药合缩合反应136

1、1 Condensation Reaction 定义：两个或多个有机化合物分子通过反应形成一个新的定义：两个或多个有机化合物分子通过反应形成一个新的 较大分子的反应，或同一个分子发生分子内的反应较大分子的反应，或同一个分子发生分子内的反应 形成新分子都可称为缩合反应。形成新分子都可称为缩合反应。 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 -羟烷基、羟烷基、 -羰烷基化反应羰烷基化反应亚甲基化反应亚甲基化反应 ， -环氧烷基化（环氧烷基化（Darzens）反应）反应环加成反应环加成反应本章主要内容本章主要内容23第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基

2、化反应一、一、 -羟烷基化反应羟烷基化反应 羰基羰基 位碳原子的位碳原子的 -羟烷基化反应（羟烷基化反应（羟醛缩合）羟醛缩合） 不饱和烃的不饱和烃的 -羟烷基化反应羟烷基化反应（Prins反应）反应） 芳醛的芳醛的 -羟烷基化反应羟烷基化反应（安息香缩合）（安息香缩合） 有机金属化合物的有机金属化合物的 -羟烷基化反应羟烷基化反应1. 羟醛缩合（羟醛缩合（Aldol Condensation）定义：含有-活泼氢的醛或酮在酸或碱的催化下发生自身缩合，或与另一分子的醛或酮发生缩合，生成-羟基醛或酮类化合物的反应。4 反应机反应机 理理 （a）碱催化碱催化 （b）酸催化）酸催化5应用：应用：2-乙基

3、己醇（异辛醇）的生产乙基己醇（异辛醇）的生产(1) 含有含有 -活泼氢的醛或酮的自身缩合活泼氢的醛或酮的自身缩合6酮的反应活性较酮的反应活性较醛低，因此，某醛低，因此，某些酮的自身缩合些酮的自身缩合需用特殊方法，需用特殊方法，如索氏抽提器。如索氏抽提器。7碱催化的不对称酮的缩合，反应主要发生在羰碱催化的不对称酮的缩合，反应主要发生在羰基基 -位上取代基较少的碳原子上。位上取代基较少的碳原子上。8(2)芳醛与含有芳醛与含有-活性氢的醛酮之间的缩合活性氢的醛酮之间的缩合 (Claisen-Schimidt 反应反应)芳醛和脂肪族醛、酮在碱催化下缩合而成芳醛和脂肪族醛、酮在碱催化下缩合而成,-不饱和

4、醛、不饱和醛、酮的反应称为酮的反应称为Claisen-Schimidt反应。反应。产物的构型一般都是反式产物的构型一般都是反式910芳醛与不对称酮的缩合，在酸或芳醛与不对称酮的缩合，在酸或碱催化下，区域选择性不同。碱催化下，区域选择性不同。怎么理解？怎么理解？11List, B. et al, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395NHCOOHR = Ar, BrCH2COOC2H5 ClCH2COOC2H5 -卤代酸酯的活性顺序为：卤代酸酯的活性顺序为：4041Reformatsky反应反应的应用的应用合成合成 -羟基羧酸酯羟基羧酸酯合成合成 -羟基羧酸羟基羧酸醛

5、、酮增长碳链的方法之一醛、酮增长碳链的方法之一42应用实例：应用实例：合成维生素合成维生素A43(2) Grignard反应反应44二、二、 -卤烷基化反应（卤烷基化反应（Blanc反应）反应）定义：芳烃在甲醛、氯化氢及无水ZnCl2(或AlCl3、SnCl4)或质子酸(H2SO4、H3PO4、HOAc)等缩合剂存在下，在芳环上引入氯甲基(-CH2Cl)的反应ArH+HCHOHCl/ZnCl2ArCH2Cl氯甲基化试剂：二甲氧基甲烷/氯化氢， 氯甲基甲醚/氯化锌 如用溴化氢、碘化氢代替氯化氢则发生溴甲基化、碘甲基化反应45机理机理：如用氯甲基甲醚如用氯甲基甲醚/氯化锌：氯化锌：464748Ar

6、CH2Cl可转化为： ArCH2OH, ArCH2OR, ArCHO,ArCH2CN, ArCH2NH2(R2) 及延长碳链ArCH2ClNaOHKCNNH3R3NArCH2OHArCHOOArCH2CNArCH2COOHH2O(H+)ArCH2NH2ArCH2NR3Cl应用：应用：4950三、三、 -氨烷基化反应氨烷基化反应Mannich反应反应Pictet-Spengler反应（了解）反应（了解）Strecker反应（了解）反应（了解）511. Mannich反应反应定义： 具有活性氢的化合物与甲醛（或其他醛）、胺进行 缩合，生成氨甲基衍生物的反应称Mannich反应。52Mechanis

7、m：5354Notes(1). 活性氢化合物有醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷、炔、 酚及某些杂环化合物。55(3). 当使用胺或伯胺时，若活性氢化合物与甲醛过量，所 有氨上的氢均可参与缩合反应。同理，当反应物具有 两个或两个以上活性氢时，则在甲醛、胺过量的情况 下生成多氨甲基化产物。3RCOCH33HCHONH3+N(CH2CH2COR)3RCOCH3 3 HCHO 3 NH3COC(CH2NH2)3R(2). 所用的胺可以是伯胺、仲胺或氨，芳香胺也可发生 该反应。56(4). 除甲醛（多聚甲醛）外，其他活性大的脂肪醛、芳 香醛如乙醛、苯甲醛也可使用，但活性比甲醛小。 57(5). 当同一分子的两

8、个活性氢与伯胺（或氨）、甲醛进 行Mannich反应时，可能形成环状物58应用：应用：a.制备制备C-氨甲基化产物氨甲基化产物b. Mannich碱消除形成烯键碱消除形成烯键59c. 转化转化(如亲核试剂置换如亲核试剂置换)H3COCOCH3H3COCOCH2CH2NMe2. HClH3COCOCH2CH3HCHOMe2NH. HCl73%H2Raney Nid. 制备多一个碳的同系物制备多一个碳的同系物60抗疟疾药常洛林抗疟疾药常洛林的合成的合成NHOHHCHONHNHOHNNCH2CH2比较定位强度比较定位强度镇吐药奥丹西隆的合成镇吐药奥丹西隆的合成61ONH3C O20 步Tropino

9、neTropinoneCHOCHOONH2H3CCOOHCOOH+ONH3CCOOHCOOHH+622. Pictet-Spengler反应反应63 定义：醛或酮用氰化氢、过量氨（或胺类）作用可一步得到-氨基腈，水解生成-氨基酸的反应称为Strecker反应。该反应是制备（d，l）-氨基酸的方便方法。CORR(H)HCNNH3CCNRR(H)NH2HClH2OCCOOHRR(H)NH2ONaCNNH4ClCCNNH2水解CCOOHNH2+3. Strecker反应反应64第二节第二节 - -羟烷基、羟烷基、 - -羰烷基化反应羰烷基化反应一、一、-羟烷基化反应羟烷基化反应芳烃的芳烃的 -羟烷基

10、化羟烷基化活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的 -羟烷基化羟烷基化有机金属化合物的有机金属化合物的 -羟烷基化羟烷基化651.芳烃的芳烃的-羟烷基化羟烷基化在Lewis酸催化下，芳烃与环氧乙烷发生Friedel-Crafts反应，生成-芳基乙醇的反应。66H2C(COOC2H5)2CH(COOC2H5)2CH2CH2O/EtOHC2H5OHEtONaHC COOC2H5COOC2H5CH2CH2OHOCOOC2H5O(70%)2.活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的 -羟烷基化羟烷基化673.有机金属化合物的有机金属化合物的 -羟烷基化羟烷基化2CH2CH2O1.2.C4H9MgBrH2OC4

11、H9CH2CH2OHCHCH2OC6H51.2. H2OCH3MgIC6H5CHCH2CH3OHCHCH2OCH3(CH3)2CuLi(C2H5)2O, 0CH3CHCH2CH3OH(89%)(62%)68二、二、-羰烷基化反应羰烷基化反应1. Michael反应反应定义：活性亚甲基化合物和,-不饱和羰基化合物在碱性 催化剂存在下发生加成缩合，生成-羰烷基类化合 物的反应，称Michael反应。ORCH2EWGBaseOREWG69Michael 供电体：在碱的催化下能形成碳负离子的活性亚 甲基化合物，如丙二酸酯类、氰乙酸酯 类、酮酯类、乙酰丙酮类、硝基烷 类、砜类等。Michael 受电体：

12、,-不饱和羰基化合物及其衍生物，如 ,-烯醛类、,-烯酮类、,-炔酮类、 ,-烯腈类、,-烯酯类、,-烯酰胺 类、杂环,-烯烃、,-不饱和硝基化 合物等。70ORCH2EWGBaseOREWGRCHEWGOREWGOHREWGMechanism:71Notes：(1). 碱的种类很多，有醇钠(钾)、氢氧化钠(钾)、金属钠、 氢化钠、氨基钠、Py、TEA等。如供电体酸性大，则 可选用相对较弱的碱，反之，则应选用较强的碱。 OCOOC2H5OCH3K2CO3 / acetoneOCOOC2H5COCH379%20oC, 40h72(2). 对Michael供电体而言，酸度越大则活性越高。而对 Mi

13、chael受电体来说，吸电子基的吸电子能力越强， 则其活性越大。因此，当有选择时，应当选用活性 大的Michael供电体及受电体来完成反应。C6H5CH=CHCOC6H5CH2(CO2C2H5)2CHC6H5CH(CO2C2H5)2C6H5COCH2+NH98%heat, EtOHC6H5COCH3+same conditiondifficultC6H5CH=C(CO2C2H5)273(3). 不对称酮的Michael加成，主要发生在取代基较多的碳 原子上。OROR+H2CCHCOCH3OCH2CH2COCH3O在 取 代 基 多 的 一 侧 取 代74Michael反应的应用：反应的应用：a

14、. 引进三个碳原子的侧链引进三个碳原子的侧链C C CO , -不饱和酮CCO共轭加成Michael 加成CCOOH1, 5-二羰基化合物BHC C COCCOO+ CH2=CHCOOCH3EtONaOCH2CH2COOCH375OOO 加成-缩合Robinson成环CCOOH1, 5-二羰基化合物:B-OOCH2CH2COCH3NaOHH2OOOHOOOb. 合成二环或多环不饱和酮类合成二环或多环不饱和酮类 76安眠药格鲁米特的合成安眠药格鲁米特的合成772. 金属有机化合物的金属有机化合物的 -羰烷基化反应羰烷基化反应有机金属试剂与,-不饱和羰基化合物加成时，既可进攻羰基发生1,2-加成，

15、也可进攻共轭体系发生1,4-加成。因此，如要发生1,4-加成反应，需选择合适的有机金属试剂。一般来说，稳定性小但活性大的金属试剂如CH3Li、苯基钠一般优先进攻羰基，而活性小的有机金属试剂才发生1,4-共轭加成。1. RMgX / CuXOOCH3OOOCH3OMgBrCuBr78CuClCH3MgBrCH3:Cu(I)Cl MgBrCH3CH=CHCOCH3HC CCH3OH3CHC+ CH3:Cu(II)ClHC CCH3OH3CHCCH3CuCl+Mechanism: (了解)792. R2CuLi特点：有机铜化锂试剂适用于位阻较大的, 不饱和酮 的加成，并且立体选择性较好。CHCOCH

16、3(H3C)3C(H3C)3CCH2COCH3HCH396%(CH3)2CuLi(CH3)2CuLiOCH3HOCOCH3OCH3HOCOCH3CH355%80O+OC(CH3)386%(C6H5S)(t-C4H9)CuLiH3CCOOCH3H3CCOOCH3C4H9H86%同向加成（C4H9)2CuLi, -炔羰基化合物的1，4-加成，其加成产物为同向加成产物。混合型有机铜化锂试剂如R(ArS)CuLi、R(CN)CuLi可克服同二烃基铜化锂试剂R2CuLi所具有的R烃基只有一个能利用并且当R为仲、叔烃基时收率不高的缺点。81第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应羰基烯化反应（羰基烯化反应（

17、Wittig 反应）反应）羰基羰基 - -位的亚甲基化位的亚甲基化KnoevenagelKnoevenagel反应反应StobbeStobbe反应反应PerkinPerkin反应反应82一、羰基烯化一、羰基烯化反应（反应（Wittig反应）反应）定义：定义：醛或酮与烃代亚甲基三苯膦反应，醛、酮分子中羰基的氧原子被烃代亚甲基所取代，生成相应的烯类化合物及氧化三苯膦的反应。R1,R2,R3,R4：氢、烷基、烯基、芳基、含有各种官能团的芳基和烷基等。氢、烷基、烯基、芳基、含有各种官能团的芳基和烷基等。83Wittig试剂的制备试剂的制备:硫和磷与碳结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此相邻，这种结构

18、的化合物称为Ylide(叶立德)。由磷形成的Ylide称磷Ylide，又称为Wittig试剂反应在无水的非质子溶剂中进行，所得Wittig试剂对水及空气不稳定，一般不经分离直接用来与醛酮反应。84Ph3P CH2Ph XPh3P CH2CO2Et XNaOEtNaOEtor NaOHPh3PCH2PhPh3P CH2CO2EtPh3P CHR2Ph3PCR2X强强碱碱LiBu, KOCR3,NaNH2 等NaCH2SCH3,O8586反应影响因素：反应影响因素：(1). Wittig 试剂若wittig试剂中取代基为脂肪族烃基，则其稳定性小，活性大。反之，当取代基为吸电子基团，则其稳定性大，活

19、性小，此时，它可与醛反应，而与酮反应很慢或不反应。(C6H5)3P=CHCO2C2H5CH3CH=CHCHObenzene, heatCHCO2C2H5benzene, heat25%80%OCH3CH=CHCH=CHCO2C2H587(2). 醛酮结构一般来说，醛较酮反应速度快，且醛酮中若含有烯基、炔基、烃基、醚基、氨基、芳香族硝基（卤素）、酰胺基及酯基等取代基均不受影响。88Wittig试剂还可与烯酮、异腈酸脂、酸酐、亚胺、亚硝基化合物等反应，生成双键化合物8990 在Wittig反应中，产物烯烃可有Z和E两种异构体。Wittig试剂的活性、羰基化合物的结构以及反应条件（如溶剂、无机盐存在

20、与否等）均可影响这两种异构体的组成比例。一般来说，在非极性溶剂中且没有无机盐存在的条件下，当选用活性大的Wittig试剂，主产物为Z异构体， 而用活性小的Wittig试剂，则主产物为E异构体。91Wittig反应的优点：反应的优点：(1). 反应条件比较温和，收率较高(3). 能改变反应试剂和条件，立体选择性地合成一定构型的产物(Z或E型)(4). 与,-不饱和羰基化合物反应时，不发生1，4加成，双键位置固定，利用此特性可合成许多共轭多烯化合物(如胡萝卜素等)(5). 应用面广，具有各种不同取代基地羰基化合物均可作为反应物(2). 生成的烯键处于原来的位置，一般不发生异构化，可以制得能量上不利

21、的环外双键化合物92CH3OCH3CH2+Ph3P=CH2DMSO莰酮应用：应用：93合成维生素合成维生素AWittig 反应的改良反应的改良Wittig-Horner反应反应(Horner-Wadsworth-Emmons 反应反应)941. 亚膦酸酯一般用亚膦酸甲酯或乙酯：P(OCH3)3, P(OC2H5)3。2. EWG 一般为酯基、醛基或酮基。3. 碱可为NaNH2、NaH、BuLi、t-BuOK等强碱，K2CO3 等无机弱碱或TEA等有机碱。4. 反应产物一般为E式构型。95Mechanism:EWGOROPOOREWGHbaseROPOOREWGROPOOREWGOP OEWGO

22、RORO+ROPOORO96(C2H5O)2P CH CO2C2H5OOPh3P CHCO2C2H5CHCO2C2H570%25%1. 膦酸酯的制备较为容易；且活性较Wittig试剂强。2. 后处理方便，因为生成的水溶性磷酸盐易于与产物分 离。Wittig 反应中的固体三苯氧膦较难处理。3.立体选择性高，产物主要为E-式。97OH3COSi(CH3)2Bu-tOPOOCH3OCH3H3COSi(CH3)2Bu-tONaH / DMF89%9899其他烯化反应其他烯化反应Peterson烯化反应烯化反应砷砷ylide的反应的反应稳定胂叶立德（R1, R2 为强吸电基，R为供电基）有利于生成烯烃硫

23、、硒、氮等ylide的反应.100Julia-Lythgoe烯化反应烯化反应1. Knoevenagel 反应反应定义：凡具活性亚甲基的化合物在弱碱的催化下，与醛、酮发生醛醇型缩合，脱水而得 ,不饱和化合物的反应。二、羰基二、羰基 - -位的亚甲基位的亚甲基化化反应反应101Proposed Mechanism:102影响因素：(1). 活性亚甲基化合物与醛及位阻小的酮的反应一般都 较顺利，而与位阻大的酮的反应则比较困难 。103(2). 活性亚甲基化合物的活性对反应的影响也比较大， 活性愈大，反应愈易进行。104(3).丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧， 是合成,-不饱和酸的较好方法。1

24、05应用实例：应用实例：1062. Stobbe 反应反应定义：碱存在下，丁二酸酯与醛、酮缩合， 生成不饱和羧酸的反应。107Mechanism:108Notes:(1). 反应所用的碱一般为强碱, 如醇钠、叔丁醇钾、NaH等。 (2). 醛及不对称酮的反应，产物为顺反异构体的混合物。MeOCHOMeOCO2EtCO2HCO2EtCO2EtKOt-Bu74 E : Z = 2: 1 （3）Stobbe反应产物脱羧得, -不饱和酸。109应用实例：应用实例：1103. Perkin 反应反应定义：芳香醛和脂肪酸酐在相应的脂肪酸碱金属盐的催 化下缩合，生成-芳基丙烯酸类化合物的反应。OOORR+O

25、HArHOArOR1. NaOCOCH2R2. NaOH3. acid workup111H2COCH3OOHOAcH2COCH3OOPh CHOOCH3OOPhCHOOCH3OOPhOOCH3OOPhOHOAcOOPh+CH3OO112Notes:(1). 因羧酸盐是弱碱，所以反应温度要求较高(150200oC) (2). 芳香醛上吸电子基使反应易于进行，反之，给电 子基则使反应速度减慢。CHONO2EtOEtOOEtCOONaNO2CO2H100%+113(3).高级酸酐制备困难，可采用羧酸与醋酐反应生成 混合酸酐，再参与反应。114应用实例：应用实例：115第四节第四节 ， - -环氧烷

26、基化环氧烷基化( (Darzens) )反应反应定义：醛或酮与-卤代酸酯在碱催化下缩合生成, -环氧 羧酸酯（缩水甘油酸酯）的反应。 116反应机理117Notes: (1). 参与反应的醛酮中，除脂肪醛外，其它各种醛酮 均可顺利的反应。脂肪醛由于自身缩合，因而收 率不高。但可将溴代酸酯先与(CH3)3Si2NLi （即LHDMS）反应生成锂盐，然后与脂肪醛反应。CHBrCO2C2H5C2H5（Me3Si)2NLiCBrCO2C2H5C2H5LiCH3CHO-78oCC2H5CO2C2H5H3CHO118 (3). 常用的碱有醇钠(钾)、氨基钠、氨基锂(如LDA)等。(2). 除卤代酸酯外，卤代酮及-卤代腈等亦可 进行类似反应。HCO