诺和力-早期起始,长久获益

1、从共识角度认识GLP-1受体激动剂-利拉鲁肽济南市中心医院内分泌科济南市中心医院内分泌科 王少莲王少莲动物胰岛素磺脲类双胍类人胰岛素噻唑烷二酮类-糖苷酶抑制剂人胰岛素类似物格列奈类GLP-1受体激动剂DDP-4抑制剂新型糖尿病治疗药物不断涌现新型糖尿病治疗药物不断涌现 超短效胰岛素 短效胰岛素 中效胰岛素 预混胰岛素 长效胰岛素追本溯源，全面控糖5/4/20223口服降糖药物 促胰岛素分泌剂（磺脲类、非磺脲类） 双胍类 -葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 DPP-IV抑制剂（新药）胰岛素GLP-1受体激动剂 利拉鲁肽 艾塞那肽2013中国中国2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南治疗治疗路路径径基于

2、胰高血糖素样肽基于胰高血糖素样肽1降糖药物的临床应用共识降糖药物的临床应用共识中华医学会糖尿病学分会 中华糖尿病杂志2014年1月第6卷第1期追本溯源，全面控糖5/4/20225肠促胰素类药物的发现和发展肠促胰素类药物的发现和发展作用机制作用机制药物分类和临床应用药物分类和临床应用肠促胰素类药物的发现和发展肠促胰素类药物的发现和发展20001960 GLP-1被发现发现exendin-41930198019701990发展为治疗2型糖尿病的药物定义促胰素确定促胰岛素分泌的效应命名肠胰轴 肠促胰素及肠胰素轴进一步被定义肠促胰素治疗临床药物获批*200919872012GLP-1发现25周年基于肠

3、促胰素治疗的发展经历了基于肠促胰素治疗的发展经历了80多年时间多年时间GLP-1GLP-1对不同靶组织具有多重积极作用对不同靶组织具有多重积极作用L细胞分泌GLP-1GLP-1心脏保护作用心脏输出大脑神经保护作用食欲胰岛素分泌和合成细胞新生细胞凋亡细胞胰高糖素分泌胃胃排空葡萄糖输出胰岛素敏感性胰腺肝脏心脏肌肉肠道Baggio LL et al. Gastroenterol 2007;132;213157血糖作用机制作用机制基于肠促胰素的治疗已有多种药品基于肠促胰素的治疗已有多种药品基于人基于人GLP-1结构结构基于基于Exendin-4结构结构 基于肠促胰素的治疗GLP-1受体激动剂DPP-4

4、抑制剂 追根溯源，多重获益 利拉鲁肽早期应用、长期治疗的价值主要内容细胞功能减退是2型糖尿病进展的主要原因Lebovitz, Diabetes Reviews 1999;7:13953 (data are from the UKPDS population: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:124958); DeFronzo. Presented at the Banting lecture, ADA 2008020401004610 8620248060128诊断后时间诊断后时间 （年）（年）细胞功能细胞功能 (%, HOMA-B)诊断时患者已经丧失诊断时患者已经丧失5

5、0%的的细胞功能细胞功能 诊断前诊断前细胞功能推算细胞功能推算Butler et al. Diabetes 2003;52:10210; Meier. Diabetologia 2008;51:703-132型糖尿病患者的细胞数量减少成人胰岛更新是一个长期的过程，需要长期保护成人非糖尿病个体，年龄4394岁；体瘦者BMI25kg/m265432105 年年2.5 年年体瘦者(n=17)体胖者(n=31)胰岛的存活时间 (年)Butler PC, et al. Diabetes 2004; (S2):1479-P T2DM患者的胰岛素分泌受损OGTT:oral glucose tolerance

6、 testMitrakou et al.Diabetes 1990;39:1381-90对照组对照组口服口服葡萄糖葡萄糖血糖mmol/L血浆胰岛素pmol/L传统降糖药物未能解决糖尿病治疗中的核心问题: 细胞功能减退肝脏肝脏双胍类双胍类双胍类双胍类脂肪组织脂肪组织双胍类双胍类噻唑烷二酮噻唑烷二酮葡糖糖葡糖糖游离脂肪酸游离脂肪酸胰腺胰腺 -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 碳水化合物碳水化合物 肠道肠道游离脂肪酸释放游离脂肪酸释放游离脂肪酸释放游离脂肪酸释放肠脂酶抑制剂肠脂酶抑制剂胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂 脂肪脂肪 促进促进 抑制抑制 肌肉肌肉Alice Y.Y.Cheng, et al.CMA

7、J.2005;172(2):213-26.传统降糖药物不能长期有效控制2型糖尿病患者血糖*最初采用饮食控制,如果空腹血糖15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 美国糖尿病学会临床实践指南. UKPDS, n=1704UKPDS 34. Lancet 1998:352:85465; Kahn et al. (ADOPT). N Engl J Med 2006;355:242743UKPDSADOPT传统治疗*格列苯脲二甲双胍胰岛素随机化后时间（年）推荐治疗达标目标 15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 格列苯脲 (n=277)随机后年数胰岛素 (n=409)二甲双胍

8、 (n=342)体重变化 (kg)015036912876432UKPDS 34. Lancet 1998:352:85465; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):242743随着疾病的进展，传统治疗方案面临诸多挑战Ford et al. (NHANES). Diabetes Care 2008;31:1024疾病的进展疾病的进展细胞功能逐渐减退血糖的控制逐渐恶化患者体重增加心血管风险T2DM应重点关注应重点关注细胞功能的保护细胞功能的保护同时需要多因素综合管理同时需要多因素综合管理1 2型糖尿病治疗的关键：保护胰岛细胞2 人GLP-1类似物利拉鲁肽早

9、期应用，有效保护细胞3 人GLP-1类似物利拉鲁肽长期治疗，全面获益主要内容 分泌能力分泌能力胰岛素原胰岛素原/胰岛素胰岛素 第一时相胰岛素分泌第一时相胰岛素分泌 细胞功能细胞功能 (HOMA-B) 细胞量细胞量2型糖尿病患者型糖尿病患者动物实验动物实验 体外研究体外研究 细胞凋亡细胞凋亡 细胞的葡萄糖敏感性细胞的葡萄糖敏感性 (胰岛素分泌率胰岛素分泌率)细胞细胞Madsbad et al. Diabetologia 2006; 49(Suppl. 1):A004; Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:12332.； Rolin et al. Am J

10、Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552; Bregenholt et al. Diabetologia 2001;44(Suppl. 1):A19; Bregenholt et al. Diabetes 2001:50(Suppl. 2):A31; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794; Chang et al. Diabetes 2003;52:178691人GLP-1类似物利拉鲁肽对细胞具有多重积极作用91%利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg罗格列酮罗格列酮4mg99%52%59%LEAD 1（联

11、合（联合SU）71%70%43%68%LEAD 2（联合（联合MET ）早期使用利拉鲁肽可显著改善胰岛素分泌功能P=0.003p=0.026p0.05p0.05利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg安慰剂安慰剂格列美脲格列美脲4mg深色基线值(%)； 渐变色变化值 (%)1. Nauck M, et al. Diabetes Care. 2009 ;32(1):84-90.(LEAD-2)2. Marre M, et al. Diabet Med. 2009 ;26(3):268-78. (LEAD-1)安慰剂安慰剂利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg深色条图 = 基线值; 浅色条图 = 52周与基线相比的变化治疗

12、差异的变化: *p0.01, *p0.001, *p0.0001 vs. 西格列汀头对头研究显示，利拉鲁肽改善细胞功能的作用显著高于西格列汀和艾塞那肽*+23%+26%HOMA- HOMA-(100%)+4%利拉鲁肽利拉鲁肽1.2 mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.8 mg西格列汀西格列汀100 mgPratley et al. Int J Clin Pract.2011:65;397407. (Lira vs. DPP-4i ext.)Buse Jb,et al. Lancet. 2009 ;374(9683):39-47. （LEAD6）5763323020406080100治疗变化治疗变化 p0.

13、0001HOMA- (%)利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg OD艾塞那肽艾塞那肽 10 g BID早期应用利拉鲁肽，HbA1c下降可达1.5%1. Marre M, et al. Diabet Med. 2009 ;26(3):268-78. 2. Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490.3. Pratley RE,et al. Lancet. 2010; 375(9724):1447-56.LEAD-1 联合联合SULEAD-2 联合二甲双胍联合二甲双胍Lira vs. DPP-4i联合二甲双胍联合二甲双胍0.41.41.50.81.3 1.3 1.10

14、.41.31.50.9*基线基线 HbA1c (%)8.48.58.58.48.4 8.48.38.48.48.48.5HbA1c下降幅度（）下降幅度（）全人群HbA1c 变化 (利拉鲁肽 vs. DPP-4i); 或者在既往OAD单药治疗基础上联用 (LEAD-2, -1研究)*p0.0001 vs. 活性对照药. 数据来自26周核心试验.利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg格列美脲格列美脲罗格列酮罗格列酮安慰剂安慰剂西格列汀西格列汀基线至治疗基线至治疗1年后的年后的HbA1c下降平均值下降平均值（分层依据：糖尿病病程）（分层依据：糖尿病病程）数据为平均值标准误。估计

15、的治疗差异和p-值来自配对分析。*p0.0001 vs.基线。ETD，估计的治疗差异。EVIDENCE研究病程越短者使用利拉鲁肽降糖治疗效果更优-1.4-1.2-1-0.8-0.6-0.4-0.20HbA1c变化 (%)-0.760-5 6-10 10 8.53 8.58 8.53 病程病程分层（年）分层（年）基线基线HbA1cETD：-0.25%,P=0.002ETD：-0.46%,P0.001* -1.22 -1.01 Diabetologia 2013; 56 (Suppl. 1): S356 (Abstract 894) 基线至治疗基线至治疗1年后的年后的HbA1c下降平均值下降平均值

16、分层依据：背景降糖治疗分层依据：背景降糖治疗*数量数量基线基线 A1c (%)1 2 3 胰岛素胰岛素口服药物口服药物8.50 8.55 8.60 8.62EVIDENCE研究背景降糖治疗越简单者使用利拉鲁肽降糖治疗效果更优*背景降糖治疗方案：一种、两种或三种以上口服降糖药物（OAD）或胰岛素OAD#ETD，估计的治疗差异。ETD#;-0.66%,p0.001ETD;-0.67%,p0.001ETD;-0.41%,p0.001ETD;-0.40%,p0.001 -1.4 -0.74 -0.73 -1.14 Diabetologia 2013; 56 (Suppl. 1): S356 (Abst

17、ract 894) 1 2型糖尿病治疗的关键：保护胰岛细胞2 人GLP-1类似物利拉鲁肽早期应用，有效保护细胞3 人GLP-1类似物利拉鲁肽长期治疗，多重获益主要内容Nauck et al. Diabetes Obesity Metab 2013; 15: 20412. Pratley RE,et al. Diabetes Care. 2012;35(10):1986-93.Ponzani P. Minerva Endocrinol. 2013;38(1):103-12.利拉鲁肽长期治疗，HbA1c持续显著降低0.052周时改为利拉鲁肽HbA1c（%）Lira-DPP4i研究研究:持续观察持续

18、观察1.5年年LEAD-2、Lira-DPP4i和和意大利意大利la Colletta医院研究医院研究均表明，利拉鲁均表明，利拉鲁肽长期治疗，肽长期治疗，HbA1cHbA1c持续显著降低持续显著降低周周7.2 %-1.0%P0.01HbA1c(%)意大利意大利la Colletta医院研究：医院研究：2年期随访研究年期随访研究LEAD-2研究研究:2年期研究年期研究1.2mg 利拉鲁肽+二甲双胍1.8mg 利拉鲁肽+二甲双胍格列美脲+二甲双胍安慰剂+二甲双胍6.57.07.58.08.59.09.502652781040.0HbA1c（%）利拉鲁肽1.2 mg利拉鲁肽1.8 mg 西格列汀 利

19、拉鲁肽1.2 mg 西格列汀 利拉鲁肽1.8 mg*前12个月多数使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg参半周周Nauck et al. Diabetes Obesity Metab 2013; 15: 20412. Pratley RE,et al. Diabetes Care. 2012;35(10):1986-93.Ponzani P. Minerva Endocrinol. 2013;38(1):103-12.利拉鲁肽长期治疗，体重持续显著降低在在52周时改为利拉鲁肽周时改为利拉鲁肽体重变化（体重变化（kg）Lira-DPP4i研究研究:持续观察持续观察1.5年年85.4

20、kg-4.9kgP0.01LEAD-2、Lira-DPP4i和和意大意大利利la Colletta医院研究医院研究均表明，均表明，利拉鲁肽长期治疗，体重持续显利拉鲁肽长期治疗，体重持续显著降低著降低意大利意大利la Colletta医院研究：医院研究：2年期随访研究年期随访研究LEAD-2研究研究:2年期研究年期研究94929088868482 0体重（体重（kg）0 26 52 78 104 周1.2mg 利拉鲁肽+二甲双胍1.8mg 利拉鲁肽+二甲双胍格列美脲+二甲双胍安慰剂+二甲双胍*前12个月多数使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg参半利拉鲁肽1.2 mg利拉鲁肽1.8

21、 mg 西格列汀 利拉鲁肽1.2 mg 西格列汀 利拉鲁肽1.8 mgPonzani P. Minerva Endocrinol. 2013;38(1):103-12利拉鲁肽长期治疗，腰围持续显著减小-4.0cmP0.01104.3 cm腰围(cm)基线 4个月 8个月 12个月 16个月 20个月 24个月110108106104102100*前12个月多使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg0-0.2-0.4-0.6-0.8利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg-0.7-0.2血压变化（血压变化（mmHg）LEAD-2研究研究:2年期研究年期研究Nauck et

22、 al. Diabetes Obesity Metab 2013; 15: 20412. Pratley RE,et al. Diabetes Care. 2012;35(10):1986-93.Ponzani P. Minerva Endocrinol. 2013;38(1):103-12.利拉鲁肽长期治疗，血压持续改善Lira-DPP4i研究研究:持续观察持续观察1.5年年* P0.01;* p=0.03*意大利意大利la Colletta医院研究：医院研究：2 2年期随访研究年期随访研究血压变化血压变化 (mmHg）1.2mg 利拉鲁肽+二甲双胍1.8mg 利拉鲁肽+二甲双胍格列美脲+二甲双胍安慰剂+二甲双胍-2.5-2.00.3-0.1210-1-2-3-4LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利la Colletta医院研究均表明，利拉鲁肽长期治疗，血压持续改善*前12个月多数使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg参半LEAD-2研究研究:2年期研究年期研究Nauck et al. Diabetes Obesity Metab 2013; 15: 20412. Prat