。高滴度即可判断为阳性。高滴度（1 1：10001000）为抗）为抗F F肌动蛋白自身抗体对于肌动蛋白自身抗体对

16、于诊断诊断型型AIHAIH的特异性几达的特异性几达100%100%，低滴度见于抗，低滴度见于抗G G肌动蛋白抗体（与酒肌动蛋白抗体（与酒精性肝硬化有关）或抗非肌动蛋白抗体（与病毒性肝炎有精性肝硬化有关）或抗非肌动蛋白抗体（与病毒性肝炎有关）。关）。 最早在最早在原发性胆汁性肝硬化患者原发性胆汁性肝硬化患者中用免中用免疫荧光法（滴度疫荧光法（滴度1 1：8080）发现，）发现，有有9 9种靶抗原种靶抗原（系（系含氧脱氢酶多酶复合体的成分）含氧脱氢酶多酶复合体的成分）M1M1M9M9，抗，抗M2M2抗体抗体的特异性最好（的特异性最好（PBC PBC 达达96%96%，其他慢性肝炎，其他慢性肝炎30

17、%30%，系，系统性硬化统性硬化15%15%），抗），抗M4M4和和M8M8的抗体在的抗体在PBCPBC中为中为55%55%，抗抗M9M9抗体在早期抗体在早期PBCPBC患者（患者（M2M2阴性）中阳性率达到阴性）中阳性率达到82%82%，针对，针对M1M1（梅毒（梅毒 100%100%，SLE 50%SLE 50%，其他风湿病，其他风湿病5%5%15%15%）、）、M3M3（药物性狼疮（药物性狼疮100%100%）、）、M5M5（胶原（胶原病）、病）、M6M6（药物性肝炎（药物性肝炎100%100%）和）和M7M7（急性心肌炎（急性心肌炎60%60%，心肌病，心肌病30%30%）的抗体特异性

18、更差。）的抗体特异性更差。 是是型型AIHAIH的标志性抗体，也是的标志性抗体，也是HIAHIA唯一特异的自唯一特异的自身抗体身抗体。用标准的间接免疫荧光法不能检测抗。用标准的间接免疫荧光法不能检测抗SLASLA自身抗体，自身抗体，将靶抗原克隆出来，建立将靶抗原克隆出来，建立ELISAELISA和免疫印迹法就能可靠检测和免疫印迹法就能可靠检测该抗体，并能进行分型。该抗体，并能进行分型。 常用酒精固定的人中性粒细胞作为基质片，通过常用酒精固定的人中性粒细胞作为基质片，通过间接免疫荧光法测定间接免疫荧光法测定ANCAANCA，主要表现三种荧光图形（核仁，主要表现三种荧光图形（核仁形、核周型、斑点型

19、），有报道此抗体在形、核周型、斑点型），有报道此抗体在AILDAILD中有一定的中有一定的阳性率，但特异性不高，阳性率，但特异性不高，AIHAIH为为36%36%83%83%，PBCPBC为为26%26%39%39%，PSCPSC为为44%44%67%67%。以核周型为主。以核周型为主。尽管对于尽管对于PSCPSC也只有中等也只有中等的敏感性和特异性，但至今仍然是此病的唯一血清标志。的敏感性和特异性，但至今仍然是此病的唯一血清标志。 以从人或动物肝组织提取的以从人或动物肝组织提取的ASGPRASGPR为靶抗原，用为靶抗原，用ELISAELISA或或RIARIA法进行检测，也可用免疫印记法，法进

20、行检测，也可用免疫印记法，ASGPRASGPR为为AIHAIH特异性抗体特异性抗体。二肝功能检测1 1、酶类的检测、酶类的检测:ALT:ALT持续反复增高持续反复增高, ,为正常的为正常的3-53-5倍以上，且倍以上，且ALTALTASTAST，GGTGGT、ADA ADA 亦有不同程度的增高；亦有不同程度的增高；2 2、蛋白类检测、蛋白类检测: :白蛋白正常，球蛋白增高（白蛋白正常，球蛋白增高（球蛋白），球蛋白），以以IgGIgG增高最为明显，其次为增高最为明显，其次为IgMIgM、IgAIgA； 3 3 、血清胆红素明显增高。、血清胆红素明显增高。AILD的临床实验室诊断应当包括1.1.免

21、疫球蛋白测定；免疫球蛋白测定；2.2.肝功能测定；肝功能测定；3.3.自身抗体测定；自身抗体测定；4.4.肝活检。肝活检。 所有这些病人的血清免疫球蛋白都明显增高，所有这些病人的血清免疫球蛋白都明显增高，都可有肝功能异常，对于原发性胆汁性肝硬化都可有肝功能异常，对于原发性胆汁性肝硬化（PBCPBC）和原发性硬化性胆管炎（）和原发性硬化性胆管炎（PSCPSC）患者多有胆）患者多有胆红素和胆汁酸的增高。红素和胆汁酸的增高。1、自身免疫性肝炎的实验室诊断要点 血清转氨酶增高明显；存在相关的自身抗体及血清转氨酶增高明显；存在相关的自身抗体及高丙种球蛋白血症（初期主要表现为血清中高丙种球蛋白血症（初期主

22、要表现为血清中IgGIgG升高），升高），血沉增高；患者有遗传倾向；免疫抑制治疗后症状减轻，血沉增高；患者有遗传倾向；免疫抑制治疗后症状减轻，应排除药物性肝病、酒精性肝病、代谢性肝病，以及应排除药物性肝病、酒精性肝病、代谢性肝病，以及PBCPBC和和PSCPSC，但需注意它们的重叠综合征；，但需注意它们的重叠综合征； AIH诊疗指南 首先除外：遗传代谢性疾病、活动性病毒性肝炎、酒精性首先除外：遗传代谢性疾病、活动性病毒性肝炎、酒精性或中毒性肝病或中毒性肝病 血清血清ALTALT、ASTAST、r r球蛋白、球蛋白、IgGIgG明显升高明显升高 自身抗体阳性自身抗体阳性 肝脏病理：界面性肝炎、无胆管损伤、肉芽肿等肝脏病理：界面性肝炎、无胆管损伤、肉芽肿等2 2 、原发性胆汁性肝硬化（PBCPBC）的实验室诊断要点 存在多核点型的抗核抗体（存在多核点型的抗核抗体（ANAANA）以及抗线粒体抗）以及抗线粒体抗体（体（AMAAMA）为其最重要的特征，高滴度的）为其最重要的特征，高滴度的AMAAMAM2M2自身抗体通自身抗体通常具有重要诊断价值；同样也存在高丙种球蛋白血症；此外，常具有重要诊断