口服异维甲酸在痤疮治疗中的应用进展(1)

1、口服异维口服异维A酸酸在痤疮治疗中的应用进展在痤疮治疗中的应用进展痤疮痤疮是一类毛囊皮脂腺单位的疾病会导致皮肤永久性疤痕和精神压力，明显影响患者的外貌和自信心2005国际痤疮治疗共识：早治、依从性，治疗的价值是有效改善患者的生活质量最严重的痤疮类型好发于男性，有研究提示焦虑和愤怒是重度痤疮形成的重要因素中年女性痤疮原因（1）职业女性化妆，（2）慢性压力致雄激素分泌增加，（3）合并内分泌疾病痤疮发病机制痤疮发病机制粉刺形成：毛囊口粘着性角化过度，是由于遗传因素与痤疮丙酸杆菌综合作用致皮脂及激素变化产生大量角蛋白，使毛囊角栓形成呈微粉刺、白头粉刺、黑头粉刺炎症皮损：痤疮丙酸杆菌繁殖的产物及趋化因子

2、等导致炎症皮损发生，即丘疹、脓疱毁容性皮损：炎症强度或挤压致毛囊壁破裂产生毛囊周围炎症反应，则结节及囊肿甚至疤痕形成痤痤疮疮毛囊皮脂腺毛囊皮脂腺导管角化异常、导管角化异常、变窄、阻塞变窄、阻塞皮脂腺肥大皮脂腺肥大皮脂过量皮脂过量微生物作用微生物作用炎症启动炎症启动痤疮发病机理示意图痤疮发病机理示意图疤痕形成疤痕形成色素沉着色素沉着外源性脂质外源性脂质遗传因素遗传因素 雄性激素雄性激素必须物必须物质缺乏质缺乏某些药物及某些药物及外源性化学外源性化学物质物质痤疮的治疗原则痤疮的治疗原则确定皮损类型及严重程度以制定治疗方案治疗目的是减少皮损发生、阻止遗留疤痕，要达到治疗的最佳效果则必须持续和延长治疗

3、时间告之自然过程，轻者45年，重者可12年或终身过度清洗不必要，用手洗比用毛巾洗更好避免过度挤压及剥皮，减少面部按摩痤疮的发病机制及相应治疗痤疮的发病机制及相应治疗毛囊皮脂腺导管角化过度：外用维甲酸、口服异维异维A A酸酸使之角化正常痤疮丙酸杆菌及继发感染：外用/内服抗生素、过氧化苯甲酰、异维异维A A酸酸（间接）、蓝光毛囊破裂异物炎症反应：糖皮质激素皮损内或口服、非甾体抗炎药、阻止嗜中性粒细胞趋化的抗生素、异异维维A A酸酸红光、光动力疗法皮脂分泌亢进：异维异维A A酸酸、激素疗法、光动力激光可针对多个环节，尤红斑及囊肿，次粉刺、皮脂溢 治疗应尽可能多地覆盖以上因素治疗应尽可能多地覆盖以上因

4、素维维 A 酸的生物学效应酸的生物学效应诱导凋亡诱导凋亡血管生成血管生成真皮基质的合成真皮基质的合成皮质类固醇的拮抗作用皮质类固醇的拮抗作用 抗皮脂溢出及间接抗菌抗皮脂溢出及间接抗菌（只有异维（只有异维A具显著作用具显著作用）抗炎及免疫学作用抗炎及免疫学作用形态发生形态发生 调节细胞增殖和分化调节细胞增殖和分化（使毛囊角化正常化）（使毛囊角化正常化）对黑素的作用对黑素的作用肿瘤预防和治疗作用肿瘤预防和治疗作用生物学的生物学的多样性多样性JAAD 1998. 39; (2):s27,Kligman Ar7 抗角化作用抗角化作用维维 A酸的临床治疗范围酸的临床治疗范围治疗的治疗的多样性多样性痤疮痤

5、疮光老化光老化鱼鳞病等遗传性皮肤病鱼鳞病等遗传性皮肤病增生性瘢痕增生性瘢痕酒渣鼻酒渣鼻慢性角化性皮肤病慢性角化性皮肤病粘膜的角化性疾病粘膜的角化性疾病抗肿瘤抗肿瘤毛发生长毛发生长干眼病干眼病病毒的感染病毒的感染萎缩纹萎缩纹脱色素作用脱色素作用创伤愈合创伤愈合痤疮分级方法痤疮分级方法1级级（轻度）（轻度）2级级（中度）（中度）3级级（重度）（重度）4级级（严重度）（严重度）仅有仅有粉刺粉刺除粉刺除粉刺外还有外还有炎性皮炎性皮疹疹除有粉除有粉刺、炎刺、炎性皮疹性皮疹外还有外还有数目少数目少小结节小结节或囊肿或囊肿除有粉刺除有粉刺、炎性皮、炎性皮疹外，结疹外，结节、囊肿节、囊肿较多或有较多或有瘢痕趋

6、向瘢痕趋向者者强调皮损的性质，参考皮损的数量强调皮损的性质，参考皮损的数量痤疮治疗选择原则痤疮治疗选择原则一级一级( (轻度轻度) )二，三级二，三级( (中度中度) )四级四级( (重度重度) )维持治疗维持治疗外用维甲酸外用维甲酸外用维甲酸外用维甲酸异维异维AA口服口服辅用脉冲染料激辅用脉冲染料激光光外用维甲酸外用维甲酸过氧化苯甲酰过氧化苯甲酰 果酸疗法果酸疗法粉刺挤压器粉刺挤压器外用抗生素外用抗生素激光治疗激光治疗过氧化苯甲酰过氧化苯甲酰 外用抗生素外用抗生素过氧化苯甲酰过氧化苯甲酰 或或 外用抗生素外用抗生素口服抗生素口服抗生素红蓝光照射红蓝光照射口服和外用抗生口服和外用抗生素素激素疗

7、法或皮激素疗法或皮损内注射类固醇损内注射类固醇口服异维口服异维A A性激素治疗性激素治疗四环素类或大环酯类四环素类或大环酯类小剂量维持小剂量维持异维异维A持续或间歇持续或间歇外用维外用维A酸制剂治疗痤疮酸制剂治疗痤疮常用有阿达帕林（达芙文）、0.050.1维A酸乳膏、他扎罗汀凝胶和乳膏；对各期皮损均有效，长期用可减少复发治疗反应为适应期（2周左右），可有发红及脱屑；粉刺排出期（36周），可有新发丘疹和脓疱；维持疗效期（8周后），皮损数目减少减少刺激可从弱到强或间歇用药或短暂接触，逐渐适应，避开敏感区（鼻、口、眼周），保湿润肤及防晒也重要记住每晚皮肤干燥后使用，外用1月很少见效，其疗效1月10，

8、而8月则达80改善。能耐受则最好全面部外用痤疮瘢痕的形成原因痤疮瘢痕的形成原因痤疮丙酸杆菌感染 Leyden J, 2001.毛囊皮脂腺毛囊皮脂腺 皮脂过度分泌皮脂聚集毛囊扩大角化物聚集瘢痕形成瘢痕形成 色素沉着色素沉着 炎性皮损12炎症反应毛囊上皮细胞过度角化出口变窄43结节微粉刺脓疱丘疹囊肿毛囊周围强烈炎症反应毛囊周围强烈炎症反应（未及时治疗或挤压）（未及时治疗或挤压）组织破坏及结缔组织修复组织破坏及结缔组织修复 痤疮的系统治疗药物痤疮的系统治疗药物维甲酸类维甲酸类 抗生素抗生素激素类激素类异维异维A酸酸异维异维A临床应用中的问题？临床应用中的问题？12345维甲酸疗法的地位问题维甲酸疗法

9、的地位问题维甲酸的正确使用问题维甲酸的正确使用问题维甲酸疗法的安全性问题维甲酸疗法的安全性问题痤疮的复发及预防问题痤疮的复发及预防问题维甲酸的联合应用问题维甲酸的联合应用问题异维异维A A治疗痤疮的地位治疗痤疮的地位1234维甲酸类药物中只有异维维甲酸类药物中只有异维A具有显具有显著抗痤疮及皮脂溢出作用著抗痤疮及皮脂溢出作用异维异维A是唯一能长期缓解，甚至是唯一能长期缓解，甚至“治愈治愈”痤疮的药物痤疮的药物异维异维A可作用痤疮所有致病环节可作用痤疮所有致病环节异维异维A小剂量较长期治疗效果好、小剂量较长期治疗效果好、耐受性好、安全耐受性好、安全异维异维A酸在痤疮治疗中的应用酸在痤疮治疗中的应

10、用-选择的治疗方案选择的治疗方案是副作用最少的是副作用最少的-针对痤疮发病的多针对痤疮发病的多个环节进行治疗个环节进行治疗-有高效性有高效性-尽可能考虑尽可能考虑患者的依从性患者的依从性联合治疗联合治疗抗生素抗生素激光激光口服药口服药qd，Bid异维异维A酸酸小剂量异小剂量异维维A酸酸10-30mg/日日口服异维口服异维A酸治疗痤疮的现状酸治疗痤疮的现状200020091982异维异维A酸就开酸就开始被用于治疗始被用于治疗痤疮痤疮在全世界有在全世界有11.2百万克异维百万克异维A酸酸被使用被使用异维异维A酸是作用于所有痤疮病理生理环节的唯一酸是作用于所有痤疮病理生理环节的唯一药物，对于中重度痤

11、疮有显著疗效药物，对于中重度痤疮有显著疗效Acne Guideline 2005 Update, November 2005, Vol. 95, No. 11 SAMJAustralasian Journal pf Dermatology 2010口服异维口服异维A A酸治疗痤疮的机制酸治疗痤疮的机制降低皮脂腺分泌率：降低皮脂腺分泌率：可达可达减少皮脂腺最有效的药物减少皮脂腺最有效的药物减少皮脂腺细胞数目减少皮脂腺细胞数目减少皮脂腺体积减少皮脂腺体积Dermatology 1998;196:14114290%90%口服异维口服异维A酸治疗痤疮的机制酸治疗痤疮的机制增强毛囊皮脂腺导管增强毛囊皮脂

12、腺导管细胞的有丝分裂活性细胞的有丝分裂活性提高毛囊漏斗部角质提高毛囊漏斗部角质形成细胞的转化率形成细胞的转化率调节调节KC的终端分的终端分化阶段化阶段Dermatology 1998;196:141142不适合不适合P.acne的繁殖的繁殖P.acne 成成Log3对数周期减少对数周期减少口服异维口服异维A酸治疗痤疮的机制酸治疗痤疮的机制显著减显著减少皮脂少皮脂溢出溢出减少毛囊皮减少毛囊皮脂腺导管的脂腺导管的阻塞，保持阻塞，保持通畅通畅改变导改变导管中微管中微环境环境抑制抑制P.acne 比口服和局部外用抗生素的比口服和局部外用抗生素的抑制作用还强抑制作用还强 Dermatology 1998

13、;196:142口服异维口服异维A酸治疗痤疮的机制酸治疗痤疮的机制 抑制脂氧抑制脂氧化酶抑制花化酶抑制花生四烯酸的生四烯酸的氧化代谢氧化代谢 减 少 白 三减 少 白 三烯等炎症介烯等炎症介质的产生质的产生 抑制中性抑制中性粒细胞溶酶粒细胞溶酶体酶的释放体酶的释放 阻止中性阻止中性粒细胞和单粒细胞和单核细胞游走核细胞游走抗炎抗炎Dermatology 1998;196:142临床应用中的问题？临床应用中的问题？12345维甲酸疗法的地位问题维甲酸疗法的地位问题维甲酸的正确使用问题维甲酸的正确使用问题维甲酸疗法的安全性问题维甲酸疗法的安全性问题痤疮的复发及预防问题痤疮的复发及预防问题维甲酸的联合

14、应用问题维甲酸的联合应用问题 口服异维口服异维A酸适应症酸适应症以往仅限于具毁容性的重度痤疮以往仅限于具毁容性的重度痤疮目前认为有疤痕形成趋向的中度痤疮应早用目前认为有疤痕形成趋向的中度痤疮应早用 常规治疗不满意的轻度痤疮也可应用常规治疗不满意的轻度痤疮也可应用皮肤太油腻感觉不适者也适宜用皮肤太油腻感觉不适者也适宜用 Eur J Dermatol 2004;14:392 Acne Guideline 2005 Update, November 2005, Vol. 95, No. 11 SAMJ;890 Guidelines of care for acne vulgaris manageme

15、nt, J Am Acad Dermatol 2007;56:656联合治疗特殊类型痤疮，如爆发性痤疮、反向性痤疮联合治疗特殊类型痤疮，如爆发性痤疮、反向性痤疮早期治疗可改善美观、恢复自信、减少心理障碍发生早期治疗可改善美观、恢复自信、减少心理障碍发生国外对发表的文献国外对发表的文献/ /资料进行分析研究资料进行分析研究73%020406080100Isotretinoin避孕药避孕药z只有只有Isotretinoin治疗能减治疗能减少痤疮的复发。少痤疮的复发。z既往既往Isotretinoin仅用于重仅用于重症患者，现在也逐渐应用于症患者，现在也逐渐应用于中度痤疮。中度痤疮。z在欧洲在欧洲I

16、sotretinoin的处方的处方在增加，而美满霉素的处方在增加，而美满霉素的处方在减少。在减少。z长期使用长期使用Isotretinoin没有没有发现累计性的副作用。发现累计性的副作用。临床疗效临床疗效 结论结论J Eur Acad Dermatol Venereol 1998 Sep;11 Suppl 1:S13-9; discussion S28-9四环素四环素 前瞻性、开放性研究前瞻性、开放性研究 分组分组 剂量剂量 疗程疗程 （月）（月） 总有效（总有效（%） 复发复发(%)12-20岁 0.3-0.4mg/kg/d 6 94.8 5.2 21-35岁 0.3-0.4mg/kg/d

17、6 92.6 7.4 临床应用治疗痤疮的评价临床应用治疗痤疮的评价(1)Amichia et al, Low-dose of isotretinoin in the treatment of acne vulgaris.J Am Acad Derm 2006,54(4):644-646l 入选：638例男性和女性中度痤疮患者l 剂量：均用剂量20mg/d20mg/dl 结论：小剂量异维A酸20mg/d，6个月疗程治疗中度痤疮是有效的，严重 副作用发生率低，且有效控制复发率 组别组别 疗程疗程( (周）周） 治愈率治愈率% % 有效率有效率% % 泰尔丝组 12 87.5 96.9 （N=32）

18、 四环素组 （N=36） 12 27.8 38.9黄跃深等，口服异维黄跃深等，口服异维A A酸治疗中重度痤疮临床观察，临床皮肤科杂志，酸治疗中重度痤疮临床观察，临床皮肤科杂志，2006,35(7):4732006,35(7):473临床应用治疗痤疮的评价临床应用治疗痤疮的评价(2)(2)l 方法：泰尔丝第方法：泰尔丝第1 1个月个月 20mg,bid; 20mg,bid; 第第2-32-3个月，个月，10mg, tid, 10mg, tid, 共治疗共治疗1212周周 组别组别 疗程疗程(周）周） 治愈率治愈率% 显效显效% 有效有效% 无效无效% P值值 泰尔丝组 6 58.18 44.82

19、 0 0 (N=60） 维胺酯组 (N=62） 6 22.41 60.34 12.07 5.17临床应用治疗痤疮的评价临床应用治疗痤疮的评价(3)(3)异维异维A A酸治疗中度寻常痤疮临床疗效观察，临床皮肤科杂志，酸治疗中度寻常痤疮临床疗效观察，临床皮肤科杂志，2005,342005,34（1010）：）：700-701700-7010.0001l 方法：泰尔丝方法：泰尔丝20mg,bid, 20mg,bid, 共治疗共治疗6 6周周; ;维胺酯维胺酯50mg,bid,50mg,bid,治疗治疗6 6周周方法：方法：1743例，采用不同异维例，采用不同异维A酸剂量治疗，随访时间超酸剂量治疗，随

20、访时间超过过6年年分成四组：分成四组：极低剂量极低剂量(0.25mg/kg/d) 低剂量低剂量(0.26-0.5mg/kg/d) 中等剂量中等剂量(0.51-0.75mg/kg/d) 高剂量高剂量(0.76-1.0mg/kg/d)临床应用治疗痤疮的评价临床应用治疗痤疮的评价(4)(4)Australasian Journal of Dermatology 2010Australasian Journal of Dermatology 2010不同剂量异维不同剂量异维A酸治疗的有效性酸治疗的有效性Australasian Journal of Dermatology 2010Australasi

21、an Journal of Dermatology 2010口服异维口服异维A酸的治疗剂量、疗程酸的治疗剂量、疗程临床发现高剂量1mg/kg/d达最佳效果，但副作用不耐受；低剂量0.5mg/kg/d较长期治疗同样达到良好疗效，但耐受性好。故推荐剂量为每日20-40mg英国医师Harms1989年提出累积剂量至少达120mg/kg则可减少减轻复发，超过150mg/kg不会有更好的疗效。故根据每日剂量的多少，疗程一般在6月左右应告诉病人，疗效显著要在1月后，最初1月内因粉刺排出时刺激可有“加重”现象。若服用异维A8周无效则需改用抗雄激素疗法对异维A治疗抵抗的皮损是闭合性粉刺及微囊肿性痤疮，可能需果

22、酸或激光联合治疗异维异维A酸小剂量与大剂量疗法比较酸小剂量与大剂量疗法比较 95.6%95.6%87.5%90.9%90.9%68.8%有效率总累计剂量120mg/kg（23例）所有病例（n=32)总累计剂量120mg/kg（11例）所有病例（n=32)大剂量（每天3-6粒）小剂量（每天1-2粒）达到足疗程，小剂量疗法与大剂量疗法无显著性差异不足疗程，小剂量疗法的有效率明显低于大剂量疗法l研究目的：观察小剂量异维A酸治疗痤疮的有效性和耐受性，并与大剂量疗法进行对比l入选：共64名病例（46名中度痤疮、18名重度痤疮），分为二组，随访7年l方法：n1 = 0.15-0.4 mg/kg (每天1-

23、2粒） n2 = 0.5-1.0 mg/kg (每天3-6粒）l观察：瘢痕改善率、耐受性、不良反应Low-dose schema of isotretinoin in acne vulgaris, INT.J.CLIN.Pharmacol 每天1-2粒、达到120mg/kg累计剂量显著减少瘢痕形成小剂量、足疗程异维小剂量、足疗程异维A酸显著减少瘢痕酸显著减少瘢痕Low-dose schema of isotretinoin in acne vulgaris, INT.J.CLIN.Pharmacol Amichia et al, J AAD 2006,54(4):644-646小剂量足疗程异维

24、小剂量足疗程异维A酸有效预防复发酸有效预防复发痤痤疮疮复复发发率率%痤疮痤疮复发复发率率 %n=638n=638例例随访期随访期4 4年年3.93.95.95.9每天每天2粒，粒，6个月异维个月异维A酸疗法有效治疗中度痤疮，降低复发率酸疗法有效治疗中度痤疮，降低复发率异维A酸（20mg/20mg/日, 治疗6 6个月）治疗中度痤疮复发率的研究小剂量、足疗程更贴近国内临床应用小剂量、足疗程更贴近国内临床应用小剂量、足疗程异维小剂量、足疗程异维A酸显著减少瘢痕酸显著减少瘢痕小剂量、足疗程异维小剂量、足疗程异维A酸有效预防复发酸有效预防复发小剂量、足疗程异维小剂量、足疗程异维A酸疗法临床安全性高酸疗

25、法临床安全性高临床应用中的问题？临床应用中的问题？12345维甲酸疗法的地位问题维甲酸疗法的地位问题维甲酸的正确使用问题维甲酸的正确使用问题维甲酸疗法的安全性问题维甲酸疗法的安全性问题痤疮的复发及预防问题痤疮的复发及预防问题维甲酸的联合应用问题维甲酸的联合应用问题口服异维口服异维A酸药代动力学酸药代动力学生物利生物利用度用度蛋白结蛋白结合率合率肝肠肝肠循环循环排泄排泄半衰期半衰期血浓度血浓度高峰高峰25%2-4h双峰双峰100%10-20h尿、胆汁中结尿、胆汁中结合形式排出合形式排出代谢迅速、无组织蓄积代谢迅速、无组织蓄积服药前服药前1个月个月停药后停药后3个月个月致畸致畸最严重的不良反应最严

26、重的不良反应女性患女性患者必须者必须采取有采取有效的避效的避孕措施孕措施服药期间服药期间异维异维A酸治疗痤疮的安全性（酸治疗痤疮的安全性（1）国外报道停药国外报道停药10天异维天异维A酸浓度回复生理水平酸浓度回复生理水平维甲酸类药物避孕时间比较维甲酸类药物避孕时间比较异维A酸维胺酯阿维A阿维A酯0 6个月 12个月 18个月 24个月 36个月3个月个月6个月24个月（2年）36个月（3年）维甲酸类中口服异维A酸避孕时间最短，病人依从性更高（国外专著有标1个月）异维异维A治疗痤疮的安全性（治疗痤疮的安全性（2）血脂升高：主要发生于有高脂血症家族史及肥胖者，小剂量疗法很少发生骨骼毒性：比阿维A少

27、见，建议儿童及长期服用的青少年者每半年至1年做一次腰部及长骨X线检查，注意骨痛、骨肥大、骨骺闭锁、肌腱钙化及骨质疏松肝毒性：很少见，尤其初2个月，有乙肝病者慎用，或使用期间监测禁忌禁忌异维异维A酸安全性（酸安全性（3）四环素类四环素类维生素维生素A大剂量水杨酸大剂量水杨酸或吲哚美辛或吲哚美辛增加假性脑增加假性脑瘤的风险瘤的风险维生素维生素A过过多综合症多综合症增加异维增加异维A中毒的风险中毒的风险小剂量疗法不良反应更少临床安全性和依从性更高Low-dose schema of isotretinoin in acne vulgaris, INT.J.CLIN.Pharmacol 异维异维A酸治

28、疗痤疮皮肤粘膜副作用（酸治疗痤疮皮肤粘膜副作用（4）异维异维A酸有效性与安全性的平衡酸有效性与安全性的平衡 Australasian Journal of Dermatology 2010每天2粒 异维A酸治疗中重度痤疮有效率高，局部不良反应发生率更低l1743例，采用不同异维A酸剂量治疗，随访时间超过6年l极小剂量(0.25mg/kg/d) 每天1粒 小剂量(0.26-0.5mg/kg/d) 每天2粒l中等剂量(0.51-0.75mg/kg/d) 每天3粒 大剂量(0.76-1.0mg/kg/d) 每天4粒以上不同剂量异维不同剂量异维A酸治疗的酸治疗的 副反应发生率副反应发生率Austral

29、asian Journal of Dermatology 2010Australasian Journal of Dermatology 2010异维异维A酸治疗痤疮安全性总结酸治疗痤疮安全性总结全身性重要副作用：致畸、血脂升高、骨骼毒性及肝毒性，生育期妇女应注意避孕及停药后避孕3月，其他副作用少见且轻，呈剂量依赖性，停药后或减药后可恢复，且很少会干扰患者的治疗1皮肤黏膜副作用：主要表现为唇炎、口角炎，皮肤干燥在剂量大时明显，注意告之病人加强润唇润肤、不戴隐形眼镜、防晒异维A酸可刺激肉芽组织增生作用，故治疗期间及停药6月内不行创伤性治疗，以防不规则疤痕增生，如手术、脱毛、剥脱性激光等 1.Australasian Journal of Dermatology 2010临床应用中的问题？临床应用中的问题？12345维甲酸疗法的地位问题维甲酸疗法的地位问题维甲酸的正确使用问题维甲酸的正确使用问题维甲酸疗法的安全性问题维甲酸疗法的安全性问题痤疮的复发及预防问题痤疮的复发及预防问题维甲酸的联合应用问题维甲酸的联合应用问题异维异维A酸治疗效差及复发问题酸治疗效差及复发问题治疗效差：应注意内分泌异常（如多囊卵巢综合症）、青春期前发病者、25岁后发病者、罕见的严重痤