难治癫痫讲座

1、难治性癫痫研究进展难治性癫痫研究进展中南大学湘雅医院神经内科肖波中南大学湘雅医院神经内科肖波Global care of patients with drug resistant epilepsy难治性癫痫治疗进展难治性癫痫治疗进展l 癫痫初诊断癫痫初诊断l 能否将癫痫治疗中的耐药性降到最低？能否将癫痫治疗中的耐药性降到最低？ Global care of patients with drug resistant epilepsy初诊初诊 l癫痫的发作类型l部分性癫痫的病因学l致痫灶的部位l对AED的最初反应l遗传学因素难治性癫痫危险因素分析难治性癫痫危险因素分析Global care of

2、patients with drug resistant epilepsy初诊初诊 癫痫发作类型不同提示不同预后癫痫发作类型不同提示不同预后2200住院病人发作缓解率 (%)特发性全身性癫痫82%隐源性部分性癫痫45%症状性部分性癫痫35%Global care of patients with drug resistant epilepsy初诊初诊 研究发现，研究发现，AED控制痫性发作的临床疗效与癫痫病因及病理灶部控制痫性发作的临床疗效与癫痫病因及病理灶部位相关位相关耐药率高热惊厥合并皮质发育畸形97%皮质发育畸形76%脑损伤65%血管畸形50%中风后癫痫46%部分性癫痫成为难治性癫痫的推

3、测部分性癫痫成为难治性癫痫的推测Global care of patients with drug resistant epilepsy初诊初诊 在在2200名服用名服用AED的癫痫病人中，颞叶癫痫病的癫痫病人中，颞叶癫痫病人较额、枕、顶叶癫痫患者更易出现耐药。人较额、枕、顶叶癫痫患者更易出现耐药。有海马硬化的颞叶癫痫最易成为难治性癫痫。有海马硬化的颞叶癫痫最易成为难治性癫痫。Global care of patients with drug resistant epilepsy初诊初诊 u近年来研究发现首次用AED无效的病人很有可能进展成RE u英国NGPSE研究发现，出现癫痫的最初几个月的

4、痫性发作次数是预测患者是否发展为难治性癫痫的重要指征之一u患者首次痫性发作至开始正规治疗所耗费的时间及在此期间的痫性发作次数都是推断是否成为RE的指标。争论争论 !Global care of patients with drug resistant epilepsy初诊初诊 两大对照研究表明：在第一次或第二次痫性发作后两大对照研究表明：在第一次或第二次痫性发作后 开始使用开始使用AED将不影响药物对痫性发作的临床控制将不影响药物对痫性发作的临床控制 效果效果因此认为早期治疗不影响预后，但可通过对初次使因此认为早期治疗不影响预后，但可通过对初次使 用用AED的临床疗效观察来推断耐药出现的可能性

5、。的临床疗效观察来推断耐药出现的可能性。Global care of patients with drug resistant epilepsy初诊初诊 GABA-B受体和糖蛋白受体和糖蛋白P170这两个基因多态现象与难这两个基因多态现象与难治性癫痫相关，分别引自治性癫痫相关，分别引自 (Gambardella et al.2003, Siddiqui et al. 2003).虽然耐药性癫痫大多数为散发病例，但遗传易感性仍参与其发虽然耐药性癫痫大多数为散发病例，但遗传易感性仍参与其发生过程生过程Global care of patients with drug resistant epile

6、psy初诊初诊 部分性癫痫比特发全面性癫痫更难控制 影像学显示脑部损害、NS发育缺陷或延迟预示RE 颞叶癫痫比其它部位癫痫更难治，且与海马硬化相关。 对首次使用AED的反应可作为预测是否发展成RE的指 标之一小小 结结Global care of patients with drug resistant epilepsy 癫痫治疗中耐药性能降到最低吗？癫痫治疗中耐药性能降到最低吗？ 挑战普通观念挑战普通观念Global care of patients with drug resistant epilepsy耐药性癫痫（耐药性癫痫（DRE)导致生活质量下降导致生活质量下降 。目前为止目前为止D

7、RE仍占仍占20-30% 。新一代新一代AEDs拓宽了对抗痫药物的选择范围，他们不仅使拓宽了对抗痫药物的选择范围，他们不仅使5-10%5-10% 难治性癫痫病人获得了控制，同时更重要的是提高了病人的难治性癫痫病人获得了控制，同时更重要的是提高了病人的 依从性。依从性。目前，在尚无有效的降低耐药性的方法之前，我们唯一能做的目前，在尚无有效的降低耐药性的方法之前，我们唯一能做的 就是合理使用现有的就是合理使用现有的AEDs以降低以降低DRE病人的经济负担。病人的经济负担。癫痫治疗中耐药性能降到最低吗？癫痫治疗中耐药性能降到最低吗？ 挑战普通观念挑战普通观念 1: 低剂量、亚治疗浓度的低剂量、亚治疗

8、浓度的AED几乎无效几乎无效2: 很多患者达到最高耐受很多患者达到最高耐受AED剂量仍不能控剂量仍不能控 制痫性发作制痫性发作3: AED的作用机制对指导合理用药无意义的作用机制对指导合理用药无意义4: 监测新监测新AED的血药浓度无意义的血药浓度无意义5: 成功的外科手术能治愈耐药性癫痫成功的外科手术能治愈耐药性癫痫Global care of patients with drug resistant epilepsy？癫痫治疗中耐药性能降到最低吗？癫痫治疗中耐药性能降到最低吗？ 挑战普通观念挑战普通观念Global care of patients with drug resistant

9、epilepsy 癫痫治疗成功的关键是建立在正确诊断的基础之上，药物剂癫痫治疗成功的关键是建立在正确诊断的基础之上，药物剂 量的选择是建立在血药浓度监测的基础上量的选择是建立在血药浓度监测的基础上. 治疗失败既有可能是因为药物剂量不足，也有可能是药物毒治疗失败既有可能是因为药物剂量不足，也有可能是药物毒 副作副作用过大导致病人依从性低用过大导致病人依从性低. 最理想最理想AED是既无毒副作用，又能在最低剂量控制痫性发作。是既无毒副作用，又能在最低剂量控制痫性发作。低剂量、亚治疗浓度的低剂量、亚治疗浓度的AED治疗几乎无效？治疗几乎无效？剂量选择的影响因素剂量选择的影响因素： 产品的信息 临床试

10、验结果 综述和教科书推荐的剂量 个人经验 其他医生的反馈资料 癫痫治疗中耐药性能降到最低吗？癫痫治疗中耐药性能降到最低吗？ 挑战普通观念挑战普通观念Global care of patients with drug resistant epilepsy低剂量、亚治疗浓度的低剂量、亚治疗浓度的AED治疗几乎无效？治疗几乎无效？癫痫治疗中耐药性能降到最低吗？癫痫治疗中耐药性能降到最低吗？ 挑战普通观念挑战普通观念Global care of patients with drug resistant epilepsy剂量个体化剂量个体化 根据年龄、癫痫类型、合并的疾病、合并的用药等根据年龄、癫痫类型

11、、合并的疾病、合并的用药等 有所区别有所区别局限性EP新诊断的GTCS aX(VPA)1006mg/d821mg/d84%新诊断的癫痫用新诊断的癫痫用600mg/d CBZ达到发作控制达到发作控制癫痫治疗中耐药性能降到最低吗？癫痫治疗中耐药性能降到最低吗？ 挑战普通观念挑战普通观念Global care of patients with drug resistant epilepsy一些一些RE是因为抗癫痫药没有达到最高耐受剂量所致是因为抗癫痫药没有达到最高耐受剂量所致?大多数病人只要低到中等剂量即可达到大多数病人只要低到中等剂量即可达到SF据德国据德国Hermanns et al(1996)

12、Hermanns et al(1996) 报道报道74例患者因例患者因RE准备手术治疗，准备手术治疗，他们服用中量他们服用中量PHT、CBZ、PB和和primidone；在加到最大剂；在加到最大剂量后有量后有7例例 (10%)发作明显减少，并因此取消手术。发作明显减少，并因此取消手术。癫痫治疗中耐药性能降到最低吗？癫痫治疗中耐药性能降到最低吗？ 挑战普通观念挑战普通观念Global care of patients with drug resistant epilepsyAED作用机制对指导合理用药不重要作用机制对指导合理用药不重要? -Yes 传统癫痫传统癫痫治疗的理念多以临床经验为主，治疗

13、的理念多以临床经验为主，AEDs选择多基于选择多基于抗癫痫疗效谱、耐受性、药物相互作用和使用方便而未考虑药抗癫痫疗效谱、耐受性、药物相互作用和使用方便而未考虑药物的作用机制。物的作用机制。癫痫治疗中耐药性能降到最低吗？癫痫治疗中耐药性能降到最低吗？ 挑战普通观念挑战普通观念Global care of patients with drug resistant epilepsyAED作用机制对指导合理用药不重要作用机制对指导合理用药不重要? -Yes癫痫发病机制不完全清楚，而按现有的发病机制设计的药物癫痫发病机制不完全清楚，而按现有的发病机制设计的药物 或因为疗效不佳或因为副作用大而临床少用或因

14、为疗效不佳或因为副作用大而临床少用 如：如：GABA递质再摄取抑制剂Tiagabine和GABA氨基转移酶高度 专一性抑制剂Vigabatrin； 或因为作用机制与最初设计的抗癫痫作用机制不同或因为作用机制与最初设计的抗癫痫作用机制不同 如：如：LTG初认为是通过抗叶酸发挥抗癫痫作用，但现在证明是 通过钠通道起作用。 Gabapentin初认为是拟GABA剂，但之后证明也是通过钙通 道起作用癫痫治疗中耐药性能降到最低吗？癫痫治疗中耐药性能降到最低吗？ 挑战普通观念挑战普通观念Global care of patients with drug resistant epilepsy有助于预测副作用

15、有助于预测副作用 如: 体重增加、镇静、抑郁多与拟GABA能的AED相关 行为障碍多与NMDA受体拮抗剂的AED有关 CBZ&OXC可因其抗利尿作用引发低钠血症 TPM&ZNS引起肾结石、感觉异常和代谢性酸中毒系抑制碳 酸酐酶所致AED作用机制知识对合理用药不重要作用机制知识对合理用药不重要? -No癫痫治疗中耐药性能降到最低吗？癫痫治疗中耐药性能降到最低吗？ 挑战普通观念挑战普通观念Global care of patients with drug resistant epilepsy有助于合理的联合用药有助于合理的联合用药 理论上两药合用应选择作用机制不同且互补的药物，但目

16、前尚无 系统的临床证据Deckers等（等（2000）动物实验证实：）动物实验证实： Na+通道阻滞通道阻滞+拟拟GABA能能AEDs=有利有利 两个拟两个拟GABA能能AEDs合用或结合合用或结合AMPA拮抗剂或拮抗剂或NMDA拮拮 抗剂可改善疗效但降低耐受性抗剂可改善疗效但降低耐受性 2个钠通道阻滞剂合用可能不利个钠通道阻滞剂合用可能不利AED作用机制知识对合理用药不重要作用机制知识对合理用药不重要? -No癫痫治疗中耐药性能降到最低吗？癫痫治疗中耐药性能降到最低吗？ 挑战普通观念挑战普通观念Global care of patients with drug resistant epile

17、psy临床现象强烈提示药物作用机制影响联合用药临床现象强烈提示药物作用机制影响联合用药。Perucca et al. 2002) OXC+CBZ; LTG+CBZ加重神经毒性加重神经毒性(Barcs et al. 2000; Besag et al. 1998, Messenheimer et al. 1998) LTG+VPA不同作用靶点，作用互补不同作用靶点，作用互补(Brodie & Yuen 1997, Pisani et al. 1999, Cuadrado et al. 2002, Perucca & Levy 2002).AED作用机制知识对合理用药不重要作用机制

18、知识对合理用药不重要? -No癫痫治疗中耐药性能降到最低吗？癫痫治疗中耐药性能降到最低吗？ 挑战普通观念挑战普通观念Global care of patients with drug resistant epilepsy新型新型AEDs血药浓度没有检测的必要血药浓度没有检测的必要?-Yes 新药没有确切的有效浓度范围新药没有确切的有效浓度范围(Kilpatrick et al. 1996,Neels et al. 2004) 新药为线型药代动力学新药为线型药代动力学癫痫治疗中耐药性能降到最低吗？癫痫治疗中耐药性能降到最低吗？ 挑战普通观念挑战普通观念Global care of patient

19、s with drug resistant epilepsy成功的手术治疗能治愈难治性癫痫吗成功的手术治疗能治愈难治性癫痫吗?-Yes有一些局灶性顽固性癫痫手术切除获得极高的缓解率有一些局灶性顽固性癫痫手术切除获得极高的缓解率一些随机对照资料认为外科治疗的有效性毋庸置疑一些随机对照资料认为外科治疗的有效性毋庸置疑(Wiebe et al. 2001)但是，手术成功的几率与病人的病情、手术技术、评估标准和但是，手术成功的几率与病人的病情、手术技术、评估标准和 追踪时限有关追踪时限有关 典型的代表：颞叶癫痫成功率典型的代表：颞叶癫痫成功率70-90%(Berg 2004).癫痫治疗中耐药性能降到最低吗？癫痫治疗中耐药性能降到最低吗？ 挑战普通观念挑战普通观念Global care of patients with drug resistant epilepsy成功成功的手术治疗能治愈难治性癫痫吗成功的手术治疗能治愈难治性癫痫吗?-No对术对术后一年不发作患者