房颤康栓治疗策略

1、2021/3/102中国及其它国家房颤的发生率5.5%5.4% 50 yrs, 美国美国 (CHS), single ECG 65 yrs, 英国英国, single ECG 60 yrs, 荷兰荷兰, single ECG & 医疗记录医疗记录 50 yrs, 英国英国, single ECG 55 yrs, 荷兰荷兰, single ECG 35 yrs, 美国美国, 医疗记录医疗记录 50 yrs, 英国英国, single ECG 回顾结果回顾结果 60 yrs, 澳大利亚澳大利亚, triennial survey 40 yrs, 日本日本, single ECG 60 yr

2、s, 香港香港, single ECG 35 yrs, 中国大陆中国大陆, single ECG 35 yrs, 丹麦丹麦, single ECG25 - 64 yrs, 西德西德, single ECG 15 yrs, 印度印度, single ECG0.1%5.1%3.7%3.0%2.8%2.4%1.5%1.3%1.3%0.77%0.60%0.28% 中国的房颤患者达中国的房颤患者达 1千万千万2021/3/103一般人群发病率0.4-1%，随着年龄增加，发病率升高80岁以上人群中发病率可增加至11%中国目前有1千万左右房颤患者，随着老龄化社会化进程加速，房颤的发病人数逐渐增加3JAMA

3、2001.2021/3/1042021/3/105房颤与栓塞 卒中占80，外周血栓栓塞占20 卒中：Framingham研究： 年卒中率平均5%， 50-59岁为1.5%, 80-89岁为23.5% 非瓣膜病房颤卒中率 普通人群的2-7倍 瓣膜病房颤卒中率 普通人群的17倍,非瓣膜病房颤的5倍 孤立性房颤：卒中率为1.3， 外周栓塞：约70%外周栓塞在下肢血管，上肢占15 肾动脉加内脏血管占152021/3/106抗栓治疗是预防抗栓治疗是预防卒中的有效措施卒中的有效措施2021/3/1072021/3/1082% 2% 华法林华法林60% 60% 无抗凝无抗凝阿司匹林阿司匹林38%38%胡大一

4、等。中华内科杂志，2004；孙艺红等。中华内科杂志，2004；43：258-2609.64%9.64%华法林华法林90.36% 90.36% 非抗凝非抗凝人群流调人群流调 住院病人住院病人2021/3/109INR 超过目标超过目标6%未达到治疗剂量未达到治疗剂量INR 13%INR 在目标范围在目标范围15%无华法林无华法林65%房颤患者抗凝治疗一级预防的现状房颤患者抗凝治疗一级预防的现状2021/3/10102021/3/1011抗凝治疗 房颤抗凝治疗：CHADS2评分 房颤转复抗凝：升级（48h肝素化）2021/3/1012CHADS2Cardiac failure 心力衰竭HTN 高血

5、压Age 75 y 年龄年龄1Diabetes 糖尿病Stroke 中风Lip GY, Halperin JL. Am J Med. 2010;123(6):484-488.0l房颤患者发生缺血性卒中的风险水平房颤患者发生缺血性卒中的风险水平与其基线特征密切相关与其基线特征密切相关l根据基线特征对患者进行危险分层是根据基线特征对患者进行危险分层是制定正确抗凝治疗策略的基础制定正确抗凝治疗策略的基础 1015202021/3/1013 在在CHADSCHADS2 2分数为分数为0 - 10 - 1的患者中，或要求更详细的卒中风险评估者，的患者中，或要求更详细的卒中风险评估者，建议使用更综合性的基

6、于危险因素的评分方法建议使用更综合性的基于危险因素的评分方法CHACHA2 2DSDS2 2-VASc-VASc进行进行评分。评分。Cardiac failure 心力衰竭HTN 高血压Age 75 y 年龄年龄2Diabetes 糖尿病Stroke 中风Vasc dz (MI, PAD, aortic ath) 血管病变Age 65-74 y 年龄年龄1Sex category (female) 女性2021/3/1014危险分层-CHADS2评分新拓展 危险因素危险因素 20062006 ACC/AHA/ESC ACC/AHA/ESC CHADSCHADS2 2积分积分 2010 ESC2

7、010 ESC 房颤指南房颤指南CHACHA2 2DSDS2 2VAScVASc积分积分慢性心衰慢性心衰/ /左心功能障碍（左心功能障碍（C C） 1 1 1 1高血压（高血压（H H） 1 1 1 1年龄年龄7575岁（岁（A A） 1 1 2 2糖尿病（糖尿病（D D） 1 1 1 1卒中卒中/TIA/TIA/血栓栓塞病史（血栓栓塞病史（S S） 2 22 2血管疾病（血管疾病（V V） 1 1年龄年龄65-7465-74岁（岁（A A） 1 1性别（女性）（性别（女性）（ScSc） 1 1最高积分最高积分 6 69 9新 2 2分口服抗凝治疗分口服抗凝治疗2021/3/10152分长期口

8、服抗凝药1分阿司匹林（100-300mg，qd）0分不用口服抗凝药长期口服抗凝药CHADS2评分评分2021/3/10162021/3/1017华法林华法林阿司匹林阿司匹林肝素类肝素类新型抗凝药物新型抗凝药物2021/3/1018凝血过程2021/3/1019凝血过程 内源性途径：12因子与带负电荷的异物表面接触后激活，12因子激活11因子，同时12 因子还能激活前激肽释放酶为激肽释放酶，后者可反过来激活12因子，形成一个正反馈效应。11因子在有Ca+作用下可激活9因子，9因子在钙离子作用与8因子在活化的血小板膜磷脂表面结合成复合物，可进一步激活10因子 外源性途径：当血管损坏时，组织细胞释放

9、组织因子，与钙离子和7因子形成复合物，迅速激活10因子，同时还可激活9因子，使外源性途径与内源性途径相互联系，相互促进。 激活的10因子与5因子形成凝血酶原酶复合物，进一步是凝血酶原激活为凝血酶，凝血酶又可使使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，最后纤维单位聚集就形成凝块，2021/3/10201939年年Karl Paul Link从变质的草木犀中分离出了一种能使牛发生出血从变质的草木犀中分离出了一种能使牛发生出血性疾病的化合物：双香豆素性疾病的化合物：双香豆素上世纪上世纪50年代，苄丙酮香豆素即华法林问世年代，苄丙酮香豆素即华法林问世抗凝机制：干扰肝脏合成依赖于维生素抗凝机制：干扰肝脏合成依赖于维生

10、素K的凝血因子的凝血因子II、VII、IX和和X，从而抗血栓从而抗血栓起效时间慢：口服后至少需要起效时间慢：口服后至少需要36-48小时才能表现出抗凝作用小时才能表现出抗凝作用循证医学证明：华法林能有效减少房颤患者的卒中率循证医学证明：华法林能有效减少房颤患者的卒中率华法林的最大疗效多于连续服药4-54-5天后达到，停药5-75-7天后其抗凝作用才完全消失。 2021/3/1021 美国等指南推荐华法林的起始治疗剂量为5-10mg/d 我国人群应从较低剂量（如1.5-3mg/d）开始 不达标时，可按照1.0mg-1.5mg/d的幅度逐渐递增并连续检测INR，直至其达到目标值 特殊人群（如老年人

11、、体质虚弱、营养不良、心力衰竭、肝脏疾病、近期曾进行手术治疗、或正在服用增强华法林作用的药物者）应从更低剂量（3.0INR3.0，但5.05.0，无出血并发症减量或停服一次INR5.0INR5.0，但9.09.0，无出血并发症停华法林；肌注VitKVitK1 1（1-2.5mg1-2.5mg），6-126-12小时后复查华法林开始治疗无出血并发症停华法林；肌注VitKVitK1 1（5mg5mg），6-126-12小时后复查华法林开始治疗。若患者具有出血高危因素，可考虑输注凝血因子严重出血（无论INRINR水平如何）停华法林；肌注VitKVitK1 1（5mg5mg），输注凝血因子，随时监测I

12、NRINR，稳定后重新评估华法林治疗的必要性2021/3/1028 HAS-BLED评分增高者不应成为抗凝治疗的禁忌症 此类患者应注意筛查，并纠正增加出血风险的可逆因素，加强监测 其华法林的起始治疗剂量宜更低（ 1.0mg-1.5mg/d ） 每1-2日监测INR，达标后每2周监测1次2021/3/10292021/3/1030 新型维生素k拮抗剂 凝血启动抑制剂 凝血通路抑制剂 已经上市的有 勃林格殷格翰公司的直接凝血酶抑制剂达比加群（dabigatran）拜耳公司的a因子直接抑制剂利伐沙班（rivaroxaban）百时美施贵宝/辉瑞公司的a因子直接抑制剂阿哌沙班（apixaban）日本第一

13、制药三共株式会社生产的依杜沙班（edoxaban）2021/3/1031研究中的新型抗凝剂利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班 （达比加群（达比加群酯）酯） 2021/3/1032 口服前体药物，转化为达比加群起效 强效、可逆性、直接凝血酶抑制剂(DTI) 半衰期为14-17 h, 85%经由肾脏排泄 生物利用度为6.5% 起效迅速 可预测的稳定的抗凝效果 较少发生药物相互作用， 无药物食物相互作用 无需进行常规凝血监测 通过特异性阻断凝血酶（游离型或血栓结合型）活性发挥强效抗血栓疗效，凝血酶是血栓形成过程中的关键因素 2010 ESC指南推荐： 当需要口服抗凝治疗时，达比加群可考虑作为华法林的替

14、代治疗 2012中国共识： 在现阶段，新型口服抗凝剂主要适用于非瓣膜性房颤患者新型口服抗凝剂：达比加群酯Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation2021/3/1033达比加群酯与华法林的比较- RELY研究2021/3/103434RE-LY: 研究设计Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009;157:80510; Connol

15、ly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:113951 主要目的主要目的: 证实证实达比加群非劣效于达比加群非劣效于华华法林法林 随随访访期至少期至少为为1年，最年，最长为长为3年，中位随年，中位随访访期期为为2年年AF，伴有，伴有 1 项项高危因素高危因素无禁忌症无禁忌症*R达比加群达比加群110 mg BIDn=6000华华法林法林1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2.03.0)n=6000达比加群达比加群150 mg BIDn=6000*严重心脏瓣膜疾病，筛选之前14天内发生卒中，筛选之前6个月内发生严重卒中，出血风险增高，肌酐清除率30 mL/mi

16、n，活动性肝病，妊娠； BID = 每日两次; INR = 国际标准化比率2021/3/103535达比加群150mg显著降低卒中或全身性栓塞发生率RR 0.65 (95% CI: 0.520.81)卒中卒中/全身性栓塞全身性栓塞 (%/年年)事件数量:183/6015134/6076202/6022达比加群达比加群110 mg BID达比加群达比加群150 mg BID华华法林法林0.00.30.60.91.21.51.81.541.111.71P0.001 (Sup)P0.001 (NI)RR 0.90 (95% CI: 0.741.10)RRR35%Connolly SJ et al.

17、N Engl J Med 2010;363:18756BID = 每日两次; NI = 非劣效性; RR = 相对危险度; RRR =相对危险降幅; Sup = 优效性2021/3/103636达比加群110和150mg显著降低总体出血事件14.7416.5618.37事件/数量:1754/60151993/60762166/6022达比加群达比加群110 mg BID达比加群达比加群150 mg BID华华法林法林01025总总体出血事件体出血事件 (%/年年)20155RR 0.78 (95% CI: 0.730.83)P0.001 (Sup)RR 0.91 (95% CI: 0.850.

18、96)P=0.002 (Sup)RRR22%RRR9%Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:18756BID = 每日两次; RR = 相对危险度; RRR = 相对危险降幅; Sup = 优效性2021/3/1037RELYRELY研究提示：在房颤患者中应用达比加群酯（150mg bid po150mg bid po）的疗效优于华法林，其出血并发症发生率与华法林治疗组相似；达比加群酯剂量为110mg bid po110mg bid po时出血并发症有所减少，而其疗效与华法林治疗组相似。 2021/3/1038Xa纤维蛋白原IIa凝血瀑布凝血瀑布启动

19、形成凝血酶激活TF/VIIaVIIIaIXaIXXVaIIAdapted with permission from Weitz J, Hirsh J. Chest 2001;119:95S.纤维蛋白口服口服利伐沙班利伐沙班(Rivaroxaban) 阿哌沙班阿哌沙班 (Apixaban) DU-176b Betrixaban YM150注射注射 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 艾卓肝素艾卓肝素 (Idraparinux) Biotinylated idraparinux2021/3/1039利伐沙班全球第一个直接Xa因子抑制剂商品名：拜瑞妥直接、特异性、XaXa因子抑制剂半衰期：7-117-11小时消除

20、: : 1/31/3肾脏排泄 2/32/3经细胞色素P450P450途径代谢口服、每日一次、无需监测临床研究在全球纳入超过75,000 75,000 例受试者利伐沙班利伐沙班XIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原Adapted from Weitz et al, 2005; 20082021/3/1040利伐沙班利伐沙班华法林华法林主要疗效终点主要疗效终点：卒中或非中枢神经系统性的栓塞卒中或非中枢神经系统性的栓塞目标INR - 2.5 (范围 2.0-3.0)20 mg o.dCrCl 30-49 ml/min： ：15 mg房颤病人房颤病人随机随机双盲双盲 / 双

21、模拟双模拟(n 14,000)每月监测每月监测危险因素危险因素 心衰心衰 高血压病高血压病 年龄年龄 75岁岁 糖尿病糖尿病 或或 既往卒中，短暂性脑缺血发作既往卒中，短暂性脑缺血发作 或系统性栓塞病史或系统性栓塞病史至少具有至少具有2 2 * *项风险因项风险因素素CrCL, 肌酐清除率INR, 国际标准化比值*当有10的入选病例达到了2个风险因素后， 该项指标增加为3项 研究设计2021/3/1041对房颤患者卒中预防，利伐沙班：对房颤患者卒中预防，利伐沙班：有效性有效性利伐沙班疗效显著优于显著优于华法林，使卒中和非中枢神经系统全身栓塞事件的发生率降低21安全性安全性出血事件和不良事件发生率与华法林相当利伐沙班较华法林显著降低显著降低颅内出血和致死性出血的发生率结论结论在具有中、重度卒中风险的房颤患者中，利伐沙班已被证实可替代华法林在具有中、重度卒中风险的房颤患者中，利伐沙班已被证实可替代华法林研究结果研究结果2021/3/1042AVERROES tr